群体药代动力学

药物代谢动力学的研究摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。

UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。

药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。

关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role.Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。

药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。

卡铂按AUC计算剂量的计算方法研究进展随着医学研究的不断深入，个体化治疗逐渐成为癌症治疗的重要方向。

卡铂作为一种广谱抗肿瘤药物，在临床应用中表现出显著的疗效。

然而，由于患者个体差异，如何科学、合理地确定卡铂的剂量成为临床医生面临的一大挑战。

近年来，基于药物浓度时间曲线下面积（AUC）的剂量计算方法在卡铂个体化治疗中取得了显著进展。

AUC是药物动力学研究中的一个重要参数，表示药物在体内作用的时间与浓度的综合效应。

研究表明，卡铂的AUC与其疗效和毒性密切相关。

通过测定患者体内卡铂的AUC值，可以更准确地预测药物的治疗效果和不良反应，从而实现个体化治疗。

1. 基于群体药代动力学的剂量计算方法：通过建立卡铂的群体药代动力学模型，结合患者的个体特征（如年龄、体重、肾功能等），预测卡铂在患者体内的AUC值，进而确定个体化剂量。

2. 基于治疗药物监测（TDM）的剂量计算方法：通过定期监测患者体内卡铂的浓度，计算AUC值，并根据AUC值调整药物剂量，以实现个体化治疗。

3. 基于基因检测的剂量计算方法：研究发现，卡铂的代谢和清除过程受到多种基因的影响。

通过基因检测，可以预测患者对卡铂的代谢能力，从而调整剂量，提高治疗效果。

近年来，随着生物信息学、计算机科学等领域的快速发展，卡铂按AUC计算剂量的方法在临床应用中取得了显著进展。

例如，基于机器学习的AUC预测模型已经成功应用于卡铂个体化治疗中，提高了治疗的有效性和安全性。

新型生物标志物的研究也为卡铂个体化治疗提供了新的思路。

卡铂按AUC计算剂量的方法在个体化治疗中具有广阔的应用前景。

随着科学技术的不断进步，相信在未来，卡铂个体化治疗将为更多癌症患者带来福音。

随着个体化医疗的兴起，卡铂的剂量计算方法也在不断演变。

卡铂是一种铂类抗癌药物，广泛应用于卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗。

由于患者对卡铂的代谢能力存在差异，传统的一刀切剂量方案往往不能达到最佳治疗效果。

因此，研究者们开始探索基于AUC（曲线下面积）的剂量计算方法，以实现更精准的个体化治疗。

大纲一 定义 药代动力学目的主要研究内容 表6-1二 影响血药浓度的药代学因素 表6-2三 药代动力学的基本原理(一) 实验数据的处理与分析方法：有三个 (二) 药代动力学中的动力学过程：有三个1． 一级动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子2． 零级动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子3． 米－曼氏动力学：①定义 ②公式 ③图形特点 ④例子(三) 房室模型1． 定义 a 静脉推注①一室开放模型 b 静脉灌注c 血管外给药2． 常用类型 a 静脉灌注P111图示 ②二室开放模型 b 静脉推注c. 血管外给药(四) 药物的体内分布P112表现分布容积：①定义 ②公式 ③意义 ④影响因素 a b 见P112(五) 药物的消除动力学：代谢、排泄 多称为一级动力学过程 P1131．公式： t k C C e C C kc dt dc kt303.2log log 00-==→-=- 2．图形特征：P113不考虑吸收过程，只考虑消除3． 利用t k C C 303.2log log 0-=公式计算药代参数 1) k 消除速率常数，由直线斜率求得。

斜率=k/2.303，所以k=斜率*2.303 2) 消除半衰期)(21βt ：k t 693.021= 一室模型P114-P115 ββ693.021=t 二室模型 β为消除相消除速率常数③ 药物的清除率公式b ：Cl总=Cl H 肝+Cl R 肾 定义，影响因素C,计算db-1 器官清除率，定义 P115 公式：Cl 器官=E(摄取比)*Q(总血流量) b-2 摄取比定义，公式P115-1163) 药物的清除率：P115① 定义② 公式：Cl 总=Cl H 肝+Cl R 肾a 、 器官清除率：定义（a-1） 公式（a-2）b 、 摄取比：定义（a-1） 公式（a-2）③ 决定因素: Vd ,k(清除速率常数)④ 计算Cl(总体)a 、 一室模型时：CA A D Cl )(=A 为给于的药量，口服给药时D 要*f(药物到达系统循环的分数) k C C A 0=∴ 00C K D C K D Cl ⨯=⨯= b 、 二室模型是：CA A D Cl )(==见P117公式，意义P117 ⑤ 计算Cl R 肾 P117-118⑥ 计算Cl H 肝(六)药物吸收动力学 P119通常服从一级动力学1. C-t 曲线：有三个重要参数C A C T T peak ,),(max max 他们的意义在P1202. 一室模型：公式)1(),(00t K a a e C C C C K dtdc --=-=P120-121 3. 二室模型：公式21C C C +=P1224. C A 估算，简单方法复杂方法实际计算方法多次给药时。

名词解释：1.biomarkerbiomarker 生物标志物：是指那些可以表征机体生理和病理过程的指标。

它常常是一些与疾病的发生和发展有密切相关性的生理生化指标，因为它们一方面可以作为疾病早期诊断的标志，另一方面可以作为药物药效的评价指标。

与药物作用密切相关的，基于药物作用机制的筛选，并经过严格验证的biomarker才能够发展成为替代终指标。

2.loading dose负荷剂量（Loading Dose）：首次给药即可使血药浓度达到稳态的剂量称为负荷剂量。

3.EMs and PMsEMs 和PMs ：是指强代谢型和弱代谢型。

同一种属中不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可以将个体代谢速度分为强代谢型EM或者弱代谢型PM。

强代谢型EMs代谢某种药物的酶的活性较强，代谢半衰期较短。

弱代谢型PMs代谢同种药物的酶活性较弱，因此药物的半衰期延长，会导致药物的药理作用甚至毒性反应作用时间延长，多剂量给药时易产生蓄积效应。

4.population pharmacokineticsPopulation pharmacokinetics群体药物动力学：是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。

群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

5. bio waiverbio waiver 生物豁免：生物豁免即免除仿制药品的体内生物等效性研究，是针对速释固体口服制剂(如片剂、胶囊等)的仿制和剂型改革(如片剂改胶囊等)采用体外研究(如溶出度测试) 代替体内生物利用度研究的一种方法。

简答：1.PK-PD模型的分类。

①direct link vs indirect link 直接连接和间接连接②direct response vs indirect response 直接作用和间接作用③hard link vs soft link 硬链接和软连接④time invariant vs time variant 时间非依赖性和时间依赖性①direct link vs indirect link 直接连接和间接连接直接连接：血药浓度与作用部位可以迅速达到动态平衡，无滞后现象。

◇临床药理学◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办!"#$ %&'()*，+,,"%''- &.'%/0012))3334565104578&'&%"79:&(;%%<2%&(. %&>&&'&% '& '%收稿　&'&% '= %>修回北京市科学技术委员会“老年人多重用药管理模式的建立与临床应用研究”专项资助课题（J%=%%'''''&%=''&）；北京市卫生和计划生育委员会“老年重大疾病关键技术研究”（IgH&'%=q'&(&=#q'''''&）；北京市属医院科研培育项目（Ig&'&''#=）李文超，女，硕士研究生，主要从事临床药理学方向研究。

8@AB2%.=%'=&%.-=&F%(#4578李晓玲，通信作者，女，博士，主任药师，主要从事临床药学方向研究。

8@AB2[A@7BAEO[3F%&(4578白向荣，通信作者，男，硕士，副主任药师，主要从事抗感染临床药学方向。

8@AB2[A@EON7EOY@AF%(#4578替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学)药效学研究进展李文超%P&，白向荣%，李晓玲%，姜德春%%首都医科大学宣武医院药学部，国家老年病医学研究中心，北京%'''.#；&首都医科大学药学院，北京%'''.#摘要　目的：为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学 药效学研究提供参考。

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
一、研究目标
研究目标是收集反映化学药物临床药代动力学特征的全面有效信息，以便为临床药物治疗作出有效决策。

二、实验研究设计
1、研究人群：研究人群应从一定样本量的健康志愿者或患者群体中抽取，最少10名以上，以反映药物的临床药代动力学特征。

2、研究方法：
（1）测定法：应采用有效、可靠、准确的测定法，以客观反映药物的药代动力学特征。

（2）对照组：应设置一个可靠的、充分实验的对照组，以评价药物的药代动力学特征。

（3）试验设计：实验应采用对照、双盲、随机、安慰剂对照设计，设定最少4个剂量组（控制组除外），对饱和多次采表实验应采用恒量采表。

三、药代动力��特征
1、药物的生物等效性：根据对照组，评价药物的生物等效性，即药物与安慰剂的差异是否具有统计学意义。

2、药物的稳定性：评价药物的给药处理稳定性，注意评价药物的浓度时间曲线及其生物学效应时间曲线间的相关性。

3、药物的代谢：评价药物的代谢特征，其中包括药物的给药途径、药物的代谢路径、药物的代谢酶活性及其对药物的影响等特征。

4、药物的分配：评价药物分配状态。

群体药动学的研究进展及应用【摘要】群体药动学（population pharmacokinetics , PPK ）是研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系的学科。

群体药动学是建立病人的个体特征和药动学参数之间的相互关系的一门学科，它将经典的药动学模型与统计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处置过程。

其目的就是为患者用药个体化提供依据。

介绍群体药动学( PPK) 近年来的研究进展及应用。

查阅近年来的文献,综述近年来群体药动学的研究进展及应用。

群体药动学的研究对临床合理用药、新药研究及评价有很大的指导意义。

PPK 的研究方法已逐渐成为临床药动学研究的重要手段,并将发挥越来越重要的作用。

【关键词】群体药动学;群体药效学;数学模型;NONMEN 程序群体药动学是将经典药动学的基本原理和统计学模型相结合,分析PK 特性中存在的变异性,研究药物体内过程的群体规律,PK参数的统计分布及其影响因素;是用大量患者的零散的、常规监测的血药浓度数据,计算PPK的参数值,从而制订或调整给药方案,指导临床个体化治疗。

现就PPK 研究的基本方法作概要介绍。

1群体药动学研究方法1. 1 群体药动学研究的实验设计PPK 是临床PK 的重要组成部分,其研究应遵循现行的GCP 和GL P 的有关规定。

研究前,应了解药物的某些初步药动学信息,如药物主要消除途径,基本PK模型,同时建立灵敏、专一的血药浓度检测方法[1~2]。

1.2PPK主要分析方法常见的PPK参数估算法[3]有:①单纯聚集法( naive pooled data app roach, NPD) ,将所有的原始数据集中,共同按数学模型拟合曲线,确定参数; ②二步法( twostage method, TS) ,先对个体原始药时数据进行各自曲线拟合,求得个体药动学参数,第二步求均值统计群体参数; ③NONMEM法,介于NPD与TS法之问,把病人的原始药时数据集合在一起,同时考虑各病理、生理因素的影响,将经典药动学模型与固定效应模型和统计学模型结合起来,一步估算出群体药动学参数。

名词解释ADME：药物的体内过程，包括药物分布Distribution，和排泄Excretion。

吸收：药物从给药部位进入血液循环首过效应：药物达到体循环之前，经Donnan效应：由于蛋白质和药物均透析达到平衡后也不会相等，这种现效应。

肝肠循环：胆汁排泄分数高的物质，多药耐药性/MDR：多药耐药性现象的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的平衡透析法：测定药物蛋白结合率的和缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的房室模型：将机体视为一个系统，并干个房室，把机体看成是由若干个房一房室模型：指药物在体内迅速达到的转运速率是相同或者相似的，此时把整个机体视为一个房室，称为一房二房室模型：则是将机体分为两个房外周室：把血流不太丰富，药物转运肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室。

这些组织中的药物和血液中的药物需要经过一段时中央室：由一些血流比较丰富，膜通心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速和拉普拉斯变换将原函数（线性微分s为拉式算子）然后从0→∞积分即得象函数，象函数再Cmax：药峰浓度，药物经过血管外Tmax：达到药物峰浓度所需要的时Vd/表观分布容积：药物在体内达到互关系的一个比例常数，Ｖｄ＝ｘ／ｃ，主要反应药物在体内分布广窄程消除半衰期t1/2：血药浓度下降一半Cl（清除率）：指单位时间内，从体位L/h或者L/(kg*h),表示从血中清除CL=k*Vd稳态坪浓度：达到稳态时的平均血药药间期内血药浓度—时间曲线下的面积和给药间隔的比值，该公式的实质是对稳态各个时间点浓度的时间积累系数R：经过重复多次给药后，度用积累系数表示，定义为稳态平均血药浓度和第一次给药的平均血药负荷剂量（Loading Dose）：首次给药即可使血药浓度达到稳态的剂量fss：稳态水平分数，即药物达到稳态一分数：ssnss ccf。

化学药物药代动力学研究技术指导原则化学药物药代动力学研究技术指导原则药物药代动力学研究是对药物在体内各组织器官中的分布、代谢和排泄等动态过程进行定量分析和研究的科学方法。

它是药物动力学研究领域的重要分支，对于了解药物在人体内的药效和毒性、优化用药方案、指导药物的研发和临床应用具有重要意义。

本文将围绕化学药物药代动力学研究技术指导原则展开论述。

化学药物药代动力学研究技术指导原则主要包括药物的药动学参数研究、代谢酶研究、药物相互作用研究、药物储存研究、药物在不同年龄群体中的药代动力学研究等方面。

首先，药物的药动学参数研究是药代动力学研究中的核心内容，也是其他研究的基础。

药动学参数的研究包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，通过定量测定药物的药物浓度-时间曲线，得出药物的药动学参数，如药物的半衰期、生物利用度、代谢动力学参数等。

这些参数的研究有助于了解药物在体内的归趋和代谢过程，为优化临床用药方案提供依据。

其次，代谢酶研究是化学药物药代动力学研究中的关键环节。

代谢酶是决定药物代谢速率的重要因素，包括细胞色素P450酶家族、酯酶、氨基酸甲基转移酶等。

通过研究药物与代谢酶的相互作用，可以预测药物在体内的代谢速率，评估药物的安全性和有效性。

其中，细胞色素P450酶家族是影响药物代谢的最重要的一类酶，研究其与药物的相互作用对于把握药代动力学的基本理论有着十分重要的意义。

此外，药物相互作用研究是化学药物药代动力学研究中的重要内容。

药物的相互作用包括药物与药物之间的相互作用和药物与内源物质之间的相互作用。

药物与药物之间的相互作用可以影响药物的药代动力学过程，造成药物的药物浓度改变，进而影响药物的药效和不良反应。

药物与内源物质之间的相互作用可以揭示药物的药理作用机制和代谢途径。

因此，药物相互作用研究对于临床合理用药、避免药物不良反应和优化药物疗效具有重要意义。

此外，药物储存研究也是化学药物药代动力学研究的重要方面。