再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见_谢沐风

xiemufeng@谢谢您的配合——■请大家将手机调至振动档！■请勿在下面交头接耳！声明——本幻灯片内容以学术交流为目的，仅代表个人认知与观点，绝不代表任何官方与本单位观点。

旨在抛砖引玉、献计献策。

如有不当之处，敬请谅解与理解！本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+ 硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。

带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~ 2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。

关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）列举各剂型关键性评价指标★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。

★注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。

(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，导师是该项工程技术负责人，使得本人全面系统学习了溶出度技术理念与应用。

该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。

对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。

作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。

关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。

在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。

两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。

经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。

由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。

1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。

只能通过测定原研制剂样品结果来推断。

1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析表2 杂质测定结果汇总与解析341.3 对上表的注解1) 应为0天样品。

2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。

3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。

4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。

仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价仿制药是指与原研药（创新药）相同或相近的药物，其生产过程和药物质量控制要求与原研药基本保持一致。

药物的质量是保证药物疗效和安全性的基础，而药物杂质则是影响药物质量的重要因素之一、因此，建立适当的药物杂质检查方法以及进行研究和评价方法学对于确保仿制药的质量非常重要。

药物杂质是指药物中的非活性成分，能够对药物的疗效和安全性产生潜在影响。

药物杂质通常包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂、杂质间的相互作用导致的杂质、微生物和生物制品等。

药物杂质检查方法的建立需要考虑以下几个方面：2.方法选择：根据药物杂质的特性，选择适当的检测方法。

常用的药物杂质检测方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）、红外光谱法（IR）等。

3.标准品制备：制备合适的药物杂质标准品非常重要。

标准品的选择应考虑杂质的结构和纯度，以确保结果的准确性和可靠性。

4.方法验证：对于建立的药物杂质检测方法，需要进行合适的验证。

方法验证包括准确度、精密度、线性范围、灵敏度、选择性等一系列指标的评估。

验证的结果应满足国家相关的法规要求。

5.方法稳定性：建立的药物杂质检测方法应具有良好的稳定性。

稳定性分析包括样品制备的稳定性、样品储存的稳定性等。

方法学研究与评价是对建立的药物杂质检测方法进行全面、系统的评估和优化的过程。

方法学研究的重点包括以下几个方面：1.选择合适的评价指标：根据药物杂质的特性，选择合适的评价指标进行研究和评价。

2.检测灵敏度：对于一些特殊的药物杂质，要求检测方法具有较高的灵敏度，能够检测到低至微克、纳克甚至更低浓度的杂质。

3.容差限和界限：根据国家相关法规的要求，确定药物杂质的容差限和界限。

4.仪器设备的选择和适应性验证：选择合适的仪器设备，并对其进行适应性验证，保证方法在不同仪器设备上的可行性和可靠性。

5.方法准确性和可靠性的评估：通过对建立方法进行准确性和可靠性的评估，保证分析结果的正确性和可信度。

上海市药品检验所谢沐风撰写 xiemufeng@本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。

【No.8 ——溶出度检测在仿制药研发与质控中的具体应用理念】日本规定，仿制药研发应如下进行：（I）在严格的溶出度试验条件下、在多pH值溶出介质中，仿制制剂产品的溶出曲线应与原研制剂尽可能地一致。

其出发点为：目前，国际上对于体外溶出度试验与体内生物等效性试验（简称BE试验）的关联已如下理解：a) 体外一致、体内多数情况一致，则BE试验成功率高。

b) 体外不一致、体内多数情况下不一致、则BE试验成功率低。

c) BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。

因为BE试验通常是采用年轻健康男性、是人体的最佳状态，其生理环境与实际患者具有一定的差异性，这也是BE试验的局限性所在。

d) BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外的某个溶出度试验条件下找到仿制制剂与原研制剂的显著性差异所在。

这也正是溶出度试验可以指示体内的重要作用之一！【注意】造成不能被溶出度试验预测的生物不等效的辅料主要有表面活性剂、甘露醇和山梨醇等。

（II）用于溶出度比对试验研究和BE试验的仿制制剂产品，其生产规模均应在一定数量以上。

因为生产规模的放大与生物利用度密切相关。

（III）BE试验。

但如在第一步中，某一pH值条件下溶出曲线不一致，则应在其后的BE 试验中，有针对性地选取受试者。

a) 如仅在pH＝6.8的溶出介质条件下两者体外溶出行为有显著性差别，则试验必须选用胃酸缺乏的受试者。

b) 但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。

c) 如多条曲线均不一致，对不起！则选取该药物的适应人群作受试者。

（IV）将对溶出曲线的评价贯穿于药品的所有环节：各种情形下的变更验证、生产规模的放大验证、市场质量监督等所有与质量相关的方面。

（V）生产规模在用于BE试验（或临床试验）的基础之上不断放大之后的内在品质保证，亦是通过制御多条溶出曲线的一致性予以解决与验证的！以上的第IV条要求就像一个“紧箍咒”一般，使制药企业严格规范与内在品质相关的一切因素！谢沐风写于二〇〇八年十二月1。

仿制药杂质研发中需要关注的几个问题张哲峰杂质控制是药品研发中风险控制的重要环节，根据《药品注册管理办法》的规定和相关技术指导原则的思路和要求，结合我国目前药物研发的现实情况，对于仿制药杂质研究，一般应做如下几个方面的考虑：1、杂质谱的对比研究是仿制型药物研发的重要环节和桥接上市产品安全性的重要途径，对比研究不仅要关注所选用的对照样品，检测方法同样重要，在审评过程中应该高度关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与国内标准方法有无明显差异，申请人是否对方法进行了比较。

如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行方法的比较研究，包括检测能力和样品测定结果的对比，在此基础上优选能够充分、有效检出相关杂质的检测方法。

如果申报品种已有进口注册标准，尚需关注国内标准或国内企业申报标准与进口注册标准杂质控制方面的差异，如检测能力明显低于进口注册标准，需要改进检测方法。

2、杂质研究对照样品问题：目前，5、6类甚至3类药品的研发中，确有部分企业因无法购买到原研厂产品（尤其原料药），而采用国内企业样品进行杂质对比研究。

但相关数据表明，因历史原因，目前国内已上市产品质量与原发产品存在一定的差异。

为全面提升仿制药产品质量，仍需坚持选择品质优良的产品作对照。

具体选用可参照如下建议：（1）首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的上市仿制产品。

如果上述产地产品已经进口中国，可采用进口品。

（3）在无法获得（1）和（2）所述产品的情况下，如果国内企业采用上述产地的无菌原料分装生产无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品，但需提供相关证明性文件以说明该制剂确为进口原料药分装制得，并说明原料药的生产厂。

对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂等情况比较复杂，或使用可能产热的某些工艺如：流化床制粒、干燥、压片，包衣等。