美国肝病学会实践指南推荐意见
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HCV感染检测、管理和治疗建议—指南共识2019年12月,美国肝病研究学会(AASLD)联合美国感染病学会(IDSA)更新发布了丙型肝炎感染的检测、管理和治疗建议指南。
此版是2018年版以下是该指南的所有推荐意见:一、丙肝的筛查1. 推荐所有年满18周岁的成人均进行一次常规、选择性HCV筛查。
(I, B)2. 推荐对所有18岁以下具有与HCV感染风险增加的行为、暴露或环境的青少年和儿童进行一次HCV筛查。
(I, B)3. 推荐向所有具有与HCV感染风险增加的行为、暴露或环境的人提供定期重复的HCV筛查。
(IIa, C)4. 推荐对所有近期有注射毒品者,以及无保护措施的男男性行为并感染HIV 者每年进行一次HCV筛查。
(IIa, C)5. 首次HCV筛查推荐采用HCV抗体检测与HCV RNA聚合酶链式反应(PCR)检测。
(I, A)二、丙肝的检测和随访6. 对于过去6个月内暴露于HCV的人群,若HCV抗体检测呈阴性,建议在暴露后6个月或更长时间进行一次HCV RNA检测,或再检测一次HCV 抗体。
HCV RNA检测也可用于免疫缺陷患者。
(I, C)7. 对于那些自发或治疗相关性病毒清除后面临再次感染风险的患者,由于HCV抗体检测多呈阳性,建议进行HCV RNA检测。
(I, C)8. 对于HCV抗体检测呈阳性和RNA检测(PCR)呈阴性者,虽然他们当前没有活动性HCV感染的证据,但不能避免再次感染。
(I, A)9. 在开始抗病毒治疗之前,建议进行HCV RNA定量检测,以记录基线时的病毒载量。
(I, A)10. 对于那些可能改变治疗策略的患者,可以考虑进行HCV基因型检测。
(I, A)三、为活动性HCV感染者提供咨询和临床护理11. 目前,HCV感染者应接受旨在缓解肝脏疾病进展和预防HCV传播的教育和干预措施。
(IIa, B)12. 应建议所有HCV感染者均应节制饮酒或禁酒。
(IIa, B)13. 应向所有HCV感染者提供有关如何预防丙肝病毒向他人传播的教育。
·指南与规范·DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.008《2023年美国肝病学会实践指导:肝细胞癌的预防、诊断和治疗》意见要点王科淳,王明达,杨田海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)肝外二科,上海 200438通信作者:杨田,************************(ORCID: 0000-0003-1544-0976)摘要:2023年5月,美国肝病学会在线发表《2023年美国肝病学会实践指导:肝细胞癌的预防、诊断和治疗》。
该指导意见主要围绕肝细胞癌(HCC)的预防、诊断和治疗等方面展开,针对当前临床实践中存在的问题作出了相应的建议和指导。
该指导意见提出了HCC筛查的重要性和适用人群,明确了早期HCC的诊断标准和手段,强调了手术治疗在HCC 治疗中的地位和注意事项,同时也提及了HCC放疗、消融、介入和靶向治疗等其他治疗手段的使用及优缺点。
此外,该实践指导还介绍了HCC随访的项目内容和频次等细节方面的问题。
笔者团队对该指导意见进行摘译,系统介绍指导意见中的各类评估要点以及临床管理的相关建议,以期为HCC患者的临床管理和决策制定提供更多循证医学证据。
关键词:癌,肝细胞;预防;诊断;治疗学;美国;共识基金项目:国家自然科学基金(82273074, 81972726);上海市优秀学术带头人计划(23XD1424900);上海市卫生健康学科带头人(2022XD001)Key points in AASLD Practice Guidance on Prevention,Diagnosis,and Treatment of Hepatocellular Carcinoma (2023)WANG Kechun,WANG Mingda,YANG Tian.(Second Department of Hepatic Surgery,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, The Third Affiliated Hospital of Navy Medical University, Shanghai 200438, China)Corresponding author: YANG Tian,************************(ORCID: 0000-0003-1544-0976)Abstract:In May 2023, the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) published AASLD Practice Guidance on Prevention,Diagnosis,and Treatment of Hepatocellular Carcinoma (2023)online. The guidance mainly focuses on the prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) and provides corresponding suggestions and guidance for the problems existing in current clinical practice. The guidance emphasizes the importance and target population of HCC screening,specifies the diagnostic criteria and methods for early HCC, highlights the role of surgical treatment and related precautions in the treatment of HCC, and mentions the use of other treatment methods (such as radiotherapy, ablation, interventional therapy, and targeted therapy) and their own advantages and disadvantages. In addition, the guidance also introduces the details of HCC follow-up, such as examination items and frequency. The author’s team makes an excerpt of this guidance and systematically introduces the various key points for evaluation and related recommendations for clinical management,in order to provide a basis for the clinical management and decision-making of HCC patients from the aspect of evidence-based medicine.Key words:Carcinoma, Hepatocellular; Prevention; Diagnosis; Therapeutics; United States; ConsensusResearch funding:National Natural Science Foundation of China (82273074,81972726);Shanghai Outstanding Academic Leader Program (23XD1424900); Shanghai Health Academic Leader Program (2022XD001)2018年,美国肝病学会(AASLD)采用GRADE分级系统评估循证医学证据和建议推荐强度,并制定了肝细胞癌(HCC)治疗指南。
2007年AASLD(美国肝病学会)乙肝实践指南本指南已由AASLD批准并代表了该协会的立场。
前言本指南是为了帮助医师和其它提供保健服务者认识、诊断和处理慢性乙肝病毒(HB V)感染患者。
这些建议提供的是由资料支持的接诊乙肝患者的方法。
它们是基于以下内容:(1)有关该论题已出版的文献的正式综述和分析–Medline中查找到2006年2月及2003-2005年会议文摘;(2)美国内科医师协会评估健康实践和设计实践指南手册1(3)指南政策,包括AASLD开发和使用实践指南的政策和AGA的关于指南的政策声明2;和(4)作者在乙型肝炎方面的经验。
另外,2000年和2006年NIH有关―乙型肝炎处理‖会议的记录,EASL 2002年乙肝国际共识会议和亚太慢性乙型肝炎处理共识声明2005年更新版在本指南的形成过程中也得到了考虑。
3-6建议提出了优选的诊断、治疗和预防的方法。
这些建议是有灵活性的。
特定的建议都是基于已出版的相关资料。
为了表证支持这些建议的证据的质量,AASLD实践指南委员会对于每一项建议都要求指定和报告一个类别。
当有新的资料出现时,这些指南可能被定期更新。
表1 建议所依据的证据质量级别定义I 随机对照试验(RCT)II-1 非随机化对照试验II-2 分组或病例对照分析研究II-3 多时间序列,明显的非对照试验III 权威的意见,流行病学描述绪论估计全球有三亿五千万慢性HBV感染者。
7在美国估计有一百二十五万的HBV携带者(定义为HBsAg阳性超过6个月的人8,9)。
HBV携带者出现肝硬化、肝功失代偿和肝细胞肝癌(HCC)的危险增加。
10虽然大多数携带者不会由慢性乙肝形成肝脏并发症,但有15%~40%在一生中会出现严重的后遗症。
11下面的指南是对以前AASLD指南的更新,反映了新的知识和针对HBV的新的抗病毒药物的文献。
本指南中的建议与以下内容有关(1)慢性H BV感染患者的评估,(2)HBV感染的预防,(3)慢性感染者的处理,(4)慢性乙型肝炎的治疗。
2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南;酒精性肝病前言这些建议提供了一个有数据支持的方法,建议基于以下几点(1)对全世界近期发表的该主题文献进行正式的回顾和分析(Medline检索);(2)美国内科医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册1;(3)方针政策,包括AASLD在发展和运用实践指南的政策以及ACG关于指南的政策声明2;和(4)作者在该专业领域的经验。
这些建议的目的是给医师提供诊断,治疗和预防方面的首选方法。
与标准的治疗原则相比,这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用,具体的这些建议来自于相关发表资料。
为更充分的表示支持推荐意见的依据质量,AASLD实践指南委员会给每项推荐意见都提供了证据的评级(反映了利益与风险)和水平(评价其强度或可信度)(表1,选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南)3,4。
Ⅰ.流行病学与自然史酒精性肝病(ALD)包括一系列损害,从单纯性肝脂肪变性到最终肝硬化,它是人类已知最老的肝损害形式,有证据表明至少早在新石器时期(大约10,000 B.C.)就存在酿造酒5,并且伴随它肝脏疾病存在同样长时间。
酒精仍然是全世界范围肝脏疾病的主要病因之一,ALD病人常常与同时发生的其他肝脏疾病(如并存非酒精性脂肪性肝病,慢些病毒性肝炎)共有危险因素。
早在其它肝脏疾病被认识或具体测试可利用之前,ALD的许多自然史研究甚至治疗资料已实施,因此,在一些这样的研究中酒精的个体影响就可能由于这些附加的其它肝脏损害所混淆,尽管有局限,关于ALD的资料仍然足够阐述该病的病理生理。
影响肝损害的发展可能因素包括酒精消费的剂量,时间和种类;饮酒模式;性别;种族;以及相关危险因素包括肥胖,铁负荷,伴随的病毒性肝炎感染和遗传因素。
世界各地酒精摄入种类有地理差异6,大约2/3的成年美国人摄入一些酒精7,大多数摄入少量或中等数量并且这样做没有临床疾病的证据8-10。
然而,一种类型饮酒者大量摄入酒精发展为生理耐受和脱瘾过程而被诊断为酒精依赖11,第二种类型为酒精滥用者和问题饮酒者,是有害的使用酒精,定义为发展的消极的社会和健康后果的饮酒(如无业者,失去家庭,器官损害,意外伤害或死亡)12,还没有认识到酗酒仍然是一个显著的问题并且损害在预防和治疗ALD病人上的努力13,14。
《2023年美国肝病学会实践指南:肝硬化门静脉高压和静脉曲张的风险分层及管理》摘译雒博晗,韩国宏西安国际医学中心医院消化内科,西安 710100通信作者:韩国宏,139****************(ORCID: 0000-0003-4568-3776)摘要:本实践指南旨在整合最佳实践建议,用于在慢性肝病患者中识别门静脉高压、预防首次肝功能失代偿、管理急性静脉曲张出血以及降低静脉曲张再出血的风险。
该指南中最重要的变化涉及承认代偿期进展性慢性肝病的概念,使用无创评估识别临床有意义的门静脉高压,在发现门静脉高压时建议尽早使用非选择性β-受体阻滞剂,进一步探讨门静脉高压的潜在未来药物治疗选择,阐明优先经颈静脉肝内门体静脉分流术在急性静脉曲张出血中的作用,以及讨论胃底静脉曲张治疗相关的最新数据,并提出了新的主题,如门静脉高压性胃病、经食管超声心动图和抗肿瘤治疗前的内窥镜检查。
关键词:肝硬化;门静脉高压;食管和胃静脉曲张;美国An excerpt of AASLD practice guidance on risk stratification and management of portal hypertension and varices in cirrhosis (2023)LUO Bohan, HAN Guohong.(Department of Gastroenterology, Xi’an International Medical Center Hospital, Xi’an 710100, China)Corresponding author: HAN Guohong,139****************(ORCID: 0000-0003-4568-3776)Abstract:This Practice Guidance intends to coalesce best practice recommendations for the identification of portal hypertension (PH),for prevention of initial hepatic decompensation,for the management of acute variceal hemorrhage (AVH),and for reduction of the risk of recurrent variceal hemorrhage in chronic liver disease. The most significant changes in the current Guidance relate to recognition of the concept of compensated advanced chronic liver disease, codification of methodology to use noninvasiveassessments to identify clinically significant PH (CSPH), and endorsement of a change in paradigm with the recommendation of early utilization of nonselective beta-blocker therapy when CSPH is identified. The updated guidance further explores potential future pharmacotherapy options for PH,clarifies the role of preemptive transjugular intrahepatic portosystemic shunt in AVH,discusses more recent data related to the management of cardiofundal varices, and addresses new topics such as portal hypertensive gastropathy and endoscopy prior to transesophageal echocardiography and antineoplastic therapy.Key words:Liver Cirrhosis; Portal Hypertension; Esophageal and Gastric Vorrices; United States本实践指南[1]更新并扩展了美国肝病学会(AASLD)于2017年发布的门静脉高压(portal hypertension,PH)和胃食管静脉曲张管理的实践指南,为预防和管理PH提供了数据支持。
美国肝病学会实践指南慢性乙型肝炎:2009年更新Anna S. F. Lok, Brian J.McMahonDxyer jsxyxk本指南已经美国肝病学会批准并代表该学会的立场,同时也已经美国感染病学会认可。
对应接受HBV感染检测者的推荐意见:1.下列人群应接受HBV感染的检测:出生于高或中度流行区者(表2)、在美国出生、婴儿期没有接种疫苗的人,其父母出生在HBV高感染地区、慢性转氨酶升高者、须接受免疫抑制治疗的患者、与男性有性行为的男人、有多性伴侣或有性病史者、监狱里的犯人、曾有注射吸毒史者、肾透析患者、HCV或HIV感染者、妊娠妇女、HBV感染者的家庭成员、家族成员和与之有性接触者。
应进行HBsAg和抗-HBs检查,阴性者应进行疫苗接种。
(Ⅰ)慢性HBV感染者的乙型肝炎传播的咨询和预防的建议2.携带者应接受关于预防传播HBV的咨询(表3)。
(Ⅲ)3.携带者的性接触者或家庭接触者如HBV血清学标志阴性应接种乙肝疫苗。
(Ⅲ)4.HBV感染母亲的新生儿应在出生后接受HBIG和乙肝疫苗,并完成推荐的免疫接种程序。
(Ⅰ)5.持续处于HBV感染的风险者如HBsAg阳性母亲的婴幼儿、医务人员、透析患者、和携带者的性伴侣应该接受对疫苗应答反应的检测。
(Ⅲ)母亲携带者的婴儿应于9-15个月龄时进行疫苗接种后检测,其他人群应于最后一剂接种后1-2月进行检测。
(Ⅲ)对慢性血液透析的患者的免疫应答检测推荐每年进行一次。
(Ⅲ)6.乙肝携带者应禁止或仅有限饮酒。
(Ⅲ)7.仅有抗-HBc阳性者以及来自低流行区无HBV感染危险因素者应给予全程乙肝疫苗接种。
(Ⅱ-2)慢性HBV感染者的初步评估的建议8. 新近诊断慢性HBV感染者的初步评估应该包括病史、体检和实验室检验,详见表5. (III)9. 所有慢性乙型肝炎患者如对甲型肝炎无免疫力应接受间隔6-18个月两个剂量的甲肝疫苗。
(II-3)慢性HBV感染患者监测的建议(图1):10. HBeAg阳性和HBeAg阴性患者一旦达到慢性乙型肝炎诊断标准(表4)应接受治疗前评估(I)11. HBeAg阳性患者●ALT持续正常的HBeAg阳性患者应间隔3-6个月检测一次ALT,当ALT水平升高,ALT和HBVDNA应该更经常的检测。
HBeAg状态应该6-12个月检测一次。
(II)●ALT水平升高1-2×ULN后3-6个月患者仍保持HBeAg阳性、HBVDNA >20,000 IU/mL或仍保持HBeAg阳性、HBV DNA levels >20,000 IU/mL、及年龄>40岁的患者应考虑进行肝穿刺,假如肝脏活组织学检查显示中/重度炎症或明显的肝纤维化应考虑治疗。
(III) 保持HBeAg阳性、HBV DNA levels >20,000 IU/mL的患者ALT升高>2×ULN 后3-6个月应考虑治疗。
(III).12. HBeAg阴性患者:●HBeAg阴性、ALT正常以及HBVDNA<2,000 IU/mL 的患者在第一年内应每3个月检查一次ALT和HBVDNA以确定他们确实处于“非活动携带状态”,然后每6-12个月一次。
(III)●如ALT或AST升高超过正常上限,应进行HBV DNA以及更为频繁的监测。
(III).HCC筛查的建议13. HCC高危的HBV携带者如亚裔男性40岁以上和女性50岁以上者、肝硬化患者、HCC家族史者、非洲20岁以上者、以及任何40岁持续或间隔ALT升高和/或HBV DNA level >2,000IU/mL的患者应每6-12个月接受一次超声检查。
(II-2)14. 对有HCC高危因素的、生活在超声不易得到地区HBV携带者,应考虑使用AFP定期筛查。
(II-2)关于谁该治疗及用什么抗病毒药物治疗的建议:(表12)15. HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者a. ALT大于2倍正常值或肝组织学检查示中/重度肝炎,以及HBVDNA>>20,000IU/mL。
此类患者应考虑予以治疗(I)●代偿期肝病患者应该推迟3-6个月治疗以确定是否会发生HBeAg自发性血清学转换。
(II-2) ●伴有黄疸的ALT发作者应立即接受治疗。
(III)●治疗开始可以选用7种已被批准的药物任何一种,但优先考虑pegIFN-α、替诺福韦或恩替卡韦。
(I)b. ALT 持续正常或轻度升高(<2 倍正常值)。
此类患者一般不考虑开始治疗。
(I)●对于波动性或轻度ALT升高的患者尤其是40岁以上的患者应考虑肝脏活组织检查。
(II-3)●假如肝组织学检查存在中/重度坏死性炎症或明显肝纤维化,可以开始治疗。
(I)c. ALT超过2倍正常值的儿童此类患者如ALT升高达到这个水平超过6个月应考虑予以治疗。
(I)●可以应用IFN-α或拉米夫定开始治疗。
(I)16. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(血清HBV DNA >20,000 IU/mL 以及ALT>2倍正常值) 应考虑治疗。
(I)●低水平HBVDNA(2,000-20,000 IU/mL)和ALT正常临界值或仅轻度升高的HBeAg阴性患者应考虑肝穿刺组织学检查。
(II-2)●如肝脏组织学显示中/重度炎症或显著地肝纤维化,应考虑开始治疗。
(I)●治疗开始可以选用7种已被批准的药物任何一种,但考虑到需要长期治疗应优先考虑pegIFN-α、替诺福韦或恩替卡韦。
(对于pegIFN-α、替诺福韦、或恩替卡韦证据级别I ,对于IFN-α、阿德福韦酯、替比夫定和拉米夫定证据级别是Ⅱ-1)17. 对以前IFN-α(标准的或聚乙二醇的)治疗应答失败的患者,如符合上述所列标准,可以使用核苷类药物(NA)。
(I)18. 治疗初始应答失败的患者(由核苷类似物至少治疗6个月后血清HBVDNA下降<2log而证实)应换成其他药物治疗或接受加药治疗。
(Ⅲ)19. 接受NA治疗过程中出现突破性感染的患者(表13)●应确定其依从性,对于药物长时间失效的患者应重新开始治疗。
(Ⅲ)●如有可能从突破性感染中鉴别出原发性无应答,应该进行耐药变异的确定实验,并能确定是否存在多药耐药(对于已接触过超过一种以上的NA患者)。
(Ⅲ)●所有出现病毒学突破的患者均应考虑挽救治疗。
(Ⅱ-2)●无明确乙肝治疗适应症的患者和持续的代偿性肝病患者,可以考虑撤药治疗,但此类患者需要严密监测,一旦出现严重的肝炎发作,应立即重新开始治疗。
(Ⅲ)20. 拉米夫定(或替比夫定)耐药的HBV感染的患者a. 如应用阿德福韦酯,拉米夫定(或替比夫定)应继续治疗,疗程不定,以降低过渡时期肝炎发作的风险和以后发生阿德福韦酯耐药的风险。
(拉米夫定耐药HBV证据级别Ⅱ-3,替比夫定耐药HBV证据级别Ⅲ)b. 如应用替诺福韦,推荐拉米夫定(或替比夫定)继续治疗以降低此后抗病毒药物耐药的风险。
(Ⅲ)c. 如应用恩替卡韦,拉米夫定或替比夫定应停药,因为继续存在的拉米夫定-(或替比夫定)耐药变异将增加恩替卡韦耐药的危险。
(lamivudine-耐药HBV证据级别为Ⅱ-3,替比夫定耐药HBV证据级别Ⅲ)恩替卡韦并非理想的选择,因为随着时间的推移恩替卡韦耐药的风险增加。
(Ⅱ-2)21. 阿德福韦酯耐药性HBV患者的治疗a. 以前没有应用过其他NA药物的患者,可以加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。
作为选择,阿德福韦酯也可以停用,而使用替诺福韦加拉米夫定或恩曲他滨。
(Ⅲ)b. 以前拉米夫定耐药的患者,如换用阿德福韦酯时拉米夫定已经停用,可以停用阿德福韦酯而使用替诺福韦加拉米夫定、恩曲他滨(Ⅱ-2)或恩替卡韦(Ⅲ),但这种联合应答反应的持久性尚不清楚。
22. 恩替卡韦耐药HBV患者的治疗a. 阿德福韦酯或替诺福韦可以应用,因为体外研究显示,它对恩替卡韦耐药性HBV有抗病毒活性,但缺乏临床资料。
(Ⅱ-3)23. 代偿期肝硬化患者—对ALT>2倍正常值,和ALT正常或仅轻度升高但血清HBVDNA水平高(>2,000 IU/mL)的患者应考虑治疗。
(Ⅱ-2)a.代偿期肝硬化患者最好应用NAs治疗,IFN-α相关的肝炎激活有致肝功失代偿的风险。
考虑到长期治疗的需要,替诺福韦或恩替卡韦是优先的选择(Ⅱ-3)24. 失代偿期肝硬化患者—应尽快选用一种既能快速抑制病毒耐药风险又低NA。
(Ⅱ-1)a. 拉米夫定或替比夫定可以与阿德福韦酯或替诺福韦联合作于初始治疗以降低耐药的风险。
(Ⅱ-2)b. 这种情况下,恩替卡韦或替诺福韦单独治疗是恰当的,但其在失代偿期肝硬化患者应用的安全性和有效性的临床资料缺乏。
(Ⅲ)c. 治疗应于移植中心协调一致。
(Ⅲ)d. 失代偿期肝硬化患者不能使用IFN-α/pegIFN-α。
(Ⅱ-3)25. 非活动HBsAg携带状态没有抗病毒治疗的指征,但应予以监测(见建议12)。
(Ⅱ-2)给药方案26. IFN-α和pegIFN-α皮下注射给药。
a. IFN-α成人的推荐剂量是5MU/日或10MU,每周三次。
pegIFN-α2a 的推荐剂量是180 mcg/周。
(I)b. IFN-α儿童的推荐剂量是6MU/m2、最大10 MU,每周三次。
(I) PegIFN-α尚未批准用于儿童慢性乙型肝炎的治疗。
c. 对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎的推荐疗程是普通IFN-α16周,pegIFN-α48周。
(I)d. 对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎,普通IFN-α和pegIFN-α的推荐疗程均为48周。
(Ⅱ-3)27. 拉米夫定口服给药。
a. 对于肾功能正常又无HIV合并感染的成人,拉米夫定推荐剂量是100mg/天。
(I) 患者估计肾小球滤过率<50mL/min时,剂量应予以调整(表10a)。
(I)b. 对于儿童拉米夫定的推荐剂量是3 mg/kg/d,最大100mg/d。
(I)c. 对于合并感染HIV的患者,拉米夫定的推荐剂量是150mg,每天2次。
拉米夫定只能是与其他抗逆转录病毒药物联合应用。
(I)28.阿德福韦酯口服给药。
a. 对于肾功能正常的成人,阿德福韦酯的推荐剂量是10mg/d。
(I) 患者估计肾小球滤过率<50mL/min时,剂量需要予以调整(表10b)。
29. 恩替卡韦口服给药。
a. 对于肾功能正常的成人,以前未接受过拉米夫定治疗的患者,恩替卡韦的推荐剂量是0.5mg/d;而对于拉米夫定治疗失败或耐药的患者,恩替卡韦推荐剂量1.0 mg/d。
(I) 患者估计肾小球滤过率<50mL/min时,剂量需要予以调整(表10c)。
30. 替比夫定口服给药。
a. 对于肾功能正常的成人,替比夫定的推荐剂量是600mg/d。
(I) 患者估计肾小球滤过率<50mL/min时,剂量需要予以调整(表10c)。