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二氢嘧啶脱氢酶活性及5-氟尿嘧啶活性代谢产物测定及其临床应用█山东大学齐鲁医院临床药理研究所李平利张蕊郭瑞臣5-氟尿嘧啶（5-FU）及其前体药物卡培他滨临床常用于乳腺癌、结直肠癌及头颈癌等多种肿瘤的治疗。
5-FU进入机体后，80%以上经肝脏二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢并转化为氟代β-丙氨酸（FBAL），FBAL的代谢产物为氟乙酸（Fluoroacetate）和氟代柠檬酸（F-citrate），是引起5-FU心脏及神经毒性的主要活性物质。
部分未经DPD代谢的5-FU在体内转化为具有生物活性的FUTP 和FdUTP，通过干扰肿瘤细胞RNA或DNA的生物合成发挥抗肿瘤作用，或转化为FdUMP，与胸苷酸合成酶（TS）、5，10-亚甲基四氢叶酸（CH2THF）形成稳定的三联复合物，抑制TS正常功能，干扰DNA合成，发挥DNA介导的细胞毒性作用（如图所示）。
DPD基因（DPYD）存在多态性，不同个体间DPD活性差异较大，甚至部分或完全缺失。
DPD部分或完全缺失个体，5-FU常规剂量可导致清除率降低，发生5-FU相关毒性，如粘膜炎、粒细胞减少症、神经性病变，甚至死亡。
而DPD高表达个体，则造成5-FU耐受，常规剂量难以达到理想治疗效果。
由于DPYD基因存在多个突变位点，或可能存在未知位点，或某些位点功能活性的研究尚不完全，导致已知DPYD基因突变与DPD表型缺乏一致性。
因此，DPD活性测定对于5-FU个体化治疗更具重要意义。
其他参与5-FU体内生物转化的尿苷磷酸化酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、胸苷磷酸化酶等的基因型及活性不同个体间也不完全相同，使产生活性代谢产物FUTP、FdUTP、FdUMP的量存在差异。
而FUTP、FdUTP及FdUMP是杀伤肿瘤细胞的直接作用形式，故测定其细胞内浓度可更直接地揭示或预测5-FU的疗效或毒副作用。
因此，直接或间接测定DPD活性及5-FU 活性代谢产物水平有助于制订、调整、修饰5-FU的给药方案，提高疗效，降低毒副作用，并进一步评价常规5-FU浓度测定的优势和局限性，明确5-FU发挥药效或产生毒副作用的机制。
新辅助化疗有哪些药物现在在治疗肿瘤疾病的时候都会用到化疗，而目前也发明了一种新型的辅助化疗，这样的治疗可以帮助肿瘤疾病改善一些疾病症状，新辅助化疗目前用到的药物很多，是很多人不知道的一种治疗方法，所用到的药物跟平时区别也是很大的，而新辅助化疗的方式也是各有不同的，有些会选择给药方式，而一些额会选择在术前化疗，那么新辅助化疗的药物有哪些呢?氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。
包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗，5-Fu均扮演着重要角色。
5-Fu属于抗代谢肿瘤药物，能模拟正常代谢物质，与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。
5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP 替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu，10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物，不能合成脱氧胸苷酸(dTMP)，影响DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。
5-Fu主要作用于细胞的S期，但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，干扰蛋白质合成，所以对其他各期细胞也有作用。
影响5-Fu的几个酶：(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。
氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达。
可以说在结直肠癌术后患者中，无论期别，以5-Fu 为基础的化疗，TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。
但是在2005年ASCO年会上一项回顾中， 1326例II、III 期术后患者，仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益。
这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts 高表达患者仅行手术治疗是不够的，还需要辅助化疗。
(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD):DPD是5-Fu代谢的限速酶，进入人体的5-Fu多在肝脏代谢，超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶，再分解，排除体外。
TYMS基因氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等。
这类药物在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。
另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。
TYMS（thymidylate synthase）基因编码的胸苷酸成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。
同时它是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。
5-Fu在体内须转化为相应的核苷酸类似物才能发挥细胞毒作用，其主要机制为转化为一磷酸氟代脱氧尿苷(F dUMP),后者与TYMS、5,10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物，并抑制TYMS，阻碍dTMP的从头合成；并且以FdUTP或FUTP的形式掺入到DNA或RNA分子中，破坏其结构和功能。
在结直肠癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS 基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。
临床研究结果表明，TYMS mRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。
所以，检测肿瘤患者中TYMS的基因表达水平可以预测氟类药物的疗效。
TYMS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关。
TYMS低表达的患者生存期显著长于TYMS高表达的患者[参考文献][1] Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC (2010) Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation. Mol Cancer Ther 9: 3233-3243.[2] Rosell R, Moran T, Cardenal F, Porta R, Viteri S, Molina MA, Benlloch S, Taron M (2010) Predictive biomarkers in the management of EGFR mutant lung cancer. Ann N Y Acad Sci 1210: 45-52.[3] Taus A, V ollmer I, Arriola E (2011) Activating and resistance mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and non-small cell lung cancer: a clinical reality. Arch Bronconeumol 47: 103-105.[4] Xu Y, Liu H, Chen J, Zhou Q (2010) Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. Cancer Biol Ther 9: 572-582.[5] De Luca A, Normanno N (2010) Predictive biomarkers to tyrosine kinase inhibitors for the epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer. Curr Drug Targets 11: 851-864.。
抗肿瘤药物的分类和临床应用恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原那么，化疗是其中的一个重要手段。
近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速进展，显现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。
按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；阻碍激素平稳的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调剂剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。
一、细胞毒药物1．破坏DNA结构和功能的药物氮芥烷化剂类的代表药物，高度爽朗，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。
进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时刻只有几分钟，作用短暂而迅速。
G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏锐，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。
要紧用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。
目前已专门少用于其他肿瘤。
不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。
环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。
在体外无活性，要紧通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。
抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。
环磷酰胺口服后易被吸取，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。
大部分不能透过血脑屏障。
环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。
静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。
口服50—100mg，每日2～3次，一疗程总量10—15g。
不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎．膀胱炎等。
超高剂量时可引起心肌损害及肾毒性.。
肝功能专门时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等阻碍CTX代谢，CTX代谢物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。
TYMS基因氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，该类药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨（希罗达）等。
这类药物在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）从而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。
另外，也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。
TYMS（thymidylate synthase）基因编码的胸苷酸成酶（TS）是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。
同时它是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。
5-Fu在体内须转化为相应的核苷酸类似物才能发挥细胞毒作用，其主要机制为转化为一磷酸氟代脱氧尿苷(FdUMP),后者与TYMS、5,10-亚甲基四氢叶酸形成三联复合物，并抑制TYMS，阻碍dTMP的从头合成；并且以FdUTP或FUTP 的形式掺入到DNA或RNA分子中，破坏其结构和功能。
在结直肠癌等多种肿瘤的临床研究中，都显示TYMS 基因mRNA表达水平与5-FU疗效密切相关。
临床研究结果表明，TYMS mRNA表达水平低的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长；反之，TYMS高表达的患者对氟类疗效较差。
所以，检测肿瘤患者中T YMS的基因表达水平可以预测氟类药物的疗效。
TYMS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关。
TYMS低表达的患者生存期显著长于TYMS高表达的患者[参考文献][1] Rho JK, Choi YJ, Jeon BS, Choi SJ, Cheon GJ, Woo SK, Kim HR, Kim CH, Choi CM, Lee JC (2010) Combined treatment with silibinin and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors overcomes drug resistance caused by T790M mutation. Mol Cancer Ther 9: 3233-3243.[2] Rosell R, Moran T, Cardenal F, Porta R, Viteri S, Molina MA, Benlloch S, Taron M (2010) Predictive biomarkers in the management of EGFR mutant lung cancer. Ann N Y Acad Sci 1210: 45-52.[3] Taus A, V ollmer I, Arriola E (2011) Activating and resistance mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and non-small cell lung cancer: a clinical reality. Arch Bronconeumol 47: 103-105.[4] Xu Y, Liu H, Chen J, Zhou Q (2010) Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. Cancer Biol Ther 9: 572-582.[5] De Luca A, Normanno N (2010) Predictive biomarkers to tyrosine kinase inhibitors for the epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung cancer. Curr Drug Targets 11: 851-864.。
mfolfox6化疗方案用于癌症的治疗，非常有效，但是要记住奥沙利铂在使用前要稀释，沙利铂滴注时，低温可致喉痉挛，要少接触凉水。
而且在用该方案的时候有很多的副作用，比如发热、便秘、脱发以及恶心等等，必要时去医院就诊。
mfolfox6化疗方案药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙。
氟尿嘧啶(5-FU)：属于抗代谢药物，进入细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成转化为胸苷酸，而干扰DNA及RNA的合成。
属于细胞周期特异性药物，作用于S期，具有时间依赖性，持续静滴效果更好。
奥沙利铂(Oxaliplatin)：为第3代铂类抗癌药。
以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录。
与氟尿嘧啶(5-FU)联合应用具有协同作用;体外和体内研究表明与顺铂之间无交叉耐药性。
亚叶酸钙：非化疗药物，因可促进5-FU 的活性代谢产物氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶共价形成三元复合物，从而加强5-FU的抗癌作用。
方案主要应用:1、伴有高危因素的II期结直肠癌及III期结直肠癌的术后辅助化疗;2、可切除或潜在可切除的结直肠癌肝或肺转移的新辅助化疗或术后辅助化疗;3、转移性或复发性结直肠癌的全身化疗;4、早期胃癌术后切缘阳性的同步化疗;5、进展期胃癌术前新辅助化疗;6、不可手术切除胃癌的化疗或同步化疗;7、晚期胃癌的化疗8、晚期肝癌的全身化疗副反应2、神经毒性：是奥沙利铂的剂量限制性毒性。
为剂量相关性、蓄积性和可逆性的外周神经毒性，主要表现为感觉迟钝、感觉异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常。
在累积剂量增加时，可导致永久性感觉异常和功能障碍。
3、胃肠道反应：一般多为轻、中度，有恶心、呕吐和腹泻。
而腹泻反应较常见，有的腹泻频繁，程度较重。
4、血液学毒性：发生率不高，多为轻、中度，严重者少见。
5、其他：局部静脉炎，轻度氨基转移酶升高，罕见发热、便秘、皮疹，无肾毒性和脱发。
第24卷 第9期 2015年9月中国普通外科杂志Chinese Journal of General SurgeryVol.24 No.9Sep. 2015替吉奥胶囊与5-氟尿嘧啶辅助治疗晚期直肠癌的疗效对比张金书，徐祥成，裴磊（山东省平邑县人民医院 普通外科，山东 平邑273300）摘 要目的：对比观察替吉奥胶囊与5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗晚期直肠癌的疗效及安全性。
方法：将2012年2月—2014年2月的晚期直肠癌患者89例随机分为两组，替吉奥组45例，5-FU 组44例，两组患者均给予奥沙利铂静脉滴注，替吉奥组在此基础上给予替吉奥胶囊口服治疗，5-FU 组在此基础上给予5-FU 静脉滴注，两组均接受2个周期以上的全身静脉化疗，在3~6个化疗周期后评价两组临床疗效，统计记录两组化疗期间不良反应情况。
结果：两组均完成5个化疗周期，两组总有效率65.17%（58/89），其中替吉奥组总有效为68.89%，5-FU 组为61.36%，疾病控制率分别为91.11%、86.36%，两组疗效差异无统计学意义（P >0.05）。
5-FU 组不良反应较替吉奥组重，其在恶性、呕吐、静脉炎以及口腔黏膜炎方面的不良反应发生率高于替吉奥组，两组比较差异有统计学意义（P <0.05）。
结论：替吉奥胶囊联和5-FU 用于晚期直肠癌疗效均可靠，但替吉奥胶囊不良反应较轻，更为安全。
关键词直肠肿瘤/化学治疗；替吉奥胶囊；5-氟尿嘧啶；奥沙利铂中图分类号：R735.3·临床报道·doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.09.027/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.09.027Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(9):1341–1344.直肠癌早期发病无特异性，当患者就诊时往往已发展为中晚期，且老年患者较多，化疗为主要治疗手段之一，在目前化疗方案中，5-氟尿嘧啶（5-FU）是较早应用于临床的一线化疗用药，但随着临床的不断应用，其在不良反应方面的劣势不断显现。
