下载文档原格式
变更原料药来源
1、注册事项：省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项
二、变更类型：Ⅱ类变更（依据：已上市化学药品变更研究的技术指导原则）
原文表述：变更国内生产药品制剂的原料药产地（Ⅱ类变更）
变更国内生产药品制剂的原料药产地研究验证工作
变更情况前提条件研究验证工作
变更国内生产药品制剂的原料药产
1,21,2,3,4
地
前提条件
1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。
2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。
3 原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。
研究验证工作
1 提供新旧产地原料药的质量标准。
2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。
3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。
4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。
3、 申报资料项目（依据：药品注册管理办法-附件4）
1、药品批准证明文件及其附件的复印件
2、证明性文件：GMP证书、药品生产许可证、营业执照
3、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明（如有修改应当提
供）
4、仅提供原料药的批准证明文件及其合法来源证明（批准文号、GMP证书、生产许可证、营业执照、发票、检验报告、合同等），制剂1个批号的检验报告书。
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。
2.使用药品商品名称。
3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。
4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
5.变更药品规格。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7.改变影响药品质量的生产工艺。
8.修改药品注册标准。
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
11.申请药品组合包装。
12.新药的技术转让。
13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
17.进口药品在中国国内分包装。
18.其他。
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。
26.补充完善进口药品说明书安全性内容。
27.按规定变更进口药品包装标签。
28.改变进口药品注册代理机构。
29.其他。
（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。
1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
药品补充申请—5 申报资料5-4变更药品规格（增加薄膜衣片）质量研究工作的试验资料及文献资料xxxx制药有限公司20xx年12月质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准: 《中国药典》20xx年版一部2、试验仪器和药品2.1试验仪器高效液相色普仪 xxxxx xxxxxx科学仪器有限公司分析天平 xxxx 上海天平仪器厂微量分析天平 xxxx 上海精科科学仪器有限公司智能崩解时限检查仪 ZB-1C 天津大学精密仪器厂2.2药品供试药品: 三黄片自制批号为：xx0503 xx0504 xx0505对照药品：三黄片（糖衣片）哈药集团三精黑河药业有限公司生产批号：xx03013、处方：大黄 300g盐酸小檗碱 5g黄芩浸膏 21g制成 1000片4、制法以上三味，黄芩浸膏系取黄芩，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液加盐酸调节PH值至1～2，静置1小时，取沉淀，用水洗涤使PH值至5～7，烘干，粉碎成细粉，测定含量，备用。
取大黄150g，粉碎成细粉，过筛；剩余大黄粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，滤过，合并滤液，回收乙醇并减压浓缩成稠膏，加入大黄细粉、盐酸小檗碱细粉、黄芩浸膏细粉及辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
5、质量研究：5.2【鉴别】按质量标准进行试验，检测数据见下表：5.3【土大黄苷】按质量标准进行实验，检测数据见下表：5.5【崩解时限】按质量标准进行实验，检测数据见下表：5.6 高效液相色谱法方法学研究5.6.1 仪器和试药高效液相色普仪 xxxx xxxxxx科学仪器有限公司分析天平 xxxx 上海天平仪器厂供试药品: 三黄片自制批号为：xx0503 xx0504 xx0505对照药品：三黄片（糖衣片）哈药集团三精黑河药业有限公司生产批号：xx03015.6.2色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.1%磷酸溶液（85:15）为流动相；检测波长为254nm。
药品补充申请—5、10 申报资料5-3变更药品规格（增加薄膜衣片）变更直接接触药品的包装材料或者容器(薄膜衣片增加铝塑泡罩包装)布洛芬片质量研究工作的试验资料及文献资料试验单位：xxxx制药有限公司试验负责人：xxx试验参加者：xxx xxx xxx xxx试验日期：20xx年07月资料保存处:xxxx制药有限公司联系人：xxx电话：质量研究工作的试验资料及文献资料1、质量标准: 《中国药典》20xx年版二部2、试验仪器和药品2.1试验仪器分析天平上海天平仪器厂智能溶出试验仪 ZRS-8G 天津大学无线电厂紫外可见分光光度计上海分析仪器厂2.2药品供试药品: 布洛芬片自制批号为:xx0701 xx0702 xx0703对照药品：布洛芬片（糖衣片） xxxx制药有限公司生产批号:xx06231 3、处方：布洛芬 100。
0g淀粉 10。
0g预胶化淀粉 23.3g微晶纤维素 10。
0g5％羟丙甲纤维素溶液 66.7g（含羟丙甲纤维素3.34g)硬脂酸镁 5。
86g制成 1000片4。
工艺规程:4。
1称取布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过80目筛网。
4.2 称取羟丙甲纤维素3。
34g，加沸腾的纯化水（约10g）搅拌成糊状，然后加入凉纯化水至66.7g,搅拌，制成5％羟丙甲纤维素溶液.4.3 称取处方量布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素，混合5分钟使之均匀。
4。
4 加入处方量的5%羟丙甲纤维素溶液搅拌5分钟，并高速制粒。
4.5 将颗粒在70℃烘干。
4.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。
4。
7 半成品检验合格后，定片重,用直径为8mm的浅凹冲头压片。
4.8 素片检验合格后,包薄膜衣。
4.9分别进行包装。
5、质量研究：5。
1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述.结果见下表5.2【鉴别】按质量标准进行试验，试验数据见下表.红外光吸收图谱见附件1.5.4【溶出度】仪器：智能溶出试验仪 ZRS—8G 天津大学无线电厂紫外可见分光光度计上海分析仪器厂5.4。
附件药品审评中心补充资料工作程序（试行）第一章总则第一条为规范药品注册审评补充资料管理工作，明确补充资料的依据和要求，提高申请人补充资料的质量和效率。
根据《药品注册管理办法》第八十七条的规定，制定本程序。
第二条国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）根据审评需要，通知药品注册申请人（以下简称申请人）在原申报资料基础上补充新的技术资料的（以下简称发补），或仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，适用本程序。
第三条药审中心通过发补前的专业审评问询和发补后的补充资料问询程序，请申请人进行解释说明或提供相关证明性材料，主动与申请人进行沟通交流，提高补充资料的质量和效率。
第四条补充资料过程中应当遵循依法、科学、公正、公平、及时、准确的原则。
第二章专业审评问询第五条药审中心在专业审评期间或综合审评期间，专业主审或主审报告人在充分审评基础上对申报资料有疑义或认为内容存在问题，经审评部门负责人审核后，通过药审中心网站向申请人发出“专业审评问询函”，告知申请人存在问题的具体内容、依据和要求等，并要求在5个工作日内进行解释说明或书面回复。
审评部门在审评过程中对需要发补的问题应发送“专业审评问询函”提前告知申请人。
但“专业审评问询函”并不是正式书面补充资料通知，也不代表最终审评决策意见，审评计时不暂停。
第六条药审中心通过“专业审评问询函”告知申请人以下信息：1）无需开展研究即可提供的证明性材料；2）不需要补充新的技术资料，仅需要对原申报资料进行解释说明；3）审评认为可能需要补充完善的缺陷问题。
第七条申请人应在“专业审评问询函”发出5个工作日内进行解释说明或书面回复。
对于需要书面回复的，申请人应在5个工作日内进行电子提交，同时在时限内寄出与电子版一致的纸质版资料，通过药审中心网站下载打印“专业审评问询函”作为接收补充资料及纳入档案的依据。
第三章正式发补、发补咨询和异议程序第八条在审评过程中需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的，结合“专业审评问询函”的答复情况，根据《药品注册管理办法》规定，药审中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在80个工作日内补充提交资料。
附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。
2.使用药品商品名称。
3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。
4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。
5.变更药品规格。
6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。
7.改变影响药品质量的生产工艺。
8.修改药品注册标准。
9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
11.申请药品组合包装。
12.新药的技术转让。
13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
17.进口药品在中国国内分包装。
18.其他。
（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。
26.补充完善进口药品说明书安全性内容。
27.按规定变更进口药品包装标签。
质量标准变更补充申请相关要求
药品注册标准，是指中国食品药品监督管理总局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。
修订药品注册标准变更是常见的补充申请变更，研究者应当参照相关的技术指导原则进行研究工作，并评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响。
通常变更质量标准主要参考的指导原则有：《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则(征求意见稿)》等，以及ICH指导原则。
另外，实际研究过程中，还可以参考CDE网站上发表的审评人员撰写的有关审评的文章。
质量标准是包装产品质量的重要组成部分，制订药品质量标准的目的是保证药品的安全有效、质量一致可控。
变更贯穿于药品全生命周期中，持续改进和变更管理是药品质量管理体系的重要内容之一。
药品标准与生产工艺、分析技术与方法、稳定性等均有密切联系，随着生产工艺的成熟、产品实测数据的积累、分析技术的提供及对药品安全性认识的加深，常常需要进行修订药品注册标准补充申请。
变更质量标准补充申请资料包括四个部分内容：
资料一批准证明文件及其附件的复印件；经审评通过的原申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见
资料二证明性文件
①授权委托书及公证认证
②生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本
资料三修订的包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）
资料四提供质量研究工作的试验资料及文献资料、标准草案及起草说明、连续3个
批号的样品检验报告书
其中，资料四技术资料部分最为重要，主要的内容包括：
一．品种概述
1.1同品种上市背景信息，包括品种治疗领域，国内外上市情况，国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种的已上市信息。
包括剂型，规格，批准时间（批准文号），执行标准，标准号，有效期等内容。
1.3变更事项以及变更理由（简述）
二．立题合理性
此处仅限单纯提出修订注册标准的补充申请，如变更原料药及制剂现标准中的检验项目，检验方法，规定限度等。
不包括其它关联变更，变更质量标准不应引起产品质量控制水平的降低。
三．变更内容及理由
四．变更研究与评价
4.1变更风险分析
分析变更对药品质量控制水平的影响，变更质量标准不应引起产品质量控制水平的降低。
说明该品种国内外药典收载情况。
并以文字或列表方式对注册标准，中国药典以及现行版ICH
4.2变更研究
4.2.1方法学研究与验证
如变更有关物质，溶出度，含量等关键质控项目的分析方法，需说明方法来源及方法建立的研究过程。
并依据变更程度，进行全面的及针对性的方法学研究与验证。
通过研究数据说明拟定分析方法适应于相应的检测。
同时以变更前后的分析方法分别对同三批样品进行检测，比较检测结果的统计学差异，并进行相应的分析讨论。
4.2.2标准限度变更的研究与依据
标准限度变更需提供充分依据，分析方法变更前后标准限度不具可比性时，即使限度数值不变，也需要提供限度确定的依据，包括文献依据及试验依据。
在分析方法完全相同的情况下，标准限度可以沿用现行版注册标准。
中国药典以及ICH成员国同品种质量标准限度，分析方法不同时，可以通过分析方法相对相同的多批产品（包括原研产品）测定结果、杂质对照品测定的数学统计学转换，桥接上述标准限度，或按照《化学药物杂质研究的指导原则》等技术要求，通过与原研产品的对比研究，以及安全性方面的求证，综合考虑确定。
4.2.3标准变更对产品有效期的影响
标准变更，如严格标准限度、增加检验项目等，可能影响到稳定性研究中的判定标准，进而对产品有效期等的确定产生影响，需根据具体情况考虑是否进行相关稳定性研究资料，至少需提供近效期产品按变更后质量标准的检验的检验结果。
通常需要进行3-6个月的加速及稳定性试验。
如果缺失稳定性研究，可能会要求补交相关文件，或在批件中要求继续研究。
五．处理建议
根据CDE发布的审评原则，质量标准变更补充申请处理建议为批准或不批准，控制发补。
