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ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—９６３２，２００９．０４．０６５稀土及其配合物在生物医药上的研究进展项楠１，张雪梅２，田莉瑛２，边艳青１，赵宝华１（１．河北师范大学生命科学学院，石家庄０５００１６；２．河北化工医药职业技术学院，石家庄０５００２６）摘要：稀土属于化学周期表中镧系元素，具有独特生物活性，能与具有特定生理活性的配体形成稀土配合物。
简要归纳了稀土配合物的种类及特点，并阐述了稀土及其配合物在细菌，真菌，癌细胞，正常细胞和病毒方面的生物效应，指出稀土及其配合物在生物医药领域方面有很大的应用前景。
关键词：稀土；稀土配合物；生物效应；机制中图分类号：ＴＱ４６２＋６文献标识码：Ｂ文章编号：１００８—９６３２（２００９）０４—００６５—０４稀土，在自然界中广泛分布，其中中国的储量就占世界储量的８０％左右。
随着稀土分离技术的迅速发展以及对其生物活性的不断深入研究，稀土在生物医药领域方面的作用是一个被广泛涉猎的重要研究课题。
随着配位化学的发展，稀土配合物不断被合成，其活性研究也成为人们的研究重点。
大量实验结果表明，稀土配合物可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性，但是确属于毒性较低的物质，比许多有机合成物或过渡金属配合物的毒性低。
如何有效地利用稀土及其配合物对生物细胞和病毒的作用，并应用到生物医学领域中，是人们研究的主要目标之一。
本文简要概括了稀土及其配合物对细胞、病毒的生物学效应。
１稀土配合物的种类及特点稀土配合物的合成主要是集中在将具有特定生理活性的配体与稀土离子配位。
在合成过程中，有机配体起着关键作用，既直接影响到配合物的合成，又直接涉及到配合物的空间结构和生物活性。
其中参与合成的配体主要以杂环化合物为主，根据其在抗肿瘤、抗病毒以及抗菌方面的作用，可以大致分以下几类。
１．１Ｓｅｈｉｆｆ碱类稀土配合物希夫碱（ＳｈｃｆｆｉＢａｓｅ）是一类含有Ｃ＝Ｎ基团的有机化合物。
其中腙类、含Ｎ、０、Ｓ缩氨基脲、氨基硫脲类和氨基酸类希夫碱配体具有很好的抗结核、抗麻风病、抗细菌和抗病毒传染等作用，深受医学界的重视。
稀土元素在生物医用材料中的应用研究分析在当今生物医学领域，材料科学的不断发展为医疗技术的进步提供了强大的支撑。
其中，稀土元素因其独特的物理、化学和生物学性质，逐渐成为生物医用材料研究的热点之一。
稀土元素在生物医用材料中的应用为疾病的诊断、治疗和组织修复等方面带来了新的机遇和突破。
稀土元素是指元素周期表中镧系元素以及钪和钇共 17 种元素。
它们具有独特的电子结构和光学、磁学等特性。
例如，稀土元素的发光性能优异，在特定条件下能够发出明亮且稳定的荧光，这使得它们在生物成像和检测中具有重要的应用价值。
在生物检测方面，稀土元素被广泛应用于免疫分析、核酸检测等领域。
以免疫分析为例，通过将稀土元素标记在抗体上，可以实现对目标抗原的高灵敏度检测。
由于稀土元素的荧光寿命长，能够有效避免生物体内自发荧光的干扰，从而大大提高检测的准确性和特异性。
此外，稀土元素还可以用于时间分辨荧光免疫分析，通过时间延迟测量荧光信号，进一步降低背景干扰，提高检测的信噪比。
在医学成像领域，稀土元素也发挥着重要作用。
例如，钆是一种常用的磁共振成像（MRI）造影剂。
钆离子能够影响周围水分子的弛豫时间，从而改变组织的信号强度，使病变组织在成像中更加清晰可见。
与传统的造影剂相比，基于稀土元素的造影剂具有更高的弛豫率和更好的成像效果。
除了在检测和成像中的应用，稀土元素在生物治疗方面也展现出了巨大的潜力。
一些稀土化合物具有抗肿瘤活性，可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞凋亡等途径发挥抗癌作用。
同时，稀土元素还可以用于药物载体的设计。
利用稀土元素的磁性，将药物负载在磁性纳米粒子上，通过外部磁场的引导，实现药物在体内的靶向输送，提高药物的治疗效果，减少副作用。
在组织工程中，稀土元素同样有着不可忽视的应用。
将稀土元素掺入生物材料中，可以改善材料的力学性能、生物相容性和生物活性。
例如，在骨组织工程中，含有稀土元素的羟基磷灰石具有更好的成骨诱导能力，能够促进骨组织的再生和修复。
工业技术科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald90①基金项目:国家级大学生创新实验项目(项目编号:201511810003)及海南医学院大学生创新实验项目(项目编号:HYCX2014007)资助课题。
作者简介:邱梦婕(1996,3—),女,汉族,湖北人,本科在读,研究方向:吲哚醌类席夫碱及其抗肿瘤活性。
通讯作者:钟霞(1978—)，女，甘肃兰州人，博士，副教授，研究方向：药物合成,E-mail:zhongxia1126@。
DOI：10.16660/ki.1674-098X.2017.29.0902,3-丁二酮缩氨基硫脲Schiff碱稀土铽配合物的合成及抗肿瘤活性①邱梦婕 钟霞* 郭娅婷 张丹蕾 邱妹 赵伟楠（海南医学院药学院 海南海口 571199）摘 要:以无水乙醇为溶剂合成了2,3-丁二酮缩氨基硫脲Schiff碱及其稀土金属Tb(III)配合物，利用IR、UV、1H NMR、元素分析、摩尔电导等方法对配体和配合物的组成和结构进行了表征。
探讨了配体及配合物的抗肿瘤活性。
关键词:Schiff碱 稀土 合成 抗肿瘤中图分类号：O164.8 文献标识码：A 文章编号：1674-098X(2017)10(b)-0090-02S ch i f f 碱也称亚胺或亚胺取代物，是一类含有C=N基团的有机化合物。
有关S ch i f f 碱的文献报道在一个多世纪以来已有很多，特别是近年来，由于其良好的配位能力、独特的磁光电性能以及抗菌、抗肿瘤、抗病毒等生理活性，引起了人们的广泛关注与探究[1-5]。
不但S ch i f f 碱配体具有抗菌等生物活性，拥有更强脂溶性和细胞穿透性且不易产生耐药性的配合物抗菌谱更广，拥有更好的医药价值。
我们合成并表征了酮类Sch i f f 碱配体2,3-丁二酮缩氨基硫脲，使用了资源逐年匮乏的稀土金属T b(III)合成了配合物，用MTT比色法探究了它们的抗肿瘤活性。
稀土配合物生物活性的研究进展
谢雨甜;王金
【期刊名称】《物理化学进展》
【年(卷),期】2022(11)4
【摘要】稀土金属离子具有独特的构造和生理活性,受到研究工作者的广泛重视。
稀土离子与有机配体在一定条件下能够生成稀土配合物,生成的配合物大都兼具稀
土与配体的功能。
将稀土与具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤等活性的配体进行配位结合,形成的稀土配合物具有更好的稳定性、适应性以及活性,在研发高效低毒的抗菌、
抗病毒、抗肿瘤药物方面具有很高的应用价值。
文中介绍了稀土配合物的种类,综
述了稀土配合物在抑菌、抗癌等方面的研究进展,指出稀土及其配合物在生物医药
领域具有十分广阔的应用前景。
【总页数】12页(P173-184)
【作者】谢雨甜;王金
【作者单位】南通大学化学化工学院南通;南通智能与新能源材料重点实验室南通【正文语种】中文
【中图分类】F42
【相关文献】
1.具有生物活性的金属配合物研究(Ⅶ)——对氨基水杨酸稀土配合物的合成、性质、抗结核菌及毒性研究
2.具有生物活性的金属配合物的研究Ⅸ3,6-二(二甲氨基)-二
苯并碘六环稀土钨杂多酸配合物的合成,性质及抗高血压活性3.具有生物活性的金
属配合物的研究——Ⅳ.3,6-二(二甲氨基)-二苯并碘六环稀土二(氨三乙酸)配合物的合成、性质及抗肿瘤活性4.具有生物活性的金属配合物的研究Ⅲ.3-6-二(二甲氨基)-二苯并碘六环稀土二柠檬酸配合物的合成、性质及抗肿瘤活性5.具有生物活性的金属配合物的研究Ⅱ.3,6-二(二甲氨基)-二苯并碘六环稀土乙二胺四乙酸配合物的合成、性质及抗肿瘤活性
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稀土神药：抗菌抗癌抗肿瘤日前，深圳热线报道，某卫视有一款涉及稀土的广告热播，它是一种稀土抑菌喷剂，用于治疗多种皮肤病的药品，高效而安全。
研究认为，稀土元素及其配合物具有独特的生理生化特性，具有很好的抗菌、消炎、抗肿瘤、抗癌的功效。
相关资料表明，20世纪以来，稀土在生物领域的应用研究日益受到关注，取得了显著的成绩，其包括用于抗炎、抗菌和抗凝血等医药及植物抗病等领域。
到近些年，稀土配合物不断被合成并应用于生物、医药领域中。
人们已逐渐认识和证实稀土离子具有抑菌作用，但是，稀土离子的抑菌作用不强，较常用的抗生素、消毒剂、化学杀菌剂弱，而且低浓度的稀土对有些菌的生长没有抑制作用。
多位研究人员从稀土元素和配合物对细胞壁、生物膜、蛋白质、遗传物质的影响等方面，对其抑菌机理和研究方法进行了总结，综述了稀土离子及其配合物对微生物生长产生的抑制作用。
1 稀土抗菌研究的历史稀土的抗菌作用早已引起人们的关注，早在1906年一种商品名为Ceriform的外用杀菌药就已在欧洲市场上出售，其主要化学成分为硫酸铈钾，其他铈盐也具有抑菌能力。
Jancso等发现钛铁试剂钕、钐化合物具有抗炎性能后，他们将钛铁试剂钕和钐制成的软膏剂型药物称为/Phlog0。
通过试验表明，Phlog中稀土与钛铁试剂的比例为1:2时抗炎作用最大，并且含量为3%的软膏使用效果最佳。
近年来，大量的研究表明，含3%的磺基水杨酸钕和0.1%洗必泰的漱口液，对菌斑的抑制有效，特别在减轻牙龈炎症方面效果很好，说明稀土离子有明显的抗炎作用。
稀土化合物也常表现出其他优越的抑菌性能。
例如，樟脑磺酸、邻菲罗啉与稀土三元配合物对金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌和绿脓杆菌等的抑制作用有可能比它们相应的配体和二元配合物有更强的作用。
近来的研究也表现了同样的结果，较低浓度稀土化合物溶液具有较好的抑菌作用。
目前，对有机稀土配合物的抑菌、抗菌效果研究主要是集中在合成的有机稀土的二元、三元的配合物上。
稀土配合物研究进展总结首先，稀土配合物的设计和合成是稀土化学研究的重要方向之一、研究者通过合理设计有机配体结构，与稀土元素形成稳定的配合物。
目前，单一稀土配合物的设计已经取得了一定的进展，如稀土(III)配合物的设计和合成。
此外，还有一些新的合成策略被提出，如模板法、共晶法和溶胶-凝胶法等，这些方法使得稀土配合物可以以更高的产率和更好的晶型合成。
其次，稀土配合物在催化剂领域的应用也取得了重要进展。
研究者发现，稀土配合物具有优异的催化活性和选择性。
例如，稀土配合物可以作为催化剂用于甲酸脱氢反应、烯烃环化反应等。
此外，在有机转化反应中，稀土配合物也能够起到催化剂的作用，如丁二酮的加氢反应、醛酮的氧化反应等。
稀土配合物在材料领域也有广泛的应用。
研究者发现，稀土配合物具有良好的光学性能和磁学性能。
例如，稀土配合物可以用于制备发光材料、荧光探针和磁性材料等。
此外，稀土配合物还可以用于制备催化剂载体、电子器件等材料。
稀土配合物在生物医药领域也有潜在的应用价值。
研究者发现，稀土配合物可以用于制备诊断试剂和药物载体。
例如，稀土配合物可以用于制备荧光探针，用于生物体内的成像和检测。
此外，稀土配合物还可以作为药物的载体，用于改善药物的溶解度、稳定性和靶向性，从而提高药物的疗效。
最后，稀土配合物在光电子领域也有重要的应用。
研究者发现，稀土配合物具有良好的电子结构和光学性能，可以用于制备光电子器件。
例如，稀土配合物可以用于制备有机发光二极管(OLEDs)、有机太阳能电池等。
总之，稀土配合物的研究进展表明其在催化剂、材料、生物医药和光电子等领域具有广泛的应用潜力。
未来的研究应该着重于提高稀土配合物的合成效率，改善稀土配合物的稳定性和优化其性能，以满足不同领域对稀土配合物的需求。
稀土在抗肿瘤方面的应用一、稀土离子抗癌效应稀土在生物领域中的研究工作又有了新的重大突破和进展。
从分子水平、细胞及亚细胞水平、整体动物实验和稀土接触人群肿瘤等方面进行的系统研究都证明稀土元素的确有抑癌作用。
例如（1）北京市劳动卫生职业病防治所的纪云晶等和北京市肿瘤研究所、北京医科大、天津医药研究所等单位密切合作，对轻稀土化合物的抑癌作用及其机理进行了系统的研究。
（2）倪瑾等利用脉冲电场凝胶电泳(PFGE)法，观察了Schiff 碱稀土配合物对肿瘤细胞DNA 双链断裂及修复的影响。
发现该化合物能够增加辐射导致DNA 双链断裂，并抑制其修复。
该成果表明Schiff 碱稀土配合物能提高肿瘤细胞对辐射的敏感性，为开发化疗修剂提供了新的研究方向。
稀土化合物可对癌细胞相关基因表达产生影响。
（3）肖白等以体外培养的人胃癌细胞PAMC82 为研究对象，观察镧、铈元素对癌细胞生长的抑制作用，降低恶性程度的逆转作用及对细胞中癌基因、抑癌基因表达水平的影响。
结果表明，氯化镧、氯化铈和混合氯化稀土在0.5～1.5 mmol/L 浓度下可显著抑制癌细胞生长。
并使PAMC82 细胞形态、微管结构发生类似正常细胞的转变。
抑癌基因p53、p16和p21表达水平上升，nm 23 基因表达水平下降。
（4）李晓滨等以人肺癌细胞PG和人胃癌细胞BGC-823 作为研究对象，利用MTT 测定，3 H-TdR 渗入，流式细胞术，软琼脂培养，Northern blot，Western blot 等实验方法，观察到了稀土化合物氯化铈抑癌作用。
二、稀土化合物的抗肿瘤机理有关抗肿瘤机制有以下几个学说：（1）稀土进入体内后，易在肿瘤组织或血浆中积聚，表现出对肿瘤组织特异的亲和性，而表现出一定的抗肿瘤活性。
（2）稀土可能通过对癌基因、抑癌基因的调控产生抗肿瘤效应。
（3）稀土可以通过与肿瘤细胞DNA特异性结合，影响DNA的合成与复制，也可能直接剪切DNA而产生抗癌效应。
第17卷第2期 德州学院学报 Vo l.17.No.2 Volume17No.2 Jour nal of Dezhou U niv ersity Mar.2001具有生物活性的稀土配合物的药用研究王新芳1,孙同山2,戴肖南1(1.德州学院化学系,山东德州 253023;2.山东大学化学与化工学院,山东济南 250010)摘 要:1975年Anyhilelri报道了稀土氨基酸La(g ly)3·CL3·H2O的抗肿瘤作用,引起了化学工作者的极大兴趣,对于具有生物活性的稀土配合物药用研究,成为最近越来越活跃的研究课题之一.本文就其目前国内外研究进展作了概括综述.关键词:稀土配合物;生物活性;药用研究中图分类号:T Q462 文献标识码:A 文章编号:1004-9444(2001)02-0045-04十九世纪后期,国内外陆续开展了具有生物活性的稀土配合物研究,发现稀土配合物可以用于诊断和治疗某些疾病.为此,进行了有益的探索,并取得了一定成果.1 稀土配合物的抗炎、杀菌作用稀土具有抗炎、杀菌等生物活性,以抗炎药物为配体形成的稀土配合物也具有一定的抗炎功能,而且往往具有改进原药效用的功能.二苯羟乙酸具有杀菌和抑制微生物繁殖的作用,S.Dubey等〔1〕的研究表明,它的稀土配合物也有一定抑菌活性.对氨基水杨酸钠(PASNa・2H2O)是一种抗结核的药物,用于治疗各种结核病,但由于其服用量大,对肠胃道的副作用大等缺点,目前在临床上已趋于淘汰.陈淑英等〔2〕合成了对氨基水杨酸稀土配合物,其抗结核菌及抑菌毒性实验表明,稀土配合物的毒性比对氨基水杨酸纳的毒性小,抗结核菌的作用比对氨基水杨酸纳的作用要强.李锦州等〔3〕合成了呋喃甲酰基吡唑啉酮双希夫碱稀土配合物,配体和Pr(NO3)3对实验菌株有一定活性,形成配合物后,抗菌作用增强(活性提高34—74%).以上几例均说明稀土对配体的生物活性起一定的促进作用.(见表1)表1 配体及配合物的抗菌活性化合物L Pr(NO3)3〔Pr(NO3)2〕L3〔Tb(NO3)2〕L3〔Yb(NO3)3〕L3金黄葡萄球菌3222514749大肠杆菌2728546138收稿日期:2000—12—14作者简介:王新芳(1971-),女,山东武城人,理学学士,德州学院化学系讲师,主要从事稀土配合物、热分析与量热学的研究.孙同山(1941—),男,山东平度人,理学学士,山东大学化学与化工学院教授,主要从事稀土配合物、热分析与量热学的研究.452 稀土配合物的抗癌作用及对癌瘤的诊断国外从70年代起,对稀土抗癌已有报道〔4〕-〔6〕,我国从80年代中期开始在稀土防癌方面开展了一些工作.例如有研究表明,柠檬酸稀土可增强小鼠中性多形核白细胞吞噬功能〔7〕,稀土配合物能抑制肿瘤生长.李晓滨等人〔8〕的研究表明,柠檬酸镧可抑制肺癌细胞PG的增值.栗建林等〔9〕研究了轻稀土对小鼠肺腺癌的抑制作用,表明稀土不仅直接作用于癌细胞,而且长期服用一定剂量稀土能抑制氨基甲酸乙酯的致肺癌作用,而且认为稀土预防肿瘤的发生和抑制生长作用,可能是通过提高机体免疫功能,特别是抗肿瘤免疫力而起作用的.近几年来,国内外对稀土氨基酸配合物的合成和性质研究也有较多报道,研究表明稀土氨基酸配合物具有一定的生物活性,如黎植昌等〔10〕合成了谷氨酸硫酸镧配合物,用M TT法对配合物进行体外抗癌活性实验,5—Fu(5—氟尿嘧啶)作对照,结果表明,配合物对K562(红白血友病)、H22(小鼠肝癌)和SW480(人结肠癌)有显著的抑制作用(见表2).对K562和SW480的抑制效果比5—F u好.对轻稀土化合物的抑瘤作用及其机理进行了系统研究的是纪晶云等人〔11〕,他们于1991—1996年底分别做了: 动物整体的抑癌实验, 体外实验,稀土抑癌机理探讨,!稀土接触人群的肿瘤调查.其研究工作从分子水平、细胞及亚细胞水平、整体动物实验和稀土接触人群肿瘤统调等方面在国内外第一次证明在该试验研究条件下,轻稀土确有抑癌、防癌作用.对轻稀土抑瘤作用机理的研究表明,稀土元素除了可以清除机体内的有害自由基外,还可使癌细胞微管结构发生转变,其生长能力明显下降,使癌细胞内的钙调素水平下降,抑癌基因P52、P16、P21的水平上升〔12〕.表明稀土元素的抑癌作用可能是通过使癌细胞恶性程度下降而实现.说明稀土元素对肿瘤的防治有不可低估的前景.另外,稀土配合物还可用于对癌症的诊断,如稀土四环素配合物〔13〕可用来检查脑癌、胃癌等.3 稀土配合物对内分泌激素的作用稀土配合物对内分泌激素影响的报道不多,国外学者研究表明,稀土配合物对神经内分泌的肾上脊髓细胞〔14〕、〔15〕、胰腺细胞〔16〕及生殖细胞〔17〕的功能具有明显的影响.国内的马文彬〔18〕报道了经腹腔给大鼠反复注入SmC13,可引起血清中T4浓度下降和GH水平升高.尹昕等〔19〕报道连续隔日经腹腔给大鼠注射Sm cl3或Cecl3,血清中GH浓度升高,但T4和T3浓度无明显变化.崔丽等〔20〕取大鼠垂体细胞在体外与Smcl3培育,结果培养液中GH含量增加,而T SH含量下降,0.01比0.1mo1・L作用明显.上述研究结果提示低剂量稀土化合物能够影响生长素及甲状腺分泌.而祝世功等〔21〕对大鼠侧脑室注射氯化镧,这种采用脑内直接注入途径比外周途径更有利于说明稀土对神经内分泌轴高级调控部位的作用,牵涉的环节较少,实验结果表明一定剂量的氯化镧对腺垂体分泌的GH有促进作用,对甲状腺分泌的甲状腺素也有促进作用.4 稀土配合物的抗凝血作用稀土配合物具有抗凝血作用,应用于治疗血栓疾病早已为人们所重视〔22〕〔23〕.已知含有-OH、-COOH或-SO3H的可溶性芳香族稀土配合物表现出抗凝血作用,具有一定医药价值.其抗凝血机制都认为是稀土离子与钙离子的拮抗作用有关,在凝血因子X活化成X a,凝血酶原形成凝血酶,纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程中,钙离子参与了作用,但由于稀土离子半径与钙离子半径近似且多一个正电荷,对含氧配体的结合能力大于钙离子并取代钙离子,使凝血过程受到抑制.Dyckerhoo f〔24〕等的研究表明,Pr3+、Nd3+、Sm3+的醋酸盐、Nd3+的烟酸盐、左旋糖酸盐及与钛铁试剂的配合物具有优良的抗凝血性和低毒性.国内这方面的工作张仲生等人研究得尤其多,比如,他们合成了15种2—荼磺酸稀土配合物〔25〕,并做了药理实验,结果表明,轻稀土(La、Ce、Pr、Nd)配合物的测定时间比正常值有较大的延长,表现出良好的抗凝血作用.他们还合成了一系列的钛铁稀土配合物〔26〕,药理实验表明,钛铁试剂稀土配合物均有一定的抗凝血作用(见表2),并且轻稀土配合物作用大于重稀土配合物,这可能是因为轻稀土离子的半径比重稀土离子更接近钙离子半径,更有效地竞争性抑制了钙离子在凝血过程的作用所制.5 稀土配合物的抗病毒作用流行性感冒通常是有流感病毒引起的,目前抗流感病毒的药物主要是病毒唑,但其毒副作用较大,可引起贫血、肝损害、恶心、呕吐等症状.近年来,杂多配合物的药物引人关注〔27〕-〔29〕,刘杰等人〔30〕在杂46多配合物中引入了具有生物活性的稀土元素,合成了稀土杂多配合物,通过药理筛选,获得了较好的具有抗流感病毒活性的化合物,对A3型流感病毒具有优异的抗病毒活性.稀土杂多配合物具有优异的抗病毒活性,是由于杂多配合物具有特殊结构,而且与低剂量的稀土促进抗体形成及增强其免疫功能作用有关.表2 钛铁试剂稀土的抗凝血实验结果 化合物指标(S)空白值La Ce Pr Nd Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er T m Yb L u Y凝血酶原时间7.313.518.218.920.316.514.414.212.512.511.511.09.29.29.211.8凝血酶时间15.034.235.434.728.623.722.822.923.424.023.723.524.523.623.623.9白陶土部分凝血酶时间31.965.614393.610856.843.741.541.340.540.540.840.540.840.743.56 稀土配合物的降低血糖作用60年代初,曾有关于稀土降低血糖的报道,Suy der〔31〕观察到用铈盐喂养正常豚鼠10天,可使血糖降至原来的20%.国内从90年代初,聂毓秀等〔32〕〔33〕首先对稀土配合物的生物效应进行大量研究,表明低剂量稀土化合物对实验性非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)大鼠有一定的治疗作用.国外Bihler等人研究表明,高浓度和低浓度稀土对糖通过心肌膜的输送产生不同的影响,抑制肝脏中糖元异性酶的活性,激活胰岛素分泌,促进血糖降低,可能是L3+a与C2+a产生拮抗作用导致糖元异性酶蛋白精细结构改变,抑制酶活性,降低了糖元合成,从而降低了血糖.另外,稀土配合物在预防动脉硬化、烧伤、镇痛等方面也有一定的生物活性.随着对稀土配合物的深入研究,稀土配合物独特的生物活性越来越受到化学、医药研究领域的关注.相信,具有生物活性的稀土配合物必将为人类的健康做出贡献!参考文献:〔1〕 Dub ey S,Bhandar AM,M isra SN.Indian J C hem,1969,7:701〔2〕 陈淑英等.高等学校化学学报〔J〕.1988,9(8):759-763〔3〕 李锦州、李刚.于文锦.中国稀土学报〔J〕.2000,18(1):71-73〔4〕 SUL LIV ANLJ.Int.J.Nucl.M ed,Biol.1975,2:44-45〔5〕 ANGHILE RILJ.Arz neim ittel-Forch〔M〕.1975,Bd25,793-795〔6〕 ANGHILBRI L J.Anti Cancer Research,1987,7:1205-1208〔7〕 陈兴安等.中国稀土学报〔J〕.1995,13(1):70-73〔8〕 李晓滨等.中国稀土学报〔J〕.2000,18(2):156-158〔9〕 栗建林等.卫生毒理学杂志〔J〕.1997,1 1(3):158-160〔10〕 黎植昌等.中国药物化学杂志〔J〕.1999,9(1):13-15〔11〕 纪云晶等.卫生毒理学杂志〔J〕.1996,10(4):223-227〔12〕 肖白等.中国预防医学杂志〔J〕.1995,16(特3):291-293〔13〕 P.Arrela Progres s in Ph arm alology,1979,2:73〔14〕 Bou rne G W,T rifaro JM.Neuroscience,1982,7:1615〔15〕 Bor ow it Z JL.Life S ci.1972,11:959〔16〕 Flatt P R.Berggren P O,Gylfe B,etal.Encocrin ology,1980,107:107〔17〕 张华.国外医药卫生学分册〔J〕.1989,5:270〔18〕 马文彬等.中国稀土学报〔J〕.1990,8(2):162〔19〕 尹昕等.白求恩医科大学学报〔J〕.1993,16(1):31〔20〕 崔丽等.解剖学杂志,1993〔J〕,16(1):31〔21〕 祝世功等.中国稀土学报〔J〕1999,17(2):153-156〔22〕 R.B.Hunter,Nature,178,4523(1956)〔23〕 B.B.Nath.India.J.Biochem.Biophy,19,32(1982)〔24〕 H Dyck erhoff.Biochem,1936,Bd288,5:27147〔25〕 张仲生.兰州大学学报〔J〕.1986,22(3):83-88〔26〕 张仲生.应用化学〔M〕.1988,5(2):62-66〔27〕 Isiang H,Atanasiu P.Cherman n J C,etal.J.Gen.Virol,1978,40(4):665〔28〕 Pepin M,Blancou J.A rchi virol,1985,83(4):327〔29〕 Buss ereau F,Picard M,Blancou J,etal.Acta Virol,1988,32(1):33〔30〕 刘杰等.中国稀土学报〔J〕.1998,10(3):257-261〔31〕 Suyder F,S tephem S.N.Proc.S oc.Exp.Boil.M ed,1961,106:202〔32〕 聂毓秀、倪嘉缵.稀土生物无机化学〔M〕.〔33〕 聂毓秀.中华医学微量元素研究进展〔M〕.1996,1(1):42PHARMACEUTIAL STUDY ON RARE EARTH COMPLEXWITH BIOLOGICAL ACTIVITYWA N G Xin-fang1,SU N T ong-shan2,DA I X iao-nan1(1.Department of Chemistry Dezhou U niversit y,Dezhou Shandong 253023; 2. School ofChemistry and Chemical Engineering Shandong U niversity,Jinan Shandong 250100)Abstract:Rare earth elem ent and it's co mplex have special bio logical activities.In1975Any hileler had repo rted La(g ly)3.Cl3.H2O had antitum or activity,w hich aro used the interest of chem ists.The study on rare ear th complex w ith bio logical activity has beco me o ne of the most inter esting research fields.In this paper,w e review the progr ess o f the study on rare earth co mplex application in the phar maceutial field in recent years.Key words:Rare earth co mplex;Bio logical activity;Pharmaceutial study(上接第38页)时间方向的改变.综上所述,从物理学的发展,生物的进化以及宇宙的演化过程来看都证明了时间具有方向性.所以时间不应该是系统运动之外的参数而应是非平衡世界中内部进化的总体表现.自然界的奥秘是无限的,人类探求未知的努力也是无止境的.在新世纪来临之际,自然科学的发展似乎再次进入重大变革的前夜,在这十分关键的时刻,搞清楚时间的方向问题,很可能是新变革的起点.参考文献:〔1〕 郝柏林、于渌.统计物理学进展〔M〕.北京:科学出版社,1981〔2〕 李如生.非平衡态热力学和耗散结构〔M〕.北京:清华大学出版社,1986ABOUT THE DIRECTION OF TIMEZHA N G Huai-de,LIU Shu-kun(Physics of Department Dezhou U niversity,Dezhou Shandong 253023)Abstract:The article discusses the direction of tim e from the development of physics and the ev olution of liv ing things as w ell as univ erse T ime is the o ver all,manifestation o f internal evolutio n in im balance w orld,so it is very important to make sure of the direction of time.Key words:Chang lessness in the contrary ev olution;appro ximate reference number;sight area48。
稀土配合物抗肿瘤活性的研究进展刘燕1，周轶平1，罗敏1，李玛琳2(1．昆明医科大学，云南昆明 650500；2.云南中医学院，云南昆明 650500）摘要:大量研究表明，稀土具有一定的抗肿瘤活性，稀土与配体形成配合物后其抗肿瘤活性强于配体。
目前，国内外研究安全、有效、可控(可控是什么意思？是什么可控？)的稀土配合物的抗肿瘤药物已经成为热点，已研究出多种稀土配合物并对其进行抗肿瘤机制分析。
本文将对已研究出的多种稀土配合物进行分类，并对其抗肿瘤机制进行归纳、总结。
关键词:稀土配合物；抗肿瘤；机制The Advance in the Research on the Antitumor Activity ofRare Earth ComplexesLiuYan1),ZhouYi-ping1),LuoMin1),LiMa-lin2)(1) Kunming Medical University, Kunming Yunnan 650500;2) Yunnan Universityof Traditional Chinese Medicine, Kunming Yunman650500) [Abstract] Studies have showed that the rare earths have some antitumor activities. The rare earth complexes exhibited stronger antitumor activity than their ligands. Researchers have developed a variety of rare earth complexes of low toxicity, high efficacy and control？. The in vitro and vivo antitumor activies and mechanisms of rare earth complexes have been studied. This paper summarize the synthesis of rare earth complexes and their antitumor mechanisms.[Key words] Rare earth complex; Antitumor activity; Mechanism收稿日期: --;修订日期: --基金项目: 国家自然科学基金资助项目（H3105）作者简介: 刘燕（1988-），女，在读硕士生；肿瘤药理方向* 通讯联系人(E-mail:limalinb@)1975年, Anyhilelri [1]报道了氨基酸稀土配合物的抗肿瘤作用，人们对稀土配合物抗肿瘤药物的研究日益增多。
稀土是我国特有的优势资源，在自然界中广泛分布，包括元素周期表中镧系元素及其同族的钪、钇，共计17种。
稀土有一定的抗肿瘤活性，并且稀土配合物的抗肿瘤活性要比稀土高，毒性有所降低[2]。
文献报道[3]，在肿瘤患者组织中稀土含量高于正常组织。
因此，稀土配合物资源的广泛、低毒和对肿瘤组织的较大亲和性使研究稀土配合物的抗肿瘤活性具深远的意义。
1 稀土配合物的应用与种类稀土配合物主要应用于药物治疗和临床分子诊断。
药物治疗方面：稀土与也具抑癌活性的配体结合成稀土配合物后，其抑癌作用往往是组分协同作用的结果且毒性有所降低。
大量的实验结果表明，稀土配合物属于低毒性物质，比许多过渡金属化合物和有机合成药物的毒性低，且通过口服或外用未发现稀土配合物在体内积累[4]；临床分子诊断方面：Ying S指出[5]钆可通过近红外荧光和磁共振作为癌症的诊断依据。
Mauro V指出[6]肽类钆配合物可作为磁共振中特异性肿瘤造影剂。
目前，稀土配合物药物治疗方面的研究备受关注，本文将现已研究出的有抗肿瘤活性的稀土配合物分为四大类并总结其相关机制，分别为氨基酸Schiff 碱稀土配合物、喹诺酮类稀土配合物、吡啶和吡唑和嘧啶类稀土配合物、黄酮醇类稀土配合物。
2 氨基酸Schiff碱稀土配合物的抗肿瘤活性Schiff碱是一类含有亚胺基（C=N）的化合物[7]。
20世纪70年代曾报道含有Schiff碱双键的有机化合物具有一定的抗肿瘤活性，且与金属离子形成配合物后其抗肿瘤作用有所增强[8]。
氨基酸作为生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在体内的生物化学过程中起重要作用。
若将氨基酸引入药物分子中，药物的脂溶性会增大[9]，从而药物对细胞的毒性得以缓解[10]。
孔德源等[11, 12]合成了一系列邻香兰醛缩氨基酸Schiff碱稀土配合物。
结果表明，配体的活性低于稀土配合物的活性，说明稀土在抗肿瘤活性中起到了重要作用。
邻香兰醛缩甲硫氨酸Schiff碱配合物和甘氨基酸缩邻香兰醛Schiff碱稀土配合物对人急性早幼粒白血病细胞具有不同程度的增殖抑制作用且前者抗肿瘤活性小于后者。
BelalH M等[13]通过荧光测定法和电子吸收光谱学法检测到稀土配合物易与小牛胸腺DNA结合而发挥抗肿瘤作用，有望成为新的DNA切割试剂和抗癌药物，展现出潜在的应用前景。
倪瑾等[14]研究结果表明，Schiff碱稀土配合物能够提高肿瘤细胞对辐射的敏感性，这一特性对放化疗修饰剂的研究具有新的探索价值。
氨基酸Schiff碱稀土配合物抗癌机制：氨基酸Schiff碱类化合物具抗肿瘤活性，稀土与钙离子的半径相似，可能会代替癌细胞中的钙离子而使DNA的复制和合成受阻，从而使癌细胞死亡。
氨基酸Schiff碱与稀土形成配合物后可能对DNA有选择性断裂作用[15]，增强癌细胞对辐射的敏感性，并且形成配合物后具协同作用，对癌细胞的抑制作用增强。
研究发现[16]稀土钬与Schiff碱形成配合物后具有抗肿瘤作用，主要是因为钬与DNA良好的亲和力作用。
B.Wang等[17]研究证明Schiff碱稀土配合物的抗肿瘤作用因其与DNA结合有关。
3 喹诺酮类稀土配合物的抗肿瘤活性喹诺酮类药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物。
有文献将20 世纪90 年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等。
第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
以喹诺酮类抗菌药物的作用机制为基础设计合成具有抗肿瘤作用的新型喹诺酮类化合物是近年来的热门研究[18]。
研究发现，浓度为1×10-6 mol/L钆的氧氟沙星配合物对人肝癌细胞BEL-7402的抑制率高达93.6%；浓度为1×10-6 mol/L钆的环丙沙星配合物对人肝癌细胞BEL-7402和人急性早幼粒白血病细胞HL-60均表现出明显的活性，其抑制率分别为89.4%和98.3%。
而单独使用氧氟沙星和环丙沙星对人肝癌细胞BEL-7402和人急性早幼粒白血病细胞HL-60的增殖均没有抑制作用，但与稀土钆形成配合物后表现出抗癌活性[19]。
研究人员发现，喹诺酮类药物中含有α-酮酸结构，可以与稀土形成配合物，以喹诺酮为配体合成稀土配合物不仅提高了抗肿瘤活性[20]，而且吸收紫外光后通过分子内能量转移可发出稀土的特异性荧光，而DNA又可以增强体系的荧光强度，因此可作为检测DNA的荧光探针[21]。
研究表明，抗肿瘤药物杀死癌细胞的机制与喹诺酮类药物杀死细菌的机制相似，即都能抑制拓扑异构酶Ⅱ和DNA，形成可裂解复合物，干扰DNA的复制，从而造成DNA损伤[22]。
喹诺酮类抗菌药对革兰阴性菌的主要靶点为拓扑异构酶Ⅱ，对革兰阳性菌的主要靶点则为拓扑异构酶Ⅳ，二者都是细胞内必须的酶。
拓扑异构酶Ⅱ可催化DNA双链断裂。
同时，在哺乳动物体内拓扑异构酶Ⅱ是一些抗肿瘤药物的有效作用靶点之一，可以干扰DNA的复制。
目前，作为拓扑异构酶抑制剂来发挥抗肿瘤作用的4-喹诺酮类药物的研究多集中在其分子骨架C-7位取代基上的修饰。
Rajabalian等[23, 24]合成了系列4-喹诺酮类化合物。
该系列化合物对6种人类肿瘤细胞（人乳腺癌细胞MCF-7、人胶质母细胞瘤细胞A172、人黑色素瘤细胞SKMEL-3、人口腔表皮样癌细胞KB、人肺癌细胞A549、人卵巢癌细胞A2780）均有良好的抗增殖活性。
其中化合物12-16（图1）对肿瘤细胞MCF-7的抑制作用优于阳性对照药依托泊苷。
图1 系列4-喹诺酮类化合物12-16的化学结构式[23, 24]Fig.1 4-quinolone compound series of the chemical structure 12-16[23, 24]喹诺酮类药物抗肿瘤机制主要集中于以下 4个方面：（1）抑制拓扑异构酶Ⅱ; （2）抗有丝分裂的细胞毒素; （3）抗肿瘤转移; （4）促进细胞凋亡，有资料表明[13]，铕配合物能够诱导EAC肿瘤细胞凋亡，其机制与凋亡机制有关。
通过镁合金与多种稀土的配比研究，研究发现镧对细胞的细胞毒性非常明显，而钆和钕能促进MG63人骨肉癌细胞凋亡[25]。
Soo Y L等[26]通过钇配合物对白血病细胞的体外研究发现，钇配合物能够不受细胞耐药性的影响对白血病细胞起抑制作用，并发现凋亡机制：通过对Fas关联的死亡结构域（FADD）作用，激活死亡受体而导致细胞凋亡。
作为一类全合成药物，喹诺酮类药物结构中可供修饰的位点较多，通过结构修饰与稀土形成配合物应该能够筛选出高效低毒的抗肿瘤候选药。
4 嘧啶、吡啶和吡唑类稀土配合物的抗肿瘤活性嘧啶、吡啶和吡唑及其衍生物具有一定的抗肿瘤活性。
大量的研究表明，嘧啶、吡啶和吡唑及其衍生物与稀土形成配合物后其抗肿瘤活性强于配体且产生协同效应。
4.1嘧啶类稀土配合物的抗肿瘤活性嘧啶（1，3-二氮杂苯）是一种杂环化合物。
嘧啶由2个氮原子取代苯分子间位上的2个碳形成，是一种二嗪，具芳香性。
嘧啶类化合物及其衍生物在生物体内有着重要作用。
Feng C G等[27]对钐及铕与氟尿嘧啶合成的稀土配合物进行研究，表明此稀土配合物具有抗肿瘤作用。
刘霞等人[28]以N–邻甲基甲酰基-氟尿嘧啶为配体，与3–邻甲基甲酰基-氟尿嘧啶（TFu）有明确的抗癌活性，稀土Nd3+ 合成配合物。
N3能缓慢地释放5-Fu，故可选择性地在肿瘤组织内将TFu转化为5-Fu，从而增强的抗肿瘤活性强于配体，靶向性。
其研究结果表明，此配合物对肝癌细胞HepG2由此推测配合物产生了协同作用。
周先安等人[29]以氯化钐、2-氨基嘧啶和钼酸钠为原料，制备了两种新型稀土钐二元、三元配合物。
研究结果表明，稀土钐二元、三元配合物对早幼粒细胞性白血病细胞K562具有抑制作用，且配合物的抗肿瘤抑制率高于配体。
并且，在相同浓度下三元配合物对肿瘤细胞的抑制率高于二元配合物。
