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苯妥英钠精制的原理苯妥英钠（Phenobarbital sodium）是一种镇静催眠药，广泛用于治疗癫痫、失眠、焦虑和肌肉痉挛等症状。
苯妥英钠的精制过程是指将合成的苯妥英钠产品进行纯化和提纯，以获得纯度高、无杂质的药物。
苯妥英钠精制的主要原理包括以下几个方面：1. 结晶纯化：苯妥英钠合成后，一般以无水苯妥英为原料进行结晶纯化。
过程中常用的溶剂是丙酮、醚类溶剂或水溶液等。
通过逐渐加热和冷却，苯妥英钠溶液中的苯妥英钠分子逐渐结晶，形成苯妥英钠晶体。
晶体可通过过滤或离心等手段分离出来，其中的杂质随溶剂一同被去除。
2. 洗涤纯化：结晶纯化后，苯妥英钠晶体常含有一定量的杂质，如有机溶剂残留、无机盐类、重金属离子等。
为了去除这些杂质，可进行洗涤纯化。
常用的洗涤剂有醇类、乙醚、无水酒精等有机溶剂，以及纯化水等。
洗涤时，苯妥英钠晶体与洗涤剂混合充分搅拌，并通过过滤或离心等手段分离，从而除去晶体表面的杂质。
3. 干燥纯化：洗涤后的苯妥英钠晶体中仍然含有一定量的水分和残留溶剂。
水分对苯妥英钠的稳定性和质量产生不利影响，残留溶剂可能导致药物溶解度和纯度降低。
因此，对洗涤后的苯妥英钠晶体进行干燥纯化是必要的。
干燥纯化过程中通常采用真空干燥器或高温干燥箱，以蒸发晶体中的水分和残留溶剂，得到干燥的苯妥英钠晶体。
4. 终点检测：苯妥英钠精制的最后一步是对纯化后的苯妥英钠进行终点检测。
终点检测包括理化性质的检测和质量控制的检测。
理化性质的检测可以分析苯妥英钠的纯度、含水量、溶解度、熔点、颜色等指标。
质量控制的检测通常包括含量测定、微生物检测、残留溶剂检测等，以确保苯妥英钠的安全性和质量。
综上所述，苯妥英钠精制的原理主要包括结晶纯化、洗涤纯化、干燥纯化和终点检测。
通过这一系列的步骤，可以去除原料中的杂质和有害物质，提高苯妥英钠的纯度和质量，从而增强药物的疗效和安全性。
目的：建立固体制剂车间苯妥英钠片生产操作规程，使苯妥英钠片生产操作标准化，规范化。
范围：适用于固体制剂车间苯妥英钠片生产操作。
责任人：固体制剂车间苯妥英钠片生产操作人员。
内容：1．准备工作：根据生产技术部下达的月度生产计划，编制生产指令单，按处方量计算批产量所需的原辅料和包装材料的用量，最小批量21万片，最大批量156万片，定额领用。
1.1操作人员要详细阅读所生产品种的工艺规程并严格按工艺规程操作。
1.2 操作人员要详细阅读生产品种所使用的设备的操作规程并严格执行操作规程。
1.3操作间外有上一批“清场合格证”状态标志卡。
1.4所用的容器具应挂“已清洁”状态标志。
1.5所用的设备，应有“完好”及“已清洁”状态标志。
1.6检查温湿度、压差：温度18~26℃相对湿度45~65% ，压差：正压室与负压室≥5Pa。
1.7检查和核准电子秤，核准零点，检查是否平衡，显示是否正常。
1.8操作间外用本批生产状态标志卡替换“清场合格证”，生产设备用正在运行标志替换“已清洁”状态标志。
2．粉碎过筛：2.1 原辅料脱包从原辅料库领取经检验合格、外包装完好的苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、95%药用乙醇，核对品名、规格、批号、数量，经缓冲间外清并脱去外包装，写好物料标志卡，由传递柜进入洁净生产区原辅料存放室，放在货架上并填写物料状态标志卡，按指令单分别称量，剩余量扎紧口袋，经传递窗进缓冲间用原包装包装，注明剩余量、称量日期、称量人，退库。
2.2 粉碎过筛将苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁分别过100目筛并记录。
2.3 转入称量配料室将过筛的苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁分别放在不锈钢桶中盖上盖，写好物料标志卡，转入称量配料室。
2.4 生产结束后关闭电源，清理设备及环境卫生，清理生产过程的遗留物，并填写生产记录和清场记录。
2.5条件2.5.1 在过筛前核对苯妥英钠、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁的检验报告单，检查并核对所填写的物料标志卡。
February 21,2013LC Application Lab,Shiseido ChinaNo.31,BDA International Business Park,2Jing Yuan Street,BeijingEconomic Technological Development Zone,Beijing,China 100176Phone 010-6785-6801,FAX 010-6785-6882《2010中国药典》苯妥英钠分析①苯妥英钠②2-羟基-1,2-二苯基乙酮图1苯妥英钠系统适用性分析结果HPLC Conditions色谱柱：CAPCELL PAK C 18MG S54.6mm i.d.×250mmCAPCELL CORE C 18S2.72.1mm i.d.×50mm 流动相：0.05mol/L NH 4H 2PO 4(pH=2.5,H 3PO 4)/CH 3CN/CH 3OH=45/35/20温度：35°C检测：UV 220nm样品：苯妥英钠0.1mg/mL 、2-羟基-1,2-二苯基乙酮0.15mg/mL 的混合溶液进样量及流速如图1所示分析结果使用CAPCELL PAK C 18MG S54.6mm i.d.×250mm 色谱柱按照药典方法对苯妥英钠进行分析，苯妥英钠与2-羟基-1,2-二苯基乙酮的分离度达到9.2，苯妥英钠峰的理论塔板数达到15377（药典要求5000），满足药典标准。
之后使用CAPCELL CORE C 18S2.72.1mm i.d.×50mm 色谱柱进行快速分析实验，两个物质均在在1分钟内出峰且分离度良好（达到1.5以上）。
注：图中色谱峰线条不平滑是由于图像在复制过程中解像度问题引起的。
雷芳敏王莎城田修MG 1000μL/min ,20μl放大。
合成苯妥英钠的方法苯妥英钠（Phenytoin Sodium）是一种用于控制癫痫发作的药物。
它是苯二氮䓬类药物的代表。
苯妥英钠具有广谱抗癫痫、神经保护和抗心律失常作用，已成为临床上广泛应用的药物之一。
苯妥英钠的化学结构为苯乙三酸二氮䓬的钠盐（C15H11N2NaO2），其合成主要包括以下几个步骤。
1. 合成苯乙烯基溴化物将苯乙烯和溴在四乙基铅的存在下进行反应，制备苯乙烯基溴化物。
反应方程式如下：C6H5CH＝CH2 + Br2 →C6H5CH2Br2. 合成苯妥啶将苯乙烯基溴化物与尿素、氨水、炭酸钠、氢氧化钠在乙醇中加热反应制备苯妥啶。
反应方程式如下：C6H5CH2Br + NH2CONH2 + NH3 + Na2CO3 + NaOH →C6H5C(O)NH(C6H4)NH(CO)NH2 + NaBr + H2O3. 二氧化锰催化羧化将苯妥啶与丙二酸在二氧化锰的催化下进行羧化反应，得到苯乙三酸二氮䓬。
反应方程式如下：C6H5C(O)NH(C6H4)NH(CO)NH2 + HOOCCH2CH2COOH + MnO2 →C15H11N2O2 + MnO + CO2 + H2O4. 苯妥啶和氢氧化钠反应制备苯妥英苯乙三酸二氮䓬与氢氧化钠在水中反应，生成苯妥英。
反应方程式如下：C15H11N2O2 + NaOH →C15H11N2NaO2 + H2O以上就是合成苯妥英钠的主要步骤，该方法由苯乙烯基溴化物、尿素、丙二酸等常见化学试剂组成，工艺简单，易于大规模生产。
苯妥英钠是一种重要的药物，它可以减少癫痫发作频率，改善发作后的神经功能，极大地改善了患者的生活质量。
1.概述苯妥英钠最早由德国化学家Heinrich Biltz在1908年合成。
Biltz将苯妥英钠卖给了 Parke-Davis，后者并没有马上找它的用处。
1938年，科学家 H. Houston Merritt and Tracy Putnam发现了它能控制癫痫发作，同时没有巴比妥的镇静作用。
1939年，苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30m和100mg）、咀嚼片（50mg）。
适应症为适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。
也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。
本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。
本品为抗癫痫药、抗心律失常药。
治疗剂量不引起镇静催眠作用。
1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫痫大发作有良效，而对失神性发作无效。
其抗癫痫作用机制尚未阐明，一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散；2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值；3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用；4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成(或)分泌胶原酶。
还可加速维生素D代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。
口服吸收较慢，85%～90%由小肠吸收，吸收率个体差异大，受食物影响。
1.概述
苯妥英钠最早由德国化学家Heinrich Biltz在1908年合成。
Biltz将苯妥英钠卖给了 Parke-Davis，后者并没有马上找它的用处。
1938年，科学家 H. Houston Merritt and Tracy Putnam发现了它能控制癫痫发作，同时没有巴比妥的镇静作用。
1939年，苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30m和100mg）、咀嚼片（50mg）。
适应症为适用于治疗全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫癎持续状态。
也可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。
本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。
本品为抗癫痫药、抗心律失常药。
治疗剂量不引起镇静催眠作用。
1.动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫痫大发作有良效，而对失神性发作无效。
其抗癫痫作用机制尚未阐明，一般认为，增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散；
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用，提高房颤与室颤阈值；
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用；
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成(或)分泌胶原酶。
还可加速维生素D代谢，可引起淋巴结肿大，有抗叶酸作用，对造血系统有抑制作用，可引起过敏反应，有酶诱导作用，静脉用药可扩张周围血管。
口服吸收较慢，85%～90%由小肠吸收，吸收率个体差异大，受食物影响。
新生儿吸收甚差。
口服生物利用度约为79%，分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外，表观分布容积为0.6L/kg。
血浆蛋白结合率为88%～92%，主要与白蛋白结合，在脑组织内蛋白结合可能还高。
口服后4～12小时血药浓度达峰值。
主要在肝脏代谢，代谢物无药理活性，其中主要为羟基苯妥英(约占50%～70%)，此代谢存在遗传多态性和人种差异。
存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。
T1/2为7～42小时，长期服用苯妥英钠的患者，T1/2可为15～95小时，甚至更长。
应用一定剂量药物后肝代谢(羟化)能力达饱和，此时即使增加很小剂量，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，要监测血药浓度。
有效血药浓度为10～20mg/L，每日口服300mg，7～10日可达稳态浓度。
血药浓度超过20mg/L时易产生毒性反应，出现眼球震颤；超过30mg/L时，出现共济失调；超过40mg/L时往往出现严重毒性作用。
能通过胎盘，能分泌入乳汁。
2.上市情况
国内苯妥英钠片（Phenytoin Sodium Tablets）约有100个批准文号，规格有50mg和100mg。
无本地化产品。
无进口产品上市。
辉瑞将苯妥英钠推向了英国、日本、德国、法国、意大利和加拿大等国，商品名包括Dilantin、Epanutin和Aleviatin等。
3.原研情况
苯妥英（钠）最早在美国上市，由辉瑞生产，上市剂型有胶囊（30mg和100mg）、咀嚼片（50mg）。
4.处方工艺分析
Dilantin50毫克在美国上市销售
Each Dilantin Infatab, for oral administration, contains 50 mg phenytoin, USP. Also contains: D&C yellow No. 10, Al lake; FD&C yellow No. 6, Al lake; flavor; saccharin sodium, USP; sucrose, NF; talc, USP; and other ingredients.
对于口服给药，含有50毫克苯妥英，USP。
又载：D＆C黄色10号铝色锭; FD＆C黄色6号铝色锭; 糖精钠，USP;蔗糖，NF;滑石粉，USP;等成分。
国内处方工艺
附：
1 中间体和成品质量
1.1 苯妥英钠片颗粒质量标准
1.2苯妥英钠片素片质量标准
2. 苯妥英钠片质量标准（中国药典2010年版二部440页）。
