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COX2-PGE2调节肿瘤的发生和发展机制研究进展张翅腾;王毅【摘要】前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)是体内的一种花生四烯酸代谢产物,它与机体的发热、炎症反应和细胞生长及分化等生理活动密切相关.环氧化酶2(Cyclooxygenase 2,COX2)是PGE2合成的主要限速酶,主要在细胞因子、生长因子等促炎症因素作用下产生.近年来的一些研究发现COX2-PGE2信号通路与多种类型的肿瘤细胞的增殖和转移有关,然而,其具体机制尚未完全清楚,目前的研究提示其在不同的肿瘤细胞中可能具有不同的作用机制.针对COX2-PGE2通路调节肿瘤细胞生长的机制的研究对深入了解肿瘤的发生和发展具有重要的意义,并有望为抗肿瘤药物的研发提供一个新靶点.【期刊名称】《西南军医》【年(卷),期】2018(020)001【总页数】4页(P50-53)【关键词】前列腺素E2;肿瘤;环氧合酶2【作者】张翅腾;王毅【作者单位】421000 湖南衡阳,南华大学附属第二医院泌尿外科;421000 湖南衡阳,南华大学附属第二医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R73.34恶性肿瘤是21世纪威胁人类健康最重要的因素之一，每年至少有800万人死于恶性肿瘤。
预计在下一个20年内，全球每年新发癌症病例数将由2012年的1400万上升到2200万。
正因如此，恶性肿瘤的发生与治疗也成为了本世纪医学研究最热门的课题之一。
随着肿瘤发病机制研究的深入以及临床治疗方案的不断改进，人类已经在肿瘤的预防和治疗方面取得了很大的进步。
但是目前临床普遍应用的肿瘤治疗方案，包括各类手术切除、放疗和/或化疗等的疗效都在很大程度上依赖肿瘤的早期诊断。
然而，在实际临床工作中，大多数癌症患者就诊时已经处于肿瘤的中晚期，目前所用的常规治疗方案只能维持较短的生存期限(一般小于5年)。
因此，我们迫切的需要进一步明确肿瘤发生及发展的相关机制，并研发出更为有效的抗肿瘤药物。
塞来昔布抗肿瘤作用研究进展马骏;霍介格【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2012(020)005【摘要】环氧化酶-2(COX-2)是花生四烯酸转化成前列腺素过程中的重要限速酶,抑制COX-2的活性有抗肿瘤作用,但其具体机制尚不明确.本文就近期关于塞来昔布(celecoxib)抗肿瘤的机制及临床研究进行综述.%Cyclooxygenase -2 (COX -2) is the rale -limiting enzyme which plays important role in arachidonic acid translating into prostaglandins. Inhibiting COX-2 activity has an anti-tumor effect, hut the mechanism is unclear. In this paper, recent reports about anti -tumor mechanism and clinical studies of celecoxib are reviewed.【总页数】3页(P1059-1061)【作者】马骏;霍介格【作者单位】南京中医药大学,江苏南京210029;江苏省中西医结合医院,江苏南京210028【正文语种】中文【中图分类】R730.53【相关文献】1.塞来昔布联合雷帕霉素对胃癌BGC823细胞的抗肿瘤作用及其机制 [J], 曹宇勃;曲晶磊;刘云鹏;曲秀娟;李策;侯科佐2.选择性COX-2抑制剂塞来昔布抑制B细胞淋巴瘤细胞株MDR-1及Bcl-2的mRNA表达并增强表柔比星的抗肿瘤作用 [J], 化范例;王玲燕;赵鑫;李莹;邬扬炯;高松3.塞来昔布抗肿瘤作用的研究进展 [J], 刘保国4.选择性环氧合酶-2抑制剂塞来昔布抗肿瘤作用机制的研究进展 [J], 郝兴;刘建生;陈博艺;张宝明5.二甲基塞来昔布抗肿瘤作用的研究进展 [J], 王映芬; 雷小梅; 田碧霞; 谭潭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
环氧化酶抑制剂抗肿瘤作用的研究进展【关键词】环氧化酶环氧化酶2抑制剂是非甾体类抗炎药的一种，除了具有抗炎镇痛的作用之外，最近的研究发现它们还具有抗肿瘤的作用，流行病学及动物实验研究证明，环氧化酶2抑制剂可降低肿瘤的发生率并预防肿瘤的形成〔1〕，而且研究发现，在手术切除后使用环氧化酶2抑制剂可以明显抑制肺癌的复发和全身的转移〔2〕。
Tanaka T〔3〕研究发现，非小细胞肺癌鼠模型中给予临床适当剂量的环氧化酶2抑制剂将会有效的抑制小肿瘤的生长，而且在切除后的模型中使用罗非昔布会显着抑制肿瘤的复发。
本文重点对环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤侵袭，转移及其相关机制进行综述。
环氧化酶2抑制剂属于非甾体类抗炎药，在许多正常组织如胃、肠、肾和血小板等中存在COX1的表达。
在大多数组织中COX2几乎无表达或表达极少；但是在炎症部位和肿瘤组织中COX2表达显着增加。
已经证实，在许多种属的胃肠道组织中有COX异构体表达，COX1可维持正常胃肠道粘膜的完整性。
COX2参与炎症机理均通过花生四烯酸转化为前列腺素所介导。
肿瘤生长也需要前列腺素介导。
1 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡及相关机理11 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤的生长与肿瘤细胞的凋亡关系密切，大量研究表明环氧化酶2抑制剂能够诱导多种肿瘤细胞凋亡。
Moalic S〔4〕等用选择性环氧化酶2抑制剂NS398作用于同类型的三种肿瘤细胞系，结果发现NS398产生明显的抗细胞增殖和诱导早期凋亡的作用。
Roberts EG〔6〕等用罗非昔布和NS398分别2种乳腺癌细胞和2种前列腺癌细胞24、72 h后，用噻唑蓝染色检测细胞抑制率，结果所有肿瘤细胞生长被显着的抑制，抑制呈剂量依赖型。
罗非昔布通过诱导凋亡来抑制乳腺癌细胞增殖。
Chen,PY〔7〕等用塞来昔布、尼美舒利治疗鼻咽癌细胞系，MTT法观察Cox2抑制剂对鼻咽癌细胞系的增殖活性的影响。
用流式细胞仪，电泳检测细胞凋亡。
环氧化酶-2与肺部疾病的关系摘要】环氧化酶-2（COX-2）为一种诱导酶，在正常组织中很少表达，当细胞受到炎症等刺激时可高表达。
近年来研究表明，COX-2与肺部疾病的发展密切相关。
本文就COX-2与肺部疾病的研究进展作一综述。
【关键词】环氧化酶-2 肺部疾病环氧化酶（COX）又称前列腺素合成酶，是催化花生四烯酸(AA）合成前列腺素(PGs)和血栓素(ATXA2)的限速酶。
COX具有环氧化酶和过氧化物酶双重功能，目前发现COX至少有2种亚型，即COX-1和COX-2。
前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布。
COX-1的表达基本是恒定的，在大多数组织和细胞中表达，被称为“管家基因”。
后者为诱导型，静息时不表达，当细胞受到炎症信号、某些细胞因子、促癌剂等刺激后表达增加，因此被称为“炎症诱导基因”。
1 COX-2的结构特点及表达人类COX-2基因位于第1号染色体，长度约为8.3Kb，由10个外显子和9个内含子组成，其mRNA产物约为4.5 Kb。
环氧化酶-2在其转录起始位点上游5'侧翼区有一个30bp保守的TATA盒。
其中5'端有许多调节转录的位点如CCAAT/EBP、IL-6反应元件、cAMP反应元件、AP2、SP1、NF-KB、糖皮质激素等反应元件。
正常情况下,绝大部分组织细胞不表达COX-2基因,只有在细胞内外受到广泛刺激后经过一系列信号转导并作用到5'端转录，诱导COX-2表达，目前证实上述反应元件是影响COX-2转录调控的重要因素，调控COX-2的主要表达[1]。
2 COX-1与COX-2的区别COX的两种异构酶在分布、结构、调控、功能等方面均有差别,COX-1分布于内质网，COX-2分布于核膜，因此COX-2产生的前列素产物优要进入核内，调节其转录。
没食子酸联合顺铂通过下调环氧化酶1. 内容综述没食子酸(gallic acid)是一种天然存在于植物中的有机酸，具有广泛的生物活性。
近年来的研究表明，没食子酸在抗肿瘤药物中具有潜在的应用价值。
顺铂(cisplatin)是一种常用的抗肿瘤药物，但其严重的副作用限制了其临床应用。
研究如何降低顺铂的毒副作用成为当前抗肿瘤药物研究的重要课题。
有研究发现，没食子酸可以通过下调环氧化酶(COX)的活性来发挥抗肿瘤作用。
环氧化酶是一类催化脂类物质生成的关键酶，参与炎症、疼痛和癌症等多种疾病的发生发展过程。
通过抑制环氧化酶的活性，可以减少炎症反应和细胞损伤，从而降低顺铂的毒副作用。
没食子酸与顺铂联合使用还可能产生协同作用，进一步提高抗肿瘤效果。
目前已有一些初步的研究结果显示，没食子酸联合顺铂对多种肿瘤细胞株具有较好的抑制作用，且能有效降低顺铂的毒副作用。
这些研究多为体外实验或动物实验，对于没食子酸联合顺铂在人体内的作用机制和最佳用药方案尚需进一步研究。
没食子酸联合顺铂通过下调环氧化酶可能是其发挥抗肿瘤作用的重要机制之一。
未来研究可进一步探讨这一机制及其在临床治疗中的应用前景。
1.1 研究背景在肿瘤治疗中，化疗是一种常用的治疗方法。
传统的化疗药物往往具有较大的毒副作用，限制了其在临床应用中的广泛性。
随着对肿瘤分子生物学的研究不断深入，人们发现了许多新型抗肿瘤药物，这些药物具有较强的抗肿瘤活性，同时能够降低化疗的毒副作用。
没食子酸(gallic acid)是一种具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种生物活性的天然产物，其在肿瘤治疗中的应用日益受到关注。
顺铂(cisplatin)是一种广谱抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤细胞的DNA合成和分裂而发挥抗癌作用。
顺铂本身也具有一定的毒副作用，如肾毒性、神经毒性等。
如何在保证抗肿瘤效果的同时减轻顺铂的毒副作用成为研究的重点。
近年来的研究表明，没食子酸联合顺铂可以通过多种途径降低顺铂的毒副作用，如调节氧化应激反应、保护肾脏功能、减轻神经损伤等。
【关键词】环氧化酶
环氧化酶2抑制剂（罗非昔布、塞来昔布）是非甾体类抗炎药的一种，除了具有抗炎镇痛的作用之外，最近的研究发现它们还具有抗肿瘤的作用，流行病学及动物实验研究证明，环氧化酶2抑制剂可降低肿瘤的发生率并预防肿瘤的形成〔1〕，而且研究发现，在手术切除后使用环氧化酶2抑制剂可以明显抑制肺癌的复发和全身的转移〔2〕。
tanaka t〔3〕研究发现，非小细胞（型）肺癌鼠模型中给予临床适当剂量的环氧化酶2抑制剂（罗非昔布）将会有效的抑制小肿瘤的生长，而且在切除后的模型中使用罗非昔布会显著抑制肿瘤的复发。
本文重点对环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤侵袭，转移及其相关机制进行综述。
环氧化酶2抑制剂属于非甾体类抗炎药（nsaids)。
环氧化酶有两种形式存在（cox1、cox2），在许多正常组织如胃、肠、肾和血小板等中存在cox1的表达。
在大多数组织中cox2几乎无表达或表达极少；但是在炎症部位和肿瘤组织中cox2表达显著增加。
已经证实，在许多种属的胃肠道组织中有cox异构体表达，cox1可维持正常胃肠道粘膜的完整性。
cox2参与炎症机理均通过花生四烯酸转化为前列腺素所介导。
肿瘤生长也需要前列腺素介导。
1 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡及相关机理
11 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡
肿瘤的生长与肿瘤细胞的凋亡关系密切，大量研究表明环氧化酶2抑制剂能够诱导多种肿瘤细胞凋亡。
moalic s〔4〕等用选择性环氧化酶2抑制剂ns398作用于同类型的三种肿瘤细胞系，结果发现ns398产生明显的抗细胞增殖和诱导早期凋亡的作用。
roberts eg〔6〕等用罗非昔布和ns398分别2种乳腺癌细胞（mcf7，zr751）和2种前列腺癌细胞（pc3，du145）24、72 h后，用噻唑蓝染色检测细胞抑制率，结果所有肿瘤细胞生长被显著的抑制，抑制呈剂量依赖型。
罗非昔布通过诱导凋亡来抑制乳腺癌细胞增殖。
chen,py〔7〕等用塞来昔布、尼美舒利治疗鼻咽癌细胞系（cne1、cne2、sune），mtt法观察cox2抑制剂对鼻咽癌细胞系的增殖活性的影响。
用流式细胞仪，电泳检测细胞凋亡。
结果发现塞米昔布、尼美舒利可以明显抑制3种鼻咽癌细胞系的增殖，尼美舒利浓度在分别为182、78、175μm时对sune、cne1、cne2达到半数抑制率。
而塞来昔布浓度为72、81、76μm对上述3种细胞达到半数抑制率，可见相同摩尔浓度下塞来昔布的抑制效果明显高于尼美舒利，且抑制呈现时间依赖型和剂量依赖型和剂量依赖型。
塞来昔布、尼美舒利阻滞sune和cne1细胞系于g2/m，凋亡形态和凋亡带明显。
塞来昔布、尼美舒利是通过抑制细胞周期诱导细胞凋亡从而达到阻滞细胞增殖的。
12 环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡的相关机理
121 环氧合酶2介导理论
cox是生物合成pge类的限速酶，有2个亚型cox1和cox2。
cox2在炎症和肿瘤组织中表达强度比cox1高，提示cox2的表达与肿瘤发生有关。
cox2对癌症的重要作用除了与cox2调节肿瘤发展和凋亡密切相关外，还与其可以调控肿瘤细胞的黏附血管生长因子、基质金属蛋白酶的功能有关。
研究已知环氧化酶2诱导型基因，可被缺氧、损伤、炎症、细胞因子、生长因子、有丝分裂原及肿瘤促进因子等多种因素诱导产生，是非甾体类抗炎药抗炎作用的靶基因。
cox2基因表达的蛋白被认为是一种原癌蛋白。
这种蛋白可以促进pge2高表达，而pge2可以刺激诱导肿瘤血管增生，抑制局部免疫功能，调节多种信号传导途径而影响细胞的增殖，促进肿瘤细胞的生长〔5~9〕。
很多研究表明，cox2选择性抑制剂在由化学诱导剂所致的多发肠肿瘤的鼠模型中，可抑制71%肠肿瘤的发生，在偶氮甲烷所致的鼠大肠癌模型中，可使大肠癌的发生率和数量分别减少93%和97%，并抑制结肠异常腺管灶的形成〔10〕。
122 非环氧化酶2理论
环氧化酶2抑制剂对肿瘤细胞的抑制作用的机理还有很多争论〔11〕。
有些研究表明环氧化酶2抑制剂抗肿瘤增殖和诱导凋亡作用机理中均涉及到cox2依赖和非cox2依赖途径〔12、
15〕，并不完全依赖cox2，另外还有独立的过程，在此过程中合成pge途径是不重要的。
甲氨磺酰对ht29和s／ks细胞系的抗增殖作用有剂量依赖性，它不影响细胞的周期，即使没有cox2蛋白的表达也能够诱导细胞的凋亡〔16〕。
patel mi〔17〕等使用塞来昔布和罗非昔布两种环氧化酶2抑制剂作用于pc3和lncap两种前列腺癌细胞系来观察体外其对细胞生长的抑制效应，使用塞来昔布评估移植模型的抑制效应。
结果两种细胞中同时检测到cox1，却没有cox2。
在25~50 μm塞来昔布体外抑制细胞的生长；然而罗非昔布在此浓度对肿瘤细胞无抑制作用。
塞来昔布诱导g(1)期阻滞，阻滞脱氧核糖核酸合成。
塞来昔布对pc3移植肿瘤的抑制呈现剂量依赖型，但没有导致瘤内前列腺素e(2)的降低血浆浓度在237~570 μm时可以阻碍实体肿瘤的生长，这与体外需要抑制肿瘤细胞的浓度相当。
最高浓度的塞来昔布使肿瘤体积减少52%，使细胞增殖数量和微血管密度减少50％。
塞来昔布作用两种细胞和移植瘤使细胞周期蛋白d1显著减少，由此可见，两种临床上有效的环氧化酶2抑制剂抑制肿瘤具有不同的非cox2依赖途径。
而塞来昔布拥有cox2依赖和非cox2依赖途径两种特性。
123 与凋亡相关因子表达关系
研究发现cox2在肿瘤组织中的异常表达与肿瘤的位置和淋巴结转移有着一定的联系。
chen kl〔18〕等观察36例胃腺癌(16例贲门部、20例胃远端胃癌)，通过免疫组织化学使用cox2多克隆抗体和bcl2单克隆抗体观测癌组织和癌旁组织中cox2和bcl2的表达。
结果发现，胃癌组织中cox2和bcl2表达明显高于癌旁组织，贲门部腺癌的cox2表达明显高于远端胃癌组织中cox2的表达。
环氧化酶2的表达主要位于肿瘤细胞的细胞质中，部分位于细胞核。
随着胃癌病理级别的提高存在cox2高表达从细胞质到细胞核的过度。
间质巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞都同时高表达cox2伴有bcl2蛋白表达增高。
cox2可以通过肿瘤细胞和间质细胞的相互作用调节凋亡抑制基因(bcl2)的表达同时对肿瘤的增殖和发展起了重要的作用。
环氧化酶2还可以下调生长因子、调节癌基因和抑癌基因表达影响生长因子活性，抑制肿瘤细胞增殖与分化，从而促进细胞凋亡。
124 抑制核因子κ b
核因子κb(nf2κb)是核转录基因家族的一员，对宿主反应和激活基因表达有重要作用，它控制趋化因子、生长因子、细胞粘附分子和一些急性反应蛋白基因在健康或病理状态时的表达，可抑制凋亡，是基因表达、信号通道变化的关键点。
选择性cox2抑制剂替泊沙林(tepoxalin)，能够抑制jurkat和hela细胞的nfκb活性〔19〕。
2 对肿瘤血管生成以及侵袭转移的抑制作用
21 抑制血管生成
近年的研究结果显示，由cox2催化花生四烯酸代谢产生的前列腺素(postaglandins，pg)，对于肿瘤内新生毛细血管的形成及血管依赖性的实体肿瘤的生长和转移起了重要作用。
kirkpatrick等〔20〕发现pg可以诱导bfgf及vegf的表达，使其mrna水平明显增高，并且这种增加可以被cox2抑制剂和vegf的反义寡核苷酸所抑制。
目前研究结果表明；环氧化酶2抑制剂可以减少pge、txa2等pg的生成，同时阻断vegf、bfgf等的释放而实现。
因此pges、ep和txa2等的抑制剂或拮抗剂可能在不同水平上协同cox2抑制剂的抗肿瘤作用。
22 抑制肿瘤细胞的侵袭转移
目前已有研究表明，在结、直肠癌肿瘤组织中cox2表达明显增高，同时在高表达的组织中vegf表达明显高于cox2低表达的肿瘤组织，mmp2表达也呈同样的现象。
由此可见，cox2可以通过调节血管生成、癌细胞的运动以及潜在的侵袭力来促进肿瘤的进行性生长。
ltoh〔21〕等用前列腺素e(2)和罗非昔布观测对panc1和miapaca2两种胰腺癌细胞系的作用。
发现外源性的pge(2)诱导mmp2的表达和活性，增加细胞外信号调节激酶1／2的磷酸化、ets1结合活性、mmp2启动因子活性。
实验还发现pge(2)也可以增加细胞迁移和侵袭力。
有丝分裂原激活蛋白抑制剂pd0698059和ets1都可以减弱pge(2)诱导的mmp2的表达，同时可以阻滞细胞
的侵袭能力但并不阻滞细胞的迁移力。
罗非昔布不但抑制mmp2的表达和活性。
而且抑制ets1粘合性、mmp2启动因子活性、细胞的迁移和侵袭力。
此结果验证了pge(2)是通过依赖erk／ets1的途径诱导mmp2表达和活性的降低达到调节胰腺癌侵袭力的。
还有研究表明，cox2抑制剂不但可以通过抑制血管生成来阻止肿瘤细胞的转移，还可以通过改变肿瘤细胞的粘附性以及其他特性来抑制肿瘤的侵袭转移。
noda等〔22〕的研究显示一种选择性的cox2抑制剂etodolac可以上调caco2、ht29等细胞系e2钙粘素(ecadherin)的表达并显著降低细胞的增殖。
ecadherin是一类钙依赖的粘附分子，与肿瘤细胞的分化、转移有着十分密切的关系。
