哈工大胡颖组CancerCell揭示肿瘤细胞调控氧化应激的新机制

ATF4基因与肿瘤王慧;刘勤江【摘要】转录激活子4(ATF4)属于ATF/CREB家族,在缺氧、氨基酸缺失、氧化应激和内质网应激等应激反应中发挥重要作用.在多数肿瘤中ATF4表达上调,并能增强肿瘤的缺氧耐受和促进肿瘤的生长及血管生成因子的表达,进而参与调节肿瘤发生发展的相关过程.因此,ATF4可能成为肿瘤治疗领域中的潜在新靶点.本文通过复习相关文献对ATF4基因在肿瘤研究中的相关进展进行综述.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2018(015)018【总页数】4页(P36-39)【关键词】肿瘤;转录激活子4;内质网应激【作者】王慧;刘勤江【作者单位】兰州大学生命科学学院,甘肃兰州730000;甘肃省肿瘤医院头颈外科,甘肃兰州730050【正文语种】中文【中图分类】R730转录激活子 4（activatingtranscriptionfactor4，ATF4）是一种普遍的胁迫反应响应基因，被称为环腺苷酸（cAMP）连接效应元件 2（CREB2），同时也是综合应激反应途径中的重要响应器，属于激活转录因子/循环AMP反应元素结合蛋白（ATF/CREB）家族，在由缺氧、氨基酸缺失、氧化应激和内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）等应激信号诱导的反应中发挥重要作用。

近年来，许多研究发现，ATF4表达在多种肿瘤中上调，并参与调节肿瘤进展的相关过程，这提示ATF4有可能成为肿瘤治疗的潜在新靶点。

1 ATF4基因ATF4基因定位于22号染色体的q13.1，大小约2122 bp，含有3个外显子，编码蛋白包含351个氨基酸，属于ATF/CREB家族[1]。

ATF家族是一群含有碱性亮氨酸拉链区域（bZIP）的转录因子，而此区域与蛋白之间的相互作用有关，该家族成员除了ATF4外还包括 ATF1、CREB/CREM、CREB314、CREB-H、ATF2、ATF3、ATF6、ATF7、B-ATF 和 ATFX（也称为 ATF5），根据每个激活子与cAMP的结合位点不同可以区分各个成员[1]。

雌激素跨膜受体GPR30及其在子宫内膜癌和卵巢癌中的研究进展郑丽华;程忠平【摘要】子宫内膜癌和卵巢癌均是女性生殖系统的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高趋势，但发病机制尚未明了。

近年发现，雌激素可介导新型G蛋白偶联受体30（GPR30）通过快速非基因转录途径调控肿瘤细胞增殖与凋亡，参与肿瘤发生发展。

肿瘤相关成纤维细胞在肿瘤发展中的作用也不断受到重视。

综述GPR30在子宫内膜癌及卵巢癌中的表达，分析探讨GPR30在妇科肿瘤发病机制中细胞增殖、凋亡等相关调控作用，以期为子宫内膜癌及卵巢癌的临床治疗提供新的靶点。

%Endometrial and ovarian carcinomas are malignant neoplasms in the female reproductive system. Estrogen has been proved as an epidemic factor throughout gynecological carcinoma. Recently, it has been found that G-protein-coupled receptor 30 (GPR30) mediates cell proliferation and survival through nongenomic effects in hypo-exposure of estrogen. Moreover, the role of tumor associated fibroblasts in carcinoma has frequently been taken into account. We review and reveal the role of GPR30 in the regulation of endometrial and ovarian carcinomas in order to provide new molecular target therapy.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2014(000)004【总页数】6页(P395-400)【关键词】受体,G蛋白偶联;癌;子宫内膜肿瘤;卵巢肿瘤;成纤维细胞【作者】郑丽华;程忠平【作者单位】200090 同济大学附属杨浦医院上海市杨浦区中心医院妇产科;200090 同济大学附属杨浦医院上海市杨浦区中心医院妇产科【正文语种】中文既往认为，雌激素的生物学功能主要由经典的雌激素受体（estrogen receptor，ER）包括ERα、ERβ介导的核内转录效应及机制不明确的快速非转录信号效应作用[1]。

２０２１年㊀３月第４１卷㊀第３期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＭａｒｃｈ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.３收稿日期:２０２０￣０２￣２９㊀㊀修回日期:２０２０￣０６￣３０基金项目:山东中医药大学附属医院高层次引进人才项目(２０１９)ꎻ山东省医药卫生科技发展计划项目(２０１９ＷＳ５８１)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｚｅｔａｏｃｈｅｎ２００７＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)０３￣０４４２￣０６短篇综述㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展徐㊀飞ꎬ陈维达ꎬ郭溟浩ꎬ陈泽涛∗(山东中医药大学附属医院老年医学科ꎬ山东济南２５００１４)摘要:铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化㊁活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式ꎬ在形态和生化水平上都不同于细胞凋亡㊁坏死和自噬ꎮ它在肺癌发生发展中发挥重要作用ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡成为抗肺癌治疗的新策略ꎮ本文对铁死亡发生过程中铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢㊁脂质代谢的主要调节机制和在肺癌发生发展㊁化疗药物耐药㊁放疗抵抗与免疫治疗中的作用分别进行阐述ꎬ以期加深对铁死亡的认识ꎬ为肺癌的临床治疗提供新方向和新思路ꎮ关键词:细胞程序性死亡ꎻ铁死亡ꎻ生化过程ꎻ肺肿瘤ꎻ肺癌治疗中图分类号:Ｒ７３４ ２㊀㊀文献标志码:ＡＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙＸＵＦｅｉꎬＣＨＥＮＷｅｉ￣ｄａꎬＧＵＯＭｉｎｇ￣ｈａｏꎬＣＨＥＮＺｅ￣ｔａｏ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅꎬｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎｅｗｌｙｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｒｏｎｄｅｐｅｎｄ￣ｅｎｔｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓ.Ｉｔｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｓｏｉｎｄｕｃｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｅｍｓｔｏｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒａｎｔｉ￣ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓ:ｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｓｏｆｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｍｉｎｏａｃｉｄａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍꎻｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎꎬｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｕｐｄａｔｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｈｕｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈꎻｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎻｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌(ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＬＣ)是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一ꎬ其高发病率㊁高病死率成为世界关注的焦点ꎮ然而ꎬ传统的治疗手段以及分子靶向药物㊁肿瘤免疫疗法并没有为晚期或复发患者带来理想的利益ꎮ面对上述治疗困境ꎬ进一步探究肺癌的发生发展机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ寻找有效的治疗方法与药物ꎬ是肺癌研究领域亟需解决的问题ꎮ既往根据细胞形态ꎬ将细胞死亡分为３种类型:凋亡(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)㊁自噬(ａｕｔｏｐｈａｇｙ)和细胞坏死(ｎｅｃ￣ｒｏｓｉｓ)ꎮ２０１２年ꎬ一种铁依赖性的脂质过氧化损伤徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展导致的新型非凋亡细胞死亡模式被提出ꎬ命名为 铁死亡 (ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ)[１]ꎮ它本质上是由膜脂修复酶 谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ꎬＧＰＸ４)活性失效㊁细胞内脂质过氧化物代谢障碍㊁铁依赖的脂质活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)大量累积所致的细胞死亡ꎬ在形态学㊁遗传学㊁生化特征上与凋亡㊁坏死㊁自噬具有显著差异[１]ꎮ在形态学上ꎬ铁死亡主要表现为线粒体体积缩小㊁线粒体膜密度增加㊁线粒体嵴减少甚至消失㊁外膜破裂ꎬ而无细胞核浓缩㊁染色质边缘化[１]ꎮ与正常细胞相比ꎬ肿瘤细胞对铁需求量增加ꎬＲＯＳ水平明显升高ꎬ正是这种对铁的高依赖性和高水平ＲＯＳꎬ使得肿瘤细胞更容易发生铁死亡[１]ꎮ因此ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡成为一种新型的抗肺癌治疗策略ꎮ本文将对铁死亡调节机制㊁铁死亡与肺癌的关系作一综述ꎬ以期为肺癌的治疗提供理论基础ꎮ１㊀铁死亡的调节机制铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢以及脂质代谢是铁死亡的３大生化过程ꎮ１ １㊀铁代谢铁在食物中主要以Ｆｅ３＋形式存在ꎬ经肠道铁还原酶如细胞色素Ｂ㊁血红素加氧酶１(ＨＯ￣１)等还原成Ｆｅ２＋ꎬ并在二价金属转运蛋白１(ｄｉｖａｌｅｎｔｍｅｔａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１ꎬＤＭＴ１)的作用下转运至小肠上皮细胞(ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌꎬＩＥＣ)ꎬ被ＩＥＣ吸收[２]ꎮ在铁死亡过程中ＤＭＴ１表达上调[２]ꎮＩＥＣ所吸收的铁(Ｆｅ２＋)在膜铁转运蛋白(ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ１ꎬＦＰＮ１)的作用下被运输至细胞外ꎬ并在肠细胞基地外侧被多铜氧化酶蛋白氧化为Ｆｅ３＋ꎬ与转铁蛋白(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎꎬＴＦ)结合形成ＴＦ￣Ｆｅ３＋复合物ꎬ经血液循环ꎬ运输至各组织与脏器[２]ꎮ循环中的ＴＦ￣Ｆｅ３＋与细胞膜表面上的转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１)结合ꎬ经胞吞作用进入细胞ꎬＦｅ３＋被释放ꎬ继而被前列腺六跨膜表皮抗原３(ｓｉｘ￣ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ３ꎬＳＴＥＡＰ３)还原为Ｆｅ２＋ꎬ经ＤＭＴ１进入细胞质[２￣３](图１)ꎮ细胞质中的Ｆｅ２＋称为不稳定铁池ꎬ具有代谢活性ꎬ在多种生物功能中发挥作用ꎬ如凋亡㊁坏死㊁铁死亡等ꎮ当细胞内铁过载和抗氧化能力不足时ꎬ游离的Ｆｅ２＋ꎬ一方面ꎬ通过芬顿反应直接催化脂质过氧化物ꎬ产生大量羟自由基ꎬ激起强烈的氧化应激反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡[２]ꎻ另一方面ꎬ作为辅助因子ꎬ增强各种代谢酶(如ＬＯＸ家族脂氧合酶㊁ＰＤＨ１)活性ꎬ促进脂质ＲＯＳ的生成[２]ꎮ因此ꎬ铁是铁死亡的必要元素ꎬ铁代谢是铁死亡的必要过程ꎮ１ ２㊀氨基酸和谷胱甘肽代谢谷氨酸/胱氨酸转运体ｓｙｓｔｅｍＸｃ－ꎬ作为跨膜蛋白ꎬ由两个亚基组成 轻链ＳＬＣ７Ａ１１(也称为ｘＣＴ)和重链ＳＬＣ３Ａ２(也称为ＣＤ９８)[１](图１)ꎮｘＣＴ为其主要功能亚基ꎬ由ＳＬＣ７Ａ１１基因编码合成ꎬ对胱氨酸和谷氨酸有高度的特异性ꎬ负责主要的转运活动ꎻＳＬＣ３Ａ２ꎬ主要作为伴侣蛋白ꎬ维持ｘＣＴ蛋白的稳定性ꎮＳｙｓｔｅｍＸｃ－调控着胞外胱氨酸和胞内谷氨酸以１ʒ１比例交换进出细胞[１]ꎮ谷氨酸(ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄꎬＧｌｕ)㊁半胱氨酸(ｃｙｓｔｅｉｎｅꎬＣｙｓ)和甘氨酸(ｇｌｙｃｉｎｅꎬＧｌｙ)在谷氨酸￣半胱氨酸连接酶(ｇｌｕｔａｍａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅｌｉｇａｓｅꎬＧＣＬ)和谷胱甘肽合成酶(ｇｌｕｔａｍｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅꎬＧＳＳ)的催化下ꎬ生成还原型谷胱甘肽(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅꎬＧＳＨ)(图１)ꎮ谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓꎬＧＰＸｓ)是一种进化上高度保守的酶ꎬ以ＧＳＨ为辅助因子ꎬ将过氧化物(如Ｒ￣ＯＯＨ)还原为相应的醇(如Ｒ￣ＯＨ)ꎬ从而限制铁依赖的有毒自由基的形成(如Ｒ￣Ｏ )ꎬ抑制脂质ＲＯＳ的生成[１](图１)ꎮＧＰＸ４是铁死亡中最核心的调控因子ꎬ胞内ＧＳＨ含量直接影响ＧＰＸ４酶活性ꎮ１ ３㊀脂质代谢脂质过氧化是指自由基或非自由基等氧化剂从多不饱和脂肪酸(ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓꎬＰＵＦＡｓ)的二烯丙基亚甲基群中获取一个不稳定的氢原子ꎬ通过氧化作用生成大量脂质过氧化自由基和过氧化氢的过程[４]ꎮ细胞内ＰＵＦＡｓ的含量决定着细胞脂质过氧化程度以及对铁死亡的敏感性ꎮ细胞经铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ处理后ꎬＰＵＦＡｓ花生四烯酸等和ＰＵＦＡ衍生物烟油酸盐等含量明显减少[５]ꎮ许多参与调控脂肪酸合成的因子和信号分子ꎬ如谷氨酰胺分解反应㊁柠檬酸合成酶和乙酰辅酶Ａ羧化酶等脂氧合酶ꎬ通过介导脂质氧化参与调控铁死亡过程[６]ꎮ酯酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４(ａｃｙｌ￣ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｌｏｎｇ￣ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４ꎬＡＣＳＬ４)是３４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１４１(３)图１㊀铁死亡调节机制示意图Ｆｉｇ１㊀Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ铁死亡脂质代谢的助力者ꎮ一方面ꎬＡＣＳＬ４和磷脂胆碱酰基转移酶３(ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌｔｒａｎｓ￣ｆｅｒａｓｅ３ꎬＬＰＣＡＴ３)将游离的长链多不饱和脂肪酸活化ꎬ促进溶血卵磷脂转换为卵磷脂ꎬ参与氧化细胞膜磷脂质的合成ꎬ进而介导铁死亡过程[７]ꎻ另一方面ꎬＡＣＳＬ４将花生四烯酸辅酶Ａ酯化成酰基辅酶Ａ(ｃｏ￣ｅｎｚｙｍｅＡꎬＣｏＡ)ꎬ用于脂肪酸氧化和铁死亡所需多不饱和脂肪酸的生物合成[７]ꎮＣｏＡ的缺失使得脂质过氧化底物减少ꎬ铁死亡程度下降[７]ꎮ在ＰＵＦＡｓ相关的磷脂质中ꎬ含有花生四烯酸(ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌꎬＡＡ)或肾上腺酸(ａｄｒｅｎｏｙｌꎬＡｄＡ)的磷脂酰乙醇胺(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓꎬＰＥｓ)ꎬ是铁死亡中脂质氧化作用的关键底物ꎬ能够被１５￣脂氧合酶(１５￣ＬＯＸ)氧化生成脂质过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)ꎬ促进铁死亡[８]ꎮ当ＡＣＳＬ４基因敲除或功能抑制时ꎬＡＡ或ＡｄＡ酯化过程受阻ꎬ细胞内脂质过氧化物产生减少ꎬ铁死亡被抑制[７]ꎮ２㊀铁死亡与肺癌的关系２ １㊀铁死亡与肺癌发生发展２ １ １㊀铁离子:流行病学和实验室研究证实ꎬ铁超载与肺癌的发生发展有关ꎬ高铁摄入量与肺癌风险之间存在显著正相关性ꎮ一项临床试验数据表明ꎬ肺癌患者的血清铁㊁铁蛋白㊁总铁结合力明显高于健康对照组ꎬ血清铁浓度越高ꎬ患肺癌风险越大[９]ꎮ与之结果一致的是ꎬ台湾一项研究对２０１８年至２００９年３０９４４３名的招募时ꎬ非肿瘤人群进行中位随访时间为７ ０７年的随访ꎬ其中８０６０例确诊肿瘤ꎬ３０６６例因肿瘤死亡ꎬ高血清铁(>１２０μｇ/ｄＬ)增加了恶性肿瘤的发病与死亡风险ꎬ且与肿瘤发病率与病死率成正相关[１０]ꎮ大量基础研究表明ꎬ过量的铁会诱发凋亡㊁坏死和铁死亡[３]ꎮ铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ促进ＲＯＳ的累积和细胞死亡ꎬ外源性铁显著增强ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡ꎬ而铁离子螯合剂(ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅꎬＤＦＯ)能够逆转ｅｒａｓｔｉｎ所引起的细胞死亡现象[１]ꎮ在裸鼠肺癌肿瘤模型中ꎬ过表达转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１加快肺癌细胞对铁的吸收速度ꎬ促进肿瘤生长ꎬ缩短小鼠生存期[１１]ꎮ热休克蛋白Ｂ１(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎＢ１ꎬＨＳＰＢ１)通过抑制ＴＦＲ１循环ꎬ降低细胞内铁离子浓度ꎻＨＳＰＢ１的失活有助于铁的积累ꎬ促进ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肿瘤细胞铁死亡[１２]ꎮ值得一提的是ꎬ虽然铁４４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展可以通过芬顿反应促进脂类ＲＯＳ生成ꎬ但其他途径(如Ｈ２Ｏ２)造成的ＲＯＳ累积并不会引起铁死亡ꎮ因此ꎬ铁在铁死亡中的作用机制和应用方面的许多问题仍然没有答案ꎮ２ １ ２㊀ＳＬＣ７Ａ１１:ＳＬＣ７Ａ１１为一种潜在的肺癌生物标志物ꎬ与癌旁组织相比ꎬＳＬＣ７Ａ１１在ＮＳＣＬＣ组织中高表达ꎬ与生存期成负相关[１３]ꎮ在体内外ꎬＳＬＣ７Ａ１１均能促进肺癌细胞的增值与转移ꎬ敲减ＳＬＣ７Ａ１１可逆转上述现象[１３]ꎮ在人肺腺癌细胞系Ａ５４９中ꎬＳＬＣ７Ａ１１通过介导胱氨酸摄取帮助肺癌细胞在细胞应激下重建氧化还原稳态ꎬ减少ＲＯＳ的生成ꎬ具有促进肿瘤的作用ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ干扰敲低ＳＬＣ７Ａ１１表达ꎬ降低细胞内ＧＳＨ含量ꎬ抑制Ａ５４９细胞增殖[１３]ꎮ在ＫＡＲＳ突变型肺腺癌患者中ꎬＳＬＣ７Ａ１１高表达ꎬ与肺癌进展呈正相关[１４]ꎮ与之对应的是ꎬ在ＫＡＲＳ突变的肺腺癌细胞系中ꎬ胞内胱氨酸㊁ＧＳＨ含量较高ꎮ敲除ＳＬＣ７Ａ１１基因或阻断ＳＬＣ７Ａ１１功能ꎬ能够降低胞内胱氨酸摄取㊁抑制细胞内ＧＳＨ的生物合成ꎬ在体外显著抑制肿瘤生长与转移㊁延长小鼠生存期ꎬ在体内选择性杀伤ＫＡＲＳ突变的肺癌细胞[１４]ꎮＫＡＲＳ突变型肺腺癌细胞对ＳＬＣ７Ａ１１的缺失更为敏感ꎬ这为ＫＡＲＳ突变肺癌的治疗带来希望ꎮ２ １ ３㊀ＧＰＸ４:ＧＰＸ４在癌组织中的表达高于正常组织ꎬ与肺癌ＴＮＭ分期㊁淋巴转移和远处转移成正相关ꎬ与患者预后㊁生存期呈负相关ꎻ肺癌细胞系亦呈现ＧＰＸ４高表达状态[１５]ꎮ过表达ＧＰＸ４能够促进肺癌细胞增殖ꎬ抵抗铁死亡ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ敲减ＧＰＸ４表达或ＲＳＬ３抑制ＧＰＸ４活性ꎬ抑制Ｈ１２９９㊁Ａ５４９和ＮＣＩ￣Ｈ４６０细胞增殖㊁迁移㊁侵袭ꎬ而铁死亡抑制剂ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ￣１(Ｆｅｒ￣１)可逆转上述现象[１５]ꎮ这意味着抑制ＧＰＸ４能够诱导肺癌细胞发生铁死亡ꎬ靶向ＧＰＸ４可能是一种新的肺癌治疗模式ꎮ２ １ ４㊀ＦＳＰ１:ＦＳＰ１是一种独立于经典ＧＰＸ４信号通路的铁死亡抑制因子和非线粒体ＣｏＱ抗氧化剂系统的关键成分[１６]ꎮ当肺癌细胞ＧＰＸ４基因缺失时ꎬＦＳＰ１被豆蔻酰化修饰ꎬ利用ＮＡＤ(Ｐ)Ｈ还原ＣｏＱ１０ꎬ生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂(ｒａｄｉｃａｌ￣ｔｒａｐｐｉｎｇａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓꎬＲＴＡ)阻止脂质过氧化ꎬ从而抑制铁死亡[１６]ꎮＦＳＰ１表达水平越高ꎬ肺癌细胞铁死亡抵抗程度越大ꎬ而ＦＳＰ１抑制剂(ｉＦＳＰ１)可逆转ＦＳＰ１所致的铁死亡抵抗ꎬ增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ促进肺癌细胞发生铁死亡[１６]ꎮ目前ꎬ对于ＦＳＰ１的研究还处于萌芽阶段ꎬ后续还需进一步研究ꎮ２ ２㊀铁死亡与化疗药物耐药顺铂(ｃｉｓｐｌａｔｉｎꎬＤＤＰ)通过促进脂质过氧化ꎬ升高ＭＤＡ㊁ＲＯＳꎬ促进ＨＯ￣１和ＮＱＯ￣１的表达ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡ꎬ而这一过程可被Ｆｅｒ￣１所抑制[１７]ꎮＮｒｆ２/ｘＣＴ通路的激活是ＮＳＣＬＣ细胞耐顺铂的主要机制之一ꎮＥｒａｓｔｉｎ和索拉菲尼通过抑制Ｎｒｆ２下游靶基因ｘＣＴ的表达ꎬ耗竭ＧＳＨꎬ诱发铁死亡ꎬ降低细胞活性ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞对顺铂的敏感性[１８]ꎮ相反ꎬ过表达ＳＬＣ７Ａ１１增强肺癌细胞对顺铂的耐药性[１８]ꎮ将ＳＬＣ７Ａ１１的表达与１４００种候选抗癌药物的效力联系起来ꎬ其中ꎬ与３９种药物药效呈正相关ꎬ与２９６种药物药效呈负相关ꎬ提示ＳＬＣ７Ａ１１可作为谷胱甘肽介导的抗癌药物耐药性的预测因子ꎬ预测多种化学药物敏感性[１９]ꎮ与Ａ５４９细胞相比ꎬＡ５４９￣ＤＤＰ细胞(Ａ５４９顺铂耐药株)高表达ＧＰＸ４[２０]ꎮ抑制ＧＰＸ４可增强顺铂的细胞毒性作用ꎻ反之ꎬ过表达ＧＰＸ４导致顺铂细胞毒性减弱[２０]ꎮ与单纯顺铂或ＧＰＸ４特异性抑制剂ＲＳＬ３治疗相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３显著抑制了Ｈ１２９９和Ａ５４９细胞活性㊁迁移与侵袭ꎬＭＤＡ㊁ＲＯＳ㊁脂质过氧化物含量升高ꎬ提示ＲＳＬ３可增强顺铂的敏感性[２０￣２１]ꎮ此外ꎬ铁自噬被证实促进癌细胞铁死亡ꎮ在这一过程中ꎬ铁蛋白降解ꎬ铁离子从内涵体释放到细胞质内不稳定的铁池中ꎬ从动态铁池释放的过量的铁通过芬顿反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡ꎮ顺铂处理肺癌细胞所引起的细胞内铁离子浓度㊁ＭＤＡ和ＲＯＳ含量升高㊁铁蛋白(ｆｅｒｒｉｔｉｎ１ꎬＦＴＨ１)表达下降ꎬ被自噬抑制剂３￣ＭＡ所逆转ꎬ提示顺铂能够诱发铁自噬[２０]ꎮ在体外ꎬ与顺铂组相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３组ＦＴＨ１水平下降ꎬ自噬标志物ＬＣ３ＢⅡ/ＬＣ３ＢⅠ比值升高㊁Ｐ６２蛋白水平下降ꎬ细胞内铁离子浓度和ＭＤＡ含量增加[２０]ꎮ总之ꎬ上述现象表明ꎬ顺铂能够通过介导铁自噬ꎬ诱发铁死亡ꎮ２ ３㊀铁死亡与放疗抵抗经放射治疗(ｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎꎬＩＲꎻ简称放疗)处理后ꎬＮＳＣＬＣ细胞ＲＯＳ含量升高ꎬＡＣＳＬ４㊁ＳＬＣ７Ａ１１㊁５４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１ ４１(３)ＧＰＸ４表达升高ꎬ线粒体缩小ꎬ膜密度增强ꎬ为典型的铁死亡形态学特征ꎻ铁死亡抑制剂Ｆｅｒ￣１可逆转ＩＲ所引起的细胞死亡ꎬ提高ＮＳＣＬＣ细胞活性[２２]ꎮ采用ＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ９技术沉默Ｈ４６０和Ａ５４９细胞中ＡＣＳＬ４表达后ꎬＡＣＳＬ４的缺失显著减弱了ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肺癌细胞铁死亡ꎬ促进放疗抵抗[２２]ꎮ过表达ＳＬＣ７Ａ１１或ＧＰＸ４基因削弱ＩＲ所诱导的脂质过氧化反应ꎬ降低铁死亡标志基因ＰＴＧＳ２的表达ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞的放疗抵抗性[２２]ꎮ与正常ＮＳＣＬＣ细胞相比较ꎬＧＰＸ４在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中表达明显升高[２３]ꎮＲＮＡ干扰技术沉默ＧＰＸ４后ꎬ放疗抵抗性Ａ５４９(Ａ５４９￣Ｒ)和Ｈ４６０(Ｈ４６０￣Ｒ)对铁死亡的敏感性增强[２３]ꎮ因此ꎬ铁死亡激活剂ｅｒａｓｔｉｎ能够增强Ａ５４９￣Ｒ和Ｈ４６０￣Ｒ细胞对放疗的敏感性ꎬ降低ＮＳＣＬＣ细胞对放疗的耐药性ꎬ促进细胞死亡ꎻ反之ꎬ铁死亡抑制剂ＤＦＯ可部分 挽救 ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡[２３]ꎮＭｉｃｒｏＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一种非编码ＲＮＡꎬ参与调控多种癌基因表达ꎬ在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ表达升高ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ通过下调线粒体铁转运蛋白ꎬ降低Ｆｅ２＋浓度ꎬ减弱芬顿反应ꎬ降低细胞内ＲＯＳ含量ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强细胞放射抵抗性[２４]ꎮ２ ４㊀铁死亡与免疫治疗Ｔ细胞介导的细胞免疫在肿瘤发生发展中过程中发挥重要作用ꎮ在免疫治疗过程中活化的ＣＤ８＋Ｔ细胞能够增强肿瘤细胞内铁死亡特异性的脂质过氧化反应ꎻ反之ꎬ铁死亡的激活有助于免疫治疗的抗肿瘤效果[２５]ꎮＣＤ８＋Ｔ细胞释放的ＩＦＮ￣γ下的表达ꎬ抑制胱氨酸的摄取ꎬ促进脂质过氧化和铁死亡[２５]ꎮ耗竭胞内胱氨酸或阻断ＰＤ￣Ｌ１免疫检查点ꎬ显著增强Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡[２５]ꎮ同时ꎬ临床数据显示ꎬ在黑色素患者中ꎬ胱氨酸相关转运蛋白ＳＬＣ７Ａ１１和ＳＬＣ３Ａ２的表达与ＣＤ８＋Ｔ细胞的数量㊁ＩＦＮ￣γ的表达水平以及患者的预后成负相关[２５]ꎮ虽然目前针对肺癌ꎬＴ细胞与铁死亡的关系未明确指出ꎬ但是ꎬ不难发现Ｔ细胞促进肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的治疗方法ꎬ有助于增强免疫治疗疗效ꎮ３㊀总结铁死亡ꎬ作为一种新发现的细胞死亡形式ꎬ在肿瘤治疗中表现出独特的优势和巨大的潜力ꎮ许多侵袭性和抗药性的癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ以及美国ＦＤＡ批准六甲蜜胺(ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ)㊁索拉菲尼(ｓｏｒ￣ａｆｅｎｉｂ)㊁二氧化硅纳米颗粒(ｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ)作为铁死亡诱导剂用于肿瘤治疗ꎬ这使得人们对铁死亡的治疗潜力产生了很高的期望ꎮ虽然ꎬ近年来铁死亡相关研究取得了巨大的进展ꎬ但仍有一些悬而未决的问题有待解决ꎬ如铁死亡中ＲＯＳ的特殊性㊁铁死亡在免疫治疗中的具体作用等ꎮ此外ꎬ不同组织间细胞对铁死亡的敏感性存在很大的差异ꎬ对铁死亡诱导剂索拉菲尼㊁ｅｒａｓｔｉｎ等敏感性也具有显著的个体间差异ꎮ因此ꎬ寻找能够反映细胞㊁个体对铁死亡敏感性的生物指标㊁发现新的铁死亡诱导剂ꎬ对于提高对铁死亡相关疾病的认识㊁肺癌诊疗水平具有重要意义ꎮ铁死亡将成为肿瘤治疗的一种新策略ꎬ打破目前肺癌治疗的瓶颈ꎬ为肺癌患者带来利益ꎮ参考文献:[１]ＤｉｘｏｎＳＪꎬＬｅｍｂｅｒｇＫＭꎬＬａｍｐｒｅｃｈｔＭＲꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｎｉｒｏｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｏｒｍｏｆｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９:１０６０￣１０７２.[２]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＭａｎｚＤＨꎬＰａｕｌＢＴꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＮｕｔｒꎬ２０１８ꎬ３８:９７￣１２５.[３]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＴｏｒｔｉＦＭ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ:ｍｏｒｅｏｒｅｔｏｂｅｍｉｎｅｄ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１３ꎬ１３:３４２￣３５５. [４]ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲꎬＦｒｉｅｄｍａｎｎＡＪꎬＢａｙｉｒＨꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｎｅｘｕｓｌｉｎｋｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｒｅｄｏｘｂｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１７１:２７３￣２８５.[５]ＬｉＣꎬＤｅｎｇＸꎬＺｈａｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｓｆｏｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２:２６６￣２７５.[６]ＧａｏＭꎬＭｏｎｉａｎＰꎬＱｕａｄｒｉＮꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ５９:２９８￣３０８.[７]ＤｏｌｌＳꎬＰｒｏｎｅｔｈＢꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬｅｔａｌ.ＡＣＳＬ４ｄｉｃｔａｔｅｓ６４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｓｈａｐｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１３:９１￣９８. [８]ＳｔｏｙａｎｏｖｓｋｙＤＡꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬＳｈｒｉｖａｓｔａｖａＩꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ:ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｎ￣ｚｙｍａｔｉｃｏｒｒａｎｄｏｍｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎ?[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１３３:１５３￣１６１.[９]ＳｕｋｉｅｎｎｉｃｋｉＧＭꎬＭａｒｃｉｎｉａｋＷꎬＭｕｓｚｙńｓｋａＭꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｌｅｖｅｌｓꎬｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｎｔｉｏｘｉｄａ￣ｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４:１￣１３.[１０]ＷｅｎＣＰꎬＬｅｅＪＨꎬＴａｉＹＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｓｅｒｕｍｉｒｏｎｉｓａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１４ꎬ７４:６５８９￣６５９７.[１１]ＣａｉＪꎬＧｕＢꎬＣａｏＦꎬｅｔａｌ.Ａｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ￣ｔａｒｇｅｔｍａｇｎｅｔｉｃ/ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｕａｌ￣ｍｏｄｅｐｒｏｂｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｄｉ￣ａｇｎｏｓｉｓｏｆｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７:４００４７￣４００５９.[１２]ＳｕｎＸꎬＯｕＺꎬＸｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＨＳＰＢ１ａｓａｎｏｖｅｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４:５６１７￣５６２５.[１３]ＪｉＸꎬＱｉａｎＪꎬＲａｈｍａｎＳＭＪꎬｅｔａｌ.ｘＣＴ(ＳＬＣ７Ａ１１)￣ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７:５００７￣５０１９.[１４]ＨｕＫꎬＬｉＫꎬＬｖＪꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＳＬＣ７Ａ１１/ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｘｉｓｃａｕｓｅｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎＫＲＡＳ￣ｍｕｔａｎｔｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０２０ꎬ１３０:１７５２￣１７６６.[１５]ＬａｉＹꎬＺｈａｎｇＺꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.ＳＴＹＫ１/ＮＯＫｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１９:６５９￣６６６.[１６]ＤｏｌｌＳꎬＦｒｅｉｔａｓＦＰꎬＳｈａｈＲꎬｅｔａｌ.ＦＳＰ１ｉｓａｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５７５:６９３￣６９８.[１７]ＳａｔｏＭꎬＫｕｓｕｍｉＲꎬＨａｍａｓｈｉｍａＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｒｅｒａｓｔｉｎｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙｉｎｈｉｂｉｔｓｓｙｓｔｅｍｘｃ￣ａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８:１￣９.[１８]ＬｉＹꎬＹａｎＨꎬＸｕＸꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎ/ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｄｕｃｅｓｃｉｓ￣ｐｌａｔｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｒｆ２/ｘＣＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０２０ꎬ１９:３２３￣３３３.[１９]ＨｕａｎｇＹꎬＤａｉＺꎬＢａｒｂａｃｉｏｒｕＣꎬｅｔａｌ.Ｃｙｓｔｉｎｅ￣ｇｌｕｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＳＬＣ７Ａ１１ｉｎｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｅ￣ｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５:７４４６￣７４５４. [２０]ＺｈａｎｇＸꎬＳｕｉＳꎬＷａｎｇＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏ￣ｐｅｌｌａｎｔｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ｉｎｄｕｃｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ２３５:３４２５￣３４３７.[２１]ＬｉｕＱꎬＷａｎｇＫ.ＴｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｉｍｐａｉｒｉｎｇＳＴＡＴ３/Ｎｒｆ２/ＧＰｘ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔꎬ２０１９ꎬ４３:１２４５￣１２５６.[２２]ＬｅｉＧꎬＺｈａｎｇＹꎬＫｏｐｐｕｌａＰꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０２０ꎬ３０:１４６￣１６２.[２３]ＰａｎＸꎬＬｉｎＺꎬＪｉａｎｇＤꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｒａｄｉｏｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＮＳＣＬＣｃｅｌｌｓｐａｒｔｉａｌｌｙｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇＧＰＸ４￣ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１７:３００１￣３００８. [２４]ＴｏｍｉｔａＫꎬＦｕｋｕｍｏｔｏＭꎬＩｔｏｈＫꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣７￣５ｐｉｓａｋｅｙｆａｃｔｏｒｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｓｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＦｅ(２＋)ｃｏｎｔｅｎｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１８:７１２￣７１８. [２５]ＷａｎｇＷꎬＧｒｅｅｎＭꎬＣｈｏｉＪＥꎬｅｔａｌ.ＣＤ８(＋)Ｔｃｅｌｌｓｒｅｇ￣ｕｌａｔｅｔｕｍｏｕｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６９:２７０￣２７４.７４４。

ＭＹＢａｎｄＭＹＢＬ１ｄｅｆｉｎｅａｃｏｍｍｏｎ，ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ－ｄｒｉｖｅｎｏｎｃｏｇｅｎｉｃｐａｔｈｗａｙｉｎｓａｌｉｖａｒｙｇｌａｎｄａｄｅｎｏｉｄｃｙｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１６，６（２）：１７６－１８７．［２３］　ＴＯＧＡＳＨＩＹ，ＤＯＢＡＳＨＩＡ，ＳＡＫＡＴＡＳ，ｅｔａｌ．ＭＹＢａｎｄＭＹＢＬ１ｉｎａｄｅｎｏｉｄｃｙｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙｉｎｔｈｅｍｏｄｅｏｆｇｅｎｏｍｉｃｒｅ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ［Ｊ］．ＭｏｄｅｒｎＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１８，３１（６）：９３４－９４６．［２４］　ＫＹＲＰＹＣＨＯＶＡＬ，ＶＡＮＥＣＥＫＴ，ＧＲＯＳＳＭＡＮＮＰ，ｅｔａｌ．Ｓｍａｌｌｓｕｂｓｅｔｏｆａｄｅｎｏｉｄｃｙｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｓｋｉｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｌｔｅｒａ ｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＭＹＢＬ１ｇｅｎｅｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈｅｉｒｅｘｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｕｎｔｅｒ ｐａｒｔｓ［Ｊ］．ＡｍＪＤｅｒｍａｔｏｐａｔｈｏｌ，２０１８，４０（１０）：７２１－７２６．［２５］　ＫＩＭＪ，ＧＥＹＥＲＦＣ，ＭＡＲＴＥＬＯＴＴＯＬＧ，ｅｔａｌ．ＭＹＢＬ１ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓａｎｄＭＹＢａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｂｒｅａｓｔａｄｅｎｏｉｄｃｙｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｓｌａｃｋｉｎｇｔｈｅＭＹＢ－ＮＦＩＢｆｕｓｉｏｎｇｅｎｅ［Ｊ］．ＪＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１８，２４４（２）：１４３－１５０．［２６］　ＤＩＮＧＪ，ＤＩＲＫＳＷＧ，ＥＨＲＥＮＴＲＡＵＴＳ，ｅｔａｌ．ＢＣＬ６－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＡｈＲ／ＡＲＮＴａｎｄｗｉｌｄ－ｔｙｐｅＭＥＦ２Ｂ－ｄｒｉｖｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｅｒｍｉｎａｌｃｅｎｔｅｒｍａｒｋｅｒｓＭＹＢＬ１ａｎｄＬＭＯ２［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１５，１００（６）：８０１－８０９．［２７］　ＲＹＡＬＬＳ，ＴＡＢＯＲＩＵ，ＨＡＷＫＩＮＳＣ．Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗｏｆｐａｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｄｉｆｆｕｓｅｇｌｉｏｍａ：Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＴｕｍｏｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１７，３４（２）：５１－６１．［２８］　ＮＯＢＵＳＡＷＡＳ，ＨＩＲＡＴＯＪ，ＹＯＫＯＯＨ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｅｐｅｎｄｙｍｏｍａｓａｎｄｐｅｄｉａｔｒｉｃｄｉｆｆｕｓｅｇｌｉｏｍａｓ：Ａｓｈｏｒｔｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＴｕｍｏｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１４，３１（４）：２２９－２３３．［２９］　ＴＡＴＥＶＯＳＳＩＡＮＲＧ，ＴＡＮＧＢ，ＤＡＬＴＯＮＪ，ｅｔａｌ．ＭＹＢｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｔｉｃａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓｉｎａｓｕｂｓｅｔｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏ，２０１０，１２０（６）：７３１－７４３．［３０］　ＺＨＡＮＧＪ，ＷＵＧ，ＣＰＭＩＬＬＥＲ，ｅｔａｌ．Ｗｈｏｌｅ－ｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，２０１３，４５（６）：６０２－６１２．［３１］　ＲＡＭＫＩＳＳＯＯＮＬＡ，ＨＯＲＯＷＩＴＺＰＭ，ＣＲＡＩＧＪＭ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｉｆｆｕｓｅｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｒｅｃｕｒ ｒｅｎｔｏｎｃｏｇｅｎｉｃｔｒｕｎｃａｔｉｎｇｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＭＹＢＬ１［Ｊ］．Ｐｎａｓ，２０１３，１１０（２０）：８１８８－８１９３．［３２］　ＢＡＮＤＯＰＡＤＨＡＹＡＹＰ，ＲＡＭＫＩＳＳＯＯＮＬＡ，ＪＡＩＮＰ，ｅｔａｌ．ＭＹＢ－ＱＫＩｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓｉｎａｎｇｉｏｃｅｎｔｒｉｃｇｌｉｏｍａｄｒｉｖｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈａｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，２０１６，４８（３）：２７３－２８２．［３３］　ＲＡＡＢＥＥ，ＫＩＥＲＡＮＭＷ，ＣＯＨＥＮＫＪ．Ｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｇｌｉｏｍａｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓａｓａｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，１９（１７）：４５５３－４５５８．［３４］　ＧＵＯＨ，ＺＨＡＮＧＢ，ＮＡＩＲＮＡＶ，ｅｔａｌ．Ｏ－ＬｉｎｋｅｄＮ－Ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｂｙａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｃｏｍ ｐａｒｔｍｅｎｔｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｆａｃｔｏｒＭＹ ＢＬ１［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７，２９２（１０）：４１２３－４１３７．［３５］　ＡＤＡＭＳＲ，ＮＩＣＫＥＢ，ＰＯＨＬＥＮＺＨＤ，ｅｔａｌ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇｓｅｅｄｓｅｑｕｅｎｃｅｂａｓｅｄｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔｅｆｆｅｃｔｓｉｎａｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅＲＮＡｉｒｅｐｏｒｔｅｒｓｃｒｅｅｎｆｏｒＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（９）：ｅ０１３７６４０．［３６］　ＰＩＮＥＡＵＰ，ＶＯＬＩＮＩＡＳ，ＭＣＪＵＮＫＩＮＫ，ｅｔａｌ．ｍｉＲ－２２１ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｉｖｅｒｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２０１０，１０７（１）：２６４－２６９．（编校：李祥婷）谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展程　峰１，张　庸１，２，王　祥１，３，窦晋涛１，４，吴志浩１，５ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧＰＸ４ｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓＣＨＥＮＧＦｅｎｇ１，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇ１，２，ＷＡＮＧＸｉａｎｇ１，３，ＤＯＵＪｉｎｔａｏ１，４，ＷＵＺｈｉｈａｏ１，５１ＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ；２ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ；３ＳｃｈｏｏｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ；４ＳｃｈｏｏｌｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ；５ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＡｎｈｕｉＷｕｈｕ２４１００１，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅＧＰＸ４ｉｓａｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｃａｎｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｃａｔａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｔｏｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄｅｓｔｏｌｉｐｉｄａｌｃｏｈｏｌｓ．Ｉｔｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃｅｌｌｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏ ｄｕｃｅｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧＰＸ４，ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｏａｎａｌｙｚｅａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅｐｒｏｂｌｅｍｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧＰＸ４，ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｃａｎｃｅｒＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１２５４－１２５８【收稿日期】　２０２０－０８－１８【基金项目】　国家自然科学基金面上项目（编号：８１８７２３７１）；安徽省自然科学基金面上项目（编号：１７０８０８５ＭＨ２０３）；分子肿瘤学国家重点实验室开放课题（编号：ＳＫＬ－ＫＦ－２０１９－１１）【作者单位】　１皖南医学院肿瘤微环境研究室；２临床医学院；３检验学院；４麻醉学院；５基础医学院，安徽　芜湖　２４１００１【作者简介】　程峰（１９９４－），男，安徽安庆人，研究生在读，主要从事肿瘤微环境与铁死亡的信号转导研究。

生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 3 期 399 ~ 405Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews肉苁蓉苯乙醇苷的抗肿瘤作用唐颖 ， 武建强 *内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特 010110摘要：恶性肿瘤一直都是世界公认的危害人类健康的重大公共卫生问题，随着社会老龄化进程的加快及一些其他因素的影响，各种恶性肿瘤的发病率都呈现上升趋势，且大部分肿瘤发现时就已经进入晚期，疾病进展快，预后差。

虽然近年来肿瘤治疗的新疗法不断涌现，且疗效显著，但仍存在不良反应严重、部分患者无效等问题。

因此，多方面探索、开发抗肿瘤效果强、不良反应小且不容易耐药的新药候选化合物，特别是中草药来源的生物活性分子，具有很好的临床现实意义。

苯乙醇苷类（cistanche deprived phenylethanol glycosides, CPhGs ）是中药材肉苁蓉(荒漠肉苁蓉，Cistanche deserticola )中含有的一类活性成分，研究表明其具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等多种生物学功能，展现出良好的应用前景。

对肉苁蓉苯乙醇苷类的抗肿瘤作用和机制及目前的科学认识进行了简要总结，以期为肉苁蓉及其苯乙醇苷类萃取物的进一步研究及临床应用提供参考。

关键词：肉苁蓉；肉苁蓉苯乙醇苷；肿瘤；细胞增殖与凋亡DOI ：10.19586/j.2095­2341.2023.0040 中图分类号：R285 文献标志码：AAnti -tumor Effects of Phenylethanoid Glycosides Deprived from Cistanche deserticolaTANG Ying ， WU Jianqiang *College of Basic Medicine ， Inner Mongolia Medical University ， Hohhot 010110， ChinaAbstract ：Malignant tumors have always been recognized as a major public health problem that threaten human health in the world. With the acceleration of the social aging and the influence of some other factors ， the incidence of various malignant tumors has gradually shown an upward trend ， and most of the tumors have entered the advanced stage when they were found ， with rapid disease progression and poor prognosis. Although new therapies for tumor treatment have emerged in recent years and many of them have encouraging effects ， there are still problems such as large side effects and ineffectiveness in some patients. Therefore ， it is of great clinical significance to explore and develop new drug candidate compounds with strong anti -tumor effect ， small side effects and not easy to drug resistance ， especially bioactive molecules from Chinese herbal medicine. Cistanche deprived phenyle⁃thanol glycosides （CPhGs ） is a class of active ingredients contained in the Chinese herb Cistanche deserticola . Recent studies have shown that it has anti -tumor ， immunomodulatory ， antioxidant and other biological functions ， and has good application pros⁃pects. Here ， the research results and current scientific understanding of the anti -tumor effect and mechanism of phenylethanoidglycosides in Cistanche deserticola were briefly reviewed in order to promote the further research and clinical application of Cis⁃tanche deserticola and its phenylethanoid glycosides extracts.Key words ：Cistanche ； Cistanche deprived phenylethanol glycosides ； tumor ； cell proliferation and apoptosis世界范围内恶性肿瘤的发病率不断上升，多方向、多角度探讨行之有效的治疗方案和新药开发日显重要。

铜介导肿瘤细胞死亡的机制及其在结直肠癌中的研究进展梁浩源1综述黄许森2审校1.右江民族医学院研究生学院，广西百色533000；2.右江民族医学院附属医院胃肠外科，广西百色533000【摘要】结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其早期症状不典型，通常在晚期才被诊断出来，由于手术、化疗等常规治疗效果不佳，死亡率极高。

铜是一种矿物质营养素，铜含量在体内维持动态平衡，参与机体多种生物学过程，铜稳态被打破可引起铜代谢相关疾病和癌症的发生。

铜可通过氧化应激、抑制泛素-蛋白酶体系统、抑制血管生成以及最新提出的铜死亡等方式来介导肿瘤细胞死亡，异常的铜水平成为癌症治疗的新目标。

本文针对铜介导肿瘤细胞死亡的机制以及其在结直肠肿瘤治疗中的研究进展做一简要综述。

【关键词】铜；铜稳态；铜死亡；肿瘤细胞；结直肠癌；机制；研究进展【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】1003—6350（2023）21—3181—06Mechanism of copper-mediated tumor cell death and its research progress in colorectal cancer.LIANG Hao-yuan 1,HUANG Xu-sen 2.1.Graduate School,Youjiang Medical University for Nationalities,Baise 533000,Guangxi,CHINA;2.Department of Gastrointestinal Surgery,Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities,Baise 533000,Guangxi,CHINA【Abstract 】Colorectal cancer is a common malignant tumor with atypical early symptoms and is usually diag­nosed at an advanced stage,with a very high mortality rate due to the ineffectiveness of conventional treatments such as surgery and chemotherapy.Copper is a mineral nutrient that maintains a dynamic balance in the body and is involved in a variety of biological processes.Disruption of copper homeostasis can cause copper metabolism­related diseases and cancer development.Copper can mediate tumor cell death through oxidative stress,inhibition of the ubiquitin­protea­some system,inhibition of angiogenesis and,most recently,proposed copper death,and abnormal copper levels have be­come a new target for cancer therapy.This article provides a brief review of the mechanisms by which copper mediates tumor cell death and the progress of its research in the treatment of colorectal tumors.【Key words 】Copper;Copper homeostasis;Cuprotosis;Tumor cells;Colorectal cancer;Mechanism;Research progress ·综述·doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.21.031第一作者：梁浩源(1998—)，男，在读硕士研究生，主要研究方向：普通外科基础与临床研究。

分类号：R614 密级：单位代码：10312学号：20151633硕士学位论文题目：ERK信号通路在右美托咪定减轻小鼠神经母细胞瘤细胞氧化应激损伤中的作用研究生：赵文静指导教师：刘存明学科专业：麻醉学学院名称：南京医科大学第一临床医学院完成时间：二0一八年五月目录中文摘要 (1)Abstract (3)前言 (5)正文第一部分右美托咪定对N2a细胞氧化应激损伤的影响材料与方法 (7)实验材料 (7)实验方法 (9)结果 (12)第二部分ERK信号通路在右美托咪定保护N2a细胞氧化损伤中的作用材料与方法 (16)实验材料 (16)实验方法 (16)结果 (17)讨论 (21)结论 (24)参考文献 (25)综述与参考文献 (28)附录 (43)研究生期间论文发表情况 (45)致谢 (46)ERK信号通路在右美托咪定减轻小鼠神经母细胞瘤细胞氧化应激损伤中的作用中文摘要目的观察右美托咪定对过氧化氢（H2O2）所致鼠神经母细胞瘤细胞（mouse neuroblastoma N2a cells，N2a）氧化应激损伤的影响，探讨ERK信号通路在其中的作用。

方法1.在N2a细胞培养基中加入200 µmol/L H2O2作用一定时间建立N2a细胞氧化应激损伤模型。

2.将细胞分为8组：对照组（C组）、H2O2组（H组）、右美托咪定组（D组）、H2O2+右美托咪定组（HD组）、ERK抑制剂组PD98059（PD组）、H2O2+ERK 抑制剂组（HP组）、右美托咪定+ERK抑制剂组（DP组）、H2O2+右美托咪定+ERK抑制剂组（HDP组）。

实验过程中先做前四组证实右美托咪定的作用，再加入抑制剂。

3.在H2O2刺激4 h后，观察细胞生存率、细胞形态学变化。

4.在H2O2刺激1 h后，测定细胞上清SOD活性，并分析ERK磷酸化水平和Bcl2、Bax等凋亡相关蛋白表达水平。

1结果1.与C组比较，H组的N2a细胞生存率明显下降，细胞形态显著损伤，SOD 表达水平下降（P＜0.05）2.与H组比较，HD组的N2a细胞生存率明显提高，细胞形态显著改善，SOD 表达水平升高，ERK的磷酸化活性增强（P＜0.05）。

巨噬细胞极化调控信号通路及M1/M2失衡在肺部炎症性疾病中作用的研究进展杨霞，宁宗广西医科大学第一附属医院全科医学科，南宁530021摘要：巨噬细胞具有高度异质性和可塑性的特征，在不同的微环境刺激下可以极化为不同的表型，即以促进炎症反应为主的经典激活型（M1型）巨噬细胞和以抗炎反应为主的选择性激活型（M2型）巨噬细胞。

在炎症性疾病的发病机制中，促炎因子与抗炎因子的动态平衡具有重要作用。

研究发现，巨噬细胞M1/M2失衡在肺部炎症性疾病的发生发展过程中发挥重要作用，与急性肺损伤、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、新型冠状病毒肺炎、肺癌等密切相关，巨噬细胞极化过程中相关信号通路如Notch信号通路、Toll样受体及核因子红细胞2相关因子2在肺部炎症性疾病发病机制中具有重要作用。

关键词：巨噬细胞；极化；M1/M2失衡；肺部炎症性疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.26.023中图分类号：R563 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）26-0088-04肺部炎症性疾病通常由细菌、病毒、真毒等感染所致，其发病率和病死率在全球范围内呈显著升高趋势［1］。

研究发现，免疫系统炎症反应紊乱（即炎症风暴和免疫麻痹）与肺部炎症性疾病的发生发展密切相关［2］。

巨噬细胞是一种先天性免疫细胞，其作为自然免疫细胞和抗原呈递细胞，对维持肺部免疫环境具有重要作用。

巨噬细胞具有高度异质性，可分为M0、M1、M2、Mox及M4多个亚型。

M0型是指处于未激活状态的巨噬细胞，经细胞因子及趋化因基金项目：广西高校中青年教师科研基础能力提升项目（2019KY0146）。

通信作者：宁宗（E-mail： gxningzong68@）［12］WINKLER J，ABISOYE-OGUNNIYAN A，METCALF K J，et al.Concepts of extracellular matrix remodelling in tumour pro‑gression and metastasis［J］. Nat Commun， 2020，11（1）：5120.［13］WAGENBLAST E， SOTO M， GUTIERREZ-ANGEL S， et al. A model of breast cancer heterogeneity reveals vascular mimicry asa driver of metastasis［J］. Nature， 2015，520（7547）：358-362.［14］FROMME J E， ZIGRINO P. The role of extracellular matrix re‑modeling in skin tumor progression and therapeutic resistance［J］. Front Mol Biosci， 2022，9：864302.［15］LAINE A， LABIAD O， HERNANDEZ-VARGAS H， et al. Regu‑latory T cells promote cancer immune-escape through integrin al‑phavbeta 8-mediated TGF-beta activation［J］.Nat Commun，2021，12（1）：6228.［16］CHEN S Y，MAMAI O，AKHURST R J.TGF beta：signaling blockade for cancer immunotherapy［J］. Annu Rev Cancer Biol，2022，6（1）：123-146.［17］SALMOND R J.Regulation of T cell activation and metabolism by transforming growth factor-beta［J］. Biology （Basel）， 2023，12（2）：297.［18］TING D T， WITTNER B S， LIGORIO M， et al. Single-cell RNA sequencing identifies extracellular matrix gene expression by pan‑creatic circulating tumor cells［J］. Cell Rep， 2014，8（6）：1905-1918.［19］CHEUNG K J， PADMANABAN V， SILVESTRI V， et al. Poly‑clonal breast cancer metastases arise from collective dissemina‑tion of keratin 14-expressing tumor cell clusters［J］.Proc NatlAcad Sci U S A， 2016，113（7）：854-863.［20］NAJMEH S， COOLS-LARTIGUE J， RAYES R F， et al. Neutro‑phil extracellular traps sequester circulating tumor cells via beta1-integrin mediated interactions［J］. Int J Cancer， 2017，140（10）：2321-2330.［21］LUO X， CHANG S， XIAO S， et al. PAD4-dependent citrullina‑tion of nuclear translocation of GSK3 beta promotes colorectal can‑cer progression via the degradation of nuclear CDKN1A［J］. Neo‑plasia， 2022，33：100835.［22］PEINADO H，ZHANG H，MATEI I R，et al.Pre-metastatic niches：organ-specific homes for metastases［J］.Nat Rev Can‑cer， 2017，17（5）：302-317.［23］GHAJAR C M， PEINADO H， MORI H， et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy［J］. Nat Cell Biol， 2013，15（7）：807-817.［24］INSUA-RODRIGUEZ J， PEIN M， HONGU T， et al. Stress sig‑naling in breast cancer cells induces matrix components that pro‑mote chemoresistant metastasis［J］.EMBO Mol Med，2018，10（10）：9003.（收稿日期：2023-02-26）88子激活后可分化为M1型和M2型；M1型能够促使促炎细胞因子大量释放，具有促炎作用；M2型可产生抗炎细胞因子，具有抗炎和免疫调节作用。