癌基因与抑癌基因的表达研究进展
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癌基因与抑癌基因
与野生型受体相 比，跨膜区域无 变化，但受体的 两端变短，尤其 是全部细胞外结 构区域都被删除。
3.src家族
定位： c-src定位于第20号染色体，17个外显子
编码： 60kDa的蛋白质,具酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase，TPK)活性。
特点：有一个250个氨基酸组成的同源结构区，其表达产物 均具有TPK活性。
GTPase
GTPase
GTPase
Receptor tyrosine kinase Receptor tyrosine kinase Receptor tyrosine kinase
Receptor tyrosine kinase Cell cycle regulator
Oncogen amplification in human tumors
of the head and neck
SCLC: small cell lung carcinoma
Chromosomal translocations commonly occurring in human tumors
Oncogen Translocation
Tumor
Protein function
癌基因
一、癌基因(oncogene，onc)及其表达产物的作用
癌基因包括病毒癌基因（v-onc）和细胞癌 基因（c-onc）两种，具有潜在诱导细胞恶 性转化的特征。
2、特点： （1）v-onc是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能
引起细胞转化 （2）c-onc是存在于正常细胞基因组中的癌基因，
在正常情况下处于静止或低表达的状态，不 仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具 有重要作用，但在异常表达时，其产物可使 细胞无限制分裂。
3.src家族
定位： c-src定位于第20号染色体，17个外显子
编码： 60kDa的蛋白质,具酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase，TPK)活性。
特点：有一个250个氨基酸组成的同源结构区，其表达产物 均具有TPK活性。
GTPase
GTPase
GTPase
Receptor tyrosine kinase Receptor tyrosine kinase Receptor tyrosine kinase
Receptor tyrosine kinase Cell cycle regulator
Oncogen amplification in human tumors
of the head and neck
SCLC: small cell lung carcinoma
Chromosomal translocations commonly occurring in human tumors
Oncogen Translocation
Tumor
Protein function
癌基因
一、癌基因(oncogene，onc)及其表达产物的作用
癌基因包括病毒癌基因（v-onc）和细胞癌 基因（c-onc）两种，具有潜在诱导细胞恶 性转化的特征。
2、特点： （1）v-onc是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能
引起细胞转化 （2）c-onc是存在于正常细胞基因组中的癌基因，
在正常情况下处于静止或低表达的状态，不 仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具 有重要作用，但在异常表达时，其产物可使 细胞无限制分裂。
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
THANKS
感谢观看
04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
基因及其致癌机理的研究进展
抗肿瘤药物研发
基于基因及其致癌机理的抗肿瘤药物研发是当前研究的热点 之一，通过研究肿瘤细胞中特定基因的作用和功能，开发出 相应的抑制剂或靶向药物，为肿瘤治疗提供新的手段和方法 。
抗肿瘤药物研发需要深入了解肿瘤细胞的生物学特征和基因 表达谱，同时需要高效的化合物筛选平台和高通量测序技术 等的支持，以实现从海量化合物中筛选出具有抗肿瘤活性的 先导化合物。
肿瘤免疫治疗研究
肿瘤免疫治疗是近年来研究的热点，未来将有更 多的研究致力于开发更有效的免疫治疗策略，以 克服肿瘤免疫逃逸。
跨学科合作
未来研究需要更多的跨学科合作，包括基础医学 、临床医学、化学、生物学、生物信息学和计算 机科学等，以促进对肿瘤的认识和理解。
THANK YOU.
体外实验
通过组织培养、类器官培养等体外实验方法，研究基因在不同生理环境下的表达 和功能。
临床样本分析
基因组学研究
通过对临床肿瘤样本进行基因组学研究，分析基因突变、甲 基化等特征，揭示基因在致癌中的作用和机理。
临床试验
通过临床试验对基因治疗、靶向治疗等手段进行评估，为基 因致癌机理的研究提供临床证据。
肿瘤治疗靶点筛选
肿瘤治疗靶点筛选是基因及其致癌机理研究的重要应用之一，通过研究基因突变 和表达与肿瘤发生发展的关系，发现潜在的治疗靶点，为肿瘤治疗提供新的思路 和方法。
肿瘤治疗靶点筛选的研究进展不断推动着肿瘤治疗水平的提高，例如针对EGFR基 因突变的肺癌靶向治疗药物已经成功应用于临床，显著提高了肺癌患者的生存期 和生活质量。
02
基因及其致癌机理概述
基因的基本概念
基因是遗传物质的基本单位，携带有遗传信息，通过复制和 传递遗传信息实现物种的延续和进化。
基因由四种碱基（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶）组 成的序列构成，通过不同的排列组合形成多种遗传信息。
抑癌基因和促癌基因对肿瘤发生发展的调节机制
抑癌基因和促癌基因对肿瘤发生发展的调节机制引言：癌症是一种严重的疾病，其发生和发展通常涉及多个复杂的分子机制。
在这些机制中，抑癌基因和促癌基因发挥着关键的调节作用。
抑癌基因可以抑制肿瘤的发生和发展，而促癌基因则促进肿瘤的形成和扩散。
了解抑癌基因和促癌基因对肿瘤的调节机制有助于我们深入了解肿瘤的发生发展，从而为癌症治疗提供新的靶点和策略。
一、抑癌基因：1. 抑癌基因的定义和特征：抑癌基因，也称为抑制性肿瘤抑制基因，是指能够抑制肿瘤细胞生长和扩散的基因。
抑癌基因通常编码转录因子、细胞凋亡相关蛋白、DNA修复酶等，它们的突变或功能丧失会导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。
2. 抑癌基因对肿瘤的调节机制：（1）细胞周期调控：抑癌基因可以通过调节细胞周期蛋白的表达和活性来控制细胞的增殖和分裂。
例如，p53基因是重要的抑癌基因，它能够阻止损伤DNA的细胞进入S期和G2期，从而保护基因组的完整性。
（2）DNA修复：抑癌基因参与DNA修复过程，维持基因组的稳定性。
一旦细胞中发生DNA损伤，抑癌基因可以识别并修复这些损伤，防止异常细胞的积累和肿瘤的形成。
（3）细胞凋亡：抑癌基因通过促进细胞凋亡来限制肿瘤的发展。
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡的机制，在细胞受到损伤或异常的情况下可以被激活，从而消除潜在的癌细胞。
3. 抑癌基因研究的最新进展：近年来，随着基因组学和转录组学技术的发展，抑癌基因的研究取得了显著进展。
人们发现了许多新的抑癌基因，并对它们在肿瘤中的功能和调节机制进行了深入研究。
例如，BRCA1基因是一种与乳腺癌和卵巢癌相关的抑癌基因，其功能失调会导致DNA修复机制的异常，从而增加肿瘤的发生风险。
二、促癌基因：1. 促癌基因的定义和特征：促癌基因，也称为致癌基因，是指能够促进肿瘤细胞生长和转移的基因。
促癌基因通常编码细胞生长因子、受体酪氨酸激酶、转录因子等，它们的突变或过度表达会导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。
2. 促癌基因对肿瘤的调节机制：（1）细胞增殖信号传导：促癌基因可以通过调节细胞增殖信号途径的活性来促进细胞的分裂和增殖。
癌基因与抑癌基因研究进展
突变类型
常见的抑癌基因突变包括点突变、插入缺失、染色体易位和甲基化等，这些突变可能导致基因功能丧失或降低， 从而增加细胞恶性转化的风险。
致癌机制
抑癌基因的突变可以影响细胞生长、分化、凋亡和DNA修复等过程，从而促进肿瘤的发生和发展。例如，p53基 因的突变可以导致细胞对DNA损伤的修复能力下降，增加突变积累和肿瘤形成的风险。
04
癌基因与抑癌基因的相互作用
癌基因与抑癌基因的相互调控
癌基因与抑癌基因在细胞生长和分化过程中起着相互调控的作用。癌基因可以促 进细胞生长和分裂，而抑癌基因则通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来维持细胞 稳态。
当癌基因被激活或抑癌基因失活时，这种相互调控的平衡被打破，可能导致细胞 恶性转化和肿瘤发生。
癌基因与抑癌基因的相互转化可以影 响肿瘤的发展和演化，为癌症治疗提 供新的靶点和策略。
05
展望与未来研究方向
针对癌基因与抑癌基因的治疗策略
靶向治疗
利用特异性抑制剂或拮抗剂，针 对癌基因或抑癌基因进行干预， 抑制其异常表达或激活其正常功 能，从而达到治疗肿瘤的目的。
免疫治疗
通过激活免疫系统，利用免疫细 胞或免疫分子识别和攻击肿瘤细 胞，同时调节癌基因与抑癌基因 的表达，增强治疗效果。
癌基因与抑癌基因在癌症发展中的协同作用
癌基因与抑癌基因在癌症发展中起着协同作用。癌基因的激 活可以促进肿瘤细胞的生长和扩散，而抑癌基因的失活则可 以促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
癌基因与抑癌基因的协同作用可以导致肿瘤的形成和恶性转 化，影响癌症的发展进程和预后。
癌基因与抑癌基因的相互转化
在某些情况下，癌基因和抑癌基因之 间可以发生相互转化。一些基因在特 定条件下可以表现出癌基因或抑癌基 因的活性，这取决于其表达水平和调 控机制。
常见的抑癌基因突变包括点突变、插入缺失、染色体易位和甲基化等，这些突变可能导致基因功能丧失或降低， 从而增加细胞恶性转化的风险。
致癌机制
抑癌基因的突变可以影响细胞生长、分化、凋亡和DNA修复等过程，从而促进肿瘤的发生和发展。例如，p53基 因的突变可以导致细胞对DNA损伤的修复能力下降，增加突变积累和肿瘤形成的风险。
04
癌基因与抑癌基因的相互作用
癌基因与抑癌基因的相互调控
癌基因与抑癌基因在细胞生长和分化过程中起着相互调控的作用。癌基因可以促 进细胞生长和分裂，而抑癌基因则通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来维持细胞 稳态。
当癌基因被激活或抑癌基因失活时，这种相互调控的平衡被打破，可能导致细胞 恶性转化和肿瘤发生。
癌基因与抑癌基因的相互转化可以影 响肿瘤的发展和演化，为癌症治疗提 供新的靶点和策略。
05
展望与未来研究方向
针对癌基因与抑癌基因的治疗策略
靶向治疗
利用特异性抑制剂或拮抗剂，针 对癌基因或抑癌基因进行干预， 抑制其异常表达或激活其正常功 能，从而达到治疗肿瘤的目的。
免疫治疗
通过激活免疫系统，利用免疫细 胞或免疫分子识别和攻击肿瘤细 胞，同时调节癌基因与抑癌基因 的表达，增强治疗效果。
癌基因与抑癌基因在癌症发展中的协同作用
癌基因与抑癌基因在癌症发展中起着协同作用。癌基因的激 活可以促进肿瘤细胞的生长和扩散，而抑癌基因的失活则可 以促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
癌基因与抑癌基因的协同作用可以导致肿瘤的形成和恶性转 化，影响癌症的发展进程和预后。
癌基因与抑癌基因的相互转化
在某些情况下，癌基因和抑癌基因之 间可以发生相互转化。一些基因在特 定条件下可以表现出癌基因或抑癌基 因的活性，这取决于其表达水平和调 控机制。
癌基因抑癌基因
4q21
FGF－6 人胃癌基因-2
hst-2
198
12q13
FGF－7 角化细胞生长因子 KGF
194
未定
二、膜受体类
目前对细胞转化和肿瘤发生有关的生长 因子受体的了解还只是一个开端，这些受体 除了具备一般激素受体的特征外，还具有本 身的一些特点。
①大多数为与细胞质膜相连的糖蛋白。② 大 多数为单体，如IGFⅡ、EGF、NGF、PDGF、 TGFα的受体，少数为寡聚体，如IGFⅠ受体。 ③基本上都具有膜外结合部分，跨膜区、酪 氨酸激酶活性区和自身磷酸化部分等几个功 能区。
致癌剂 突变类型 突变率
NMU
G35→A
61/61
DMBA DMBA 无
A182 A183→N A182→T C181→A A182→T
5/5 33/37 6/11 3/11
A182→G
2/11
HD-AAF C181→A
7/7
VC
A182→T
6/7
ras基因在致癌剂诱发肿瘤中的突变频率
种属 大鼠
小鼠
通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被 称之抑癌基因（tumor suppressor gene）、抗癌基
因 （ antioncogene ） 或 肿 瘤 易 感 基 因 （ tumor susceptibility gene）等。
癌基因的调控属正信号，而抑癌基因属 负信号范围。确定一种抑癌基因在理论上需 符合三个基本条件： ①该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因
原 癌 基 因 约 占 人 体 细 胞 基 因 的 0.1% ～ 1 ％ 。 目前已发现的癌基因有六大类百余种，其中 与人类肿瘤关系密切的原癌基因约30余种。
人类肿瘤中代表性癌基因
口腔癌与抑癌基因p16的研究进展
口腔癌与抑癌基因p16的研究进展口腔癌是一種很常见的肿瘤，约占口腔颌面部恶性肿瘤80%以上。
而p16基因是一种重要抑癌基因，到目前为止，已经在人类的许多种恶性肿瘤及头颈肿瘤内检测到p16基因的改变［1］。
本文主要针对与口腔癌发生、发展密切相关的p16抑癌基因的研究进展做一综述。
p16基因的发现、命名及定位和结构p16基因的发现和命名：Kamb的研究小组在1994年的《Science》杂志上发表文章，报道他们发现了另一种肿瘤抑制基因，它就是p16基因。
Kamb的研究小组在黑色素瘤细胞中发现到一种蛋白质，它能与细胞周期素依赖性激酶和相应周期蛋白相结合，在利用序列标记位点图及运用染色体移步法产生的物理图中发现，在9p21区域有一个等位基因突变和另一个等位基因缺失，他们将此新的基因称为p16基因［2］。
p16基因的定位和结构：p16基因位于全长8.5kb的染色体9p21上，其组成为2个内含子及3个外显子，它编码由148个氨基酸组成的可与CDK4以1:1比例结合成二聚体分子量大约16KD的CDK4抑制蛋白，它是一种细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂。
p16基因的生物学作用p16基因与CDK4、CDK6结合具有专一性，能阻止细胞周期素与CDK结合，其目的是抑制CDK蛋白激酶活性；使Rb无法发生磷酸化，致细胞分裂停止在G1期～S期，从而抑制细胞增殖，而当p16基因发生变异时，不但无法与细胞周期素D竞争结合CDK4，防止细胞增殖分裂，与此同时还促进了细胞周期素D1与CDK4结合，促使细胞分裂更快发展，导致肿瘤发生。
p16基因与口腔癌的关系p16基因缺失与口腔癌：p16基因的缺失有纯合性缺失和杂合性丢失两种，其中以纯合性缺失为主，而且p16基因的缺失率在不同类型的肿瘤中是有所不同的。
有文献报道，在头颈部肿瘤中p16基因的纯合子缺失占有一定的比率，而且在头颈部肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，其纯合子缺失是其失活的主要机制［3］。
抑癌基因在人类肿瘤中的诊疗应用与研究进展
抑癌基因在人类肿瘤中的诊疗应用与研究进展癌症是当前全球所面临的一个公共卫生问题，每年都有数百万人因癌症而死亡。
自然界中存在着一类叫做抑癌基因的基因，可以限制肿瘤细胞的增生和扩散，对于癌症的预防和治疗具有重要的价值。
本文将探讨抑癌基因在人类肿瘤中的诊疗应用与研究进展。
1. 抑癌基因的概念与分类抑癌基因是指一类在正常情况下可以限制细胞增殖和促进细胞分化、凋亡的基因。
抑癌基因有多种分类方式，可以按照发现的方式分为常染色体基因和肿瘤易感性基因；按照功能分为DNA修复基因、细胞凋亡基因等；按照活性分为直接抑制增殖的基因和间接调节增殖的基因等。
2. 抑癌基因在癌症诊断中的应用抑癌基因在肿瘤诊断和预后判断中具有较大的潜力和应用前景。
通过检测肿瘤组织中抑癌基因的突变情况、基因表达水平以及相互关系等，可以为癌症的准确诊断和病情评估提供重要的依据。
同时，抑癌基因还可以作为肿瘤治疗策略的优化指导，如利用基因治疗技术改善患者的病情。
3. 抑癌基因在抗肿瘤药物研究中的应用现代医学对于癌症的治疗主要是通过抗肿瘤药物来抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
然而，抗肿瘤药物对于肿瘤的治疗效果和不良反应存在一定的不确定性。
这时候，抑癌基因可以为药物研究提供一定的依据。
通过研究抑癌基因对于药物敏感性和耐药性的影响，可以探索肿瘤治疗新思路和新药物的研发。
4. 抑癌基因在肿瘤免疫治疗中的应用免疫治疗是指通过激活患者自身的免疫系统，来抑制肿瘤的生长和扩散。
而抑癌基因在肿瘤免疫治疗中具有重要的作用。
一方面，抑癌基因可以影响免疫系统的功能，激活免疫细胞对于肿瘤的攻击。
另外一方面，抑癌基因也可以参与免疫检查点的调控，影响免疫抑制信号的传递。
因此，通过抑癌基因的研究，可以为肿瘤免疫治疗提供新的方向与思路。
5. 抑癌基因在肿瘤生物标志物研究中的应用肿瘤生物标志物是指可以用于诊断、预测和评估肿瘤进展的生物分子。
抑癌基因在肿瘤生物标志物研究中也具有一定的应用价值。
抑癌基因PTEN的研究进展
抑癌基因PTEN的研究进展导语：PTEN（磷酸酶和张力蛋白激酶缺失症1号基因）是一种具有双重功能的蛋白质，既具有磷酸酶活性，又具有蛋白激酶活性。
它对癌症的抑制作用已经被广泛研究和认识。
本文将介绍抑癌基因PTEN的相关研究进展，探讨其在癌症治疗中的潜在应用。
一、 PTEN的结构与功能PTEN基因位于人类染色体10q23位置，编码一个294个氨基酸组成的蛋白质。
PTEN可以通过磷酸酶活性调节PI3K/AKT信号通路，抑制细胞增殖、促进细胞凋亡。
PTEN还能通过磷酸酶活性独立于PI3K/AKT信号通路来影响 S6K1 和 PKB/AKT 的磷酸化，从而影响细胞的代谢及增殖。
PTEN对细胞迁移、侵袭和细胞周期也有调控作用。
PTEN是一个非常重要的抑癌基因。
二、 PTEN与癌症PTEN基因的失活与多种癌症的发生和发展密切相关，如乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。
研究发现，在许多肿瘤中，PTEN蛋白的表达或功能均受到异常改变。
在乳腺癌中，研究表明PTEN可通过调节PI3K/AKT信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖和促进细胞凋亡。
而PTEN的丢失或异常功能则会导致PI3K/AKT信号通路的过度激活，从而促进乳腺癌的发生和发展。
在结直肠癌中，PTEN的缺失或突变也与肿瘤的发生和复发相关。
研究表明，PTEN在结直肠癌细胞中的表达水平与肿瘤的侵袭和转移密切相关。
三、 PTEN在癌症治疗中的应用鉴于PTEN在多种癌症中的重要作用，科学家们开始探索利用PTEN来进行癌症的预防和治疗。
一些研究表明，通过改善PTEN的表达或功能，可以有效抑制肿瘤的生长和扩散，为癌症的治疗提供了新的方向。
1. 注射 PTEN 基因疗法一些研究团队尝试将 PTEN 基因导入体内，以恢复患者中 PTEN 蛋白的表达水平，从而抑制肿瘤的发展。
初步研究显示，PTEN 基因疗法对一些癌症具有一定的疗效，这为未来的临床应用提供了希望。
4. 诊断和预测一些研究表明，PTEN 的表达水平与肿瘤的预后和预测密切相关。
乳腺癌与抑癌基因甲基化及MicroRNA的研究进展
子 区低 甲基 化 可 提 高 基 因 的 表 达 而 激 活 癌基 因 ， 乳 腺 癌 中 在 可 呈 现 广 泛 低 甲基 化 ， 且 随 着 恶 性 程 度 的增 加 而 渐 进 性 增 并
加 ＿ 。低 甲基化可能通 过活化原 癌基 因或通过增 强染色体 ４ Ｊ
的不 稳 定 性 而促 进 癌症 发 生 。
对于整体基 因组 的低 甲基化 ， 一些跨越管家基因和肿瘤 抑制基 因启动子 的 Ｃ Ｇ岛 区却是 高 甲基 化 ， ｐ 最受 关 注的就
是 启 动 子 区 的 Ｃ Ｇ 岛 的 高 甲 基 化 导 致 的 抑 癌 基 因 转 录 沉 ｐ 默 ， 也 可 能 是 癌 性 增 生 的 最 初 表 现 。基 因 启 动 子 区 的 Ｃ Ｇ 这 ｐ 岛在 正 常 状 态 下 一 般 是 非 甲基 化 的 ， 当其 发 生 甲基 化 时 常 导
临床 与 实验 病 理 学杂 志
ＪＣｉ ＥｐＰ ｔｏ ２ １ ａ ；６ １ ｌ ｘ ａｈ ｌ ０ ０Ｊｎ ２ （ ） ｎ
・８ ・ ９
・ห้องสมุดไป่ตู้
综
述 ・
乳腺 癌 与抑癌 基 因 甲基 化及 Ｍｉ ｏ Ｎ 的研 究进 展 ｃＲ Ａ ｒ
林 帅 ， 诚 义 吴
基 化可导致 染色质的不稳定性 ， 特别是重 复序列染色质结 构
育时期发生紊乱会增加儿童发生瘤 的易感性 ， 在人体衰老 的
过 程 中发 生 改 变 则 会 增 加 成 人 发生 瘤 的危 险性 。 ２ 抑 癌 基 因 甲基 化 与 乳 腺 癌 启 动 子 区 的 Ｃ Ｇ 岛 的 高 甲基 化 导 致 的 抑 癌 基 因 转 录 沉 ｐ 默 ， 也 可 能是 癌 性 增 生 的 最 初 表 现 。 最 早 报 告 启 动 子 区 的 这
加 ＿ 。低 甲基化可能通 过活化原 癌基 因或通过增 强染色体 ４ Ｊ
的不 稳 定 性 而促 进 癌症 发 生 。
对于整体基 因组 的低 甲基化 ， 一些跨越管家基因和肿瘤 抑制基 因启动子 的 Ｃ Ｇ岛 区却是 高 甲基 化 ， ｐ 最受 关 注的就
是 启 动 子 区 的 Ｃ Ｇ 岛 的 高 甲 基 化 导 致 的 抑 癌 基 因 转 录 沉 ｐ 默 ， 也 可 能 是 癌 性 增 生 的 最 初 表 现 。基 因 启 动 子 区 的 Ｃ Ｇ 这 ｐ 岛在 正 常 状 态 下 一 般 是 非 甲基 化 的 ， 当其 发 生 甲基 化 时 常 导
临床 与 实验 病 理 学杂 志
ＪＣｉ ＥｐＰ ｔｏ ２ １ ａ ；６ １ ｌ ｘ ａｈ ｌ ０ ０Ｊｎ ２ （ ） ｎ
・８ ・ ９
・ห้องสมุดไป่ตู้
综
述 ・
乳腺 癌 与抑癌 基 因 甲基 化及 Ｍｉ ｏ Ｎ 的研 究进 展 ｃＲ Ａ ｒ
林 帅 ， 诚 义 吴
基 化可导致 染色质的不稳定性 ， 特别是重 复序列染色质结 构
育时期发生紊乱会增加儿童发生瘤 的易感性 ， 在人体衰老 的
过 程 中发 生 改 变 则 会 增 加 成 人 发生 瘤 的危 险性 。 ２ 抑 癌 基 因 甲基 化 与 乳 腺 癌 启 动 子 区 的 Ｃ Ｇ 岛 的 高 甲基 化 导 致 的 抑 癌 基 因 转 录 沉 ｐ 默 ， 也 可 能是 癌 性 增 生 的 最 初 表 现 。 最 早 报 告 启 动 子 区 的 这
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癌基因与抑癌基因的表达研究进展江培洲,沈新明,黄 华综述(第一军医大学病理学教研室,广州 同和 510515)摘要:肿瘤的发生发展本质上是细胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活造成的。
癌基因和抑癌基因的研究对探索肿瘤发病机制,寻找预防和治疗肿瘤的新措施具有重要意义。
本文较全面地介绍了癌基因和抑癌基因的种类以及它们对细胞的调控作用和致癌、抑癌的分子机制,特别是总结了近年来癌基因及抑癌基因的研究进展。
关键词:癌基因;抑癌基因;表达中图分类号:Q343.1+2 文献标识码:A 文章编号:100028225(2001)20220089204作者简介:江培洲(19752),男,江西九江人,博士生。
1 癌基因及抑癌基因1.1 癌基因癌基因是指能导致细胞恶性转化的核酸片段。
主要包括病毒癌基因(细胞癌基因),还有与细胞生长因子及其受体、蛋白激酶、转录因子及其信息加工、传递等有关的基因。
病毒癌基因是指肿瘤病毒中使动物细胞发生转化的基因,而细胞癌基因是指细胞中与病毒癌基因相对应的基因。
原癌基因是指存在于正常细胞中的癌基因。
它们在细胞的正常生长、分化中起重要作用。
其产物的功能,可分为生长因子与生长因子受体、蛋白激酶、G 蛋白、核内癌基因等几类。
1.2 抑癌基因抑癌基因是一大类可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作用的基因。
确定某一种特定组织或细胞的恶性肿瘤的抗癌基因应具备以下条件:①在该癌的相应正常组织中必须有正常的表达;②在该种恶性肿瘤中该基因理应有所改变,包括点突变、DNA 片段或全基因的缺失或表达缺陷;③导入该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中将部分或全部抑制其恶性表型。
2 癌基因及抑癌基因的表达调控机制2.1 细胞癌变机制细胞癌变包括不同癌基因的激活和不同抑癌基因的失活(或缺失)等多方面。
主要有以下几种形式。
2.1.1 基因突变:包括点突变、移码突变、基因重排和其它结构上的改变。
这些均能导致癌基因和抑癌基因的表达异常,进而使细胞发生癌变。
2.1.2 基因扩增:肿瘤细胞内一些癌基因在DNA 复制中通过不明机制变成多个拷贝,形成双微体、均染区和异常显带区。
这种扩增往往导致基因表达产物的增加,引起癌变。
2.1.3 染色体易位:基因在肿瘤细胞中常从染色体正常位置转移到其它染色体的某个位置。
易位使癌基因被激活,或使抑癌基因失活,从而使细胞恶变。
2.1.4 基因的插入:DNA 的插入是引起细胞基因重排、活化C 2onc 并增强其表达水平导致癌变的普遍形式。
所插入的基因有外源性和内源性两种。
细胞中癌基因与抑癌基因所发生的突变包括生殖细胞和体细胞两种突变。
大部分肿瘤所发生的基因改变都是后天获得,即体细胞突变。
癌基因一般为显性基因,两个等位基因中有一个激活,功能就会表现出来。
抑癌基因大多为负隐性,必须两个基因都发生突变,表型才会改变,如Rb 基因。
此外,抑癌基因p53还有负显性的作用方式。
抑癌基因的失活还有一种机制是启动子超甲基化。
癌基因激活及抑癌基因失活最终会导致细胞分裂的失控,从而导致肿瘤发生。
2.2 抑癌基因的抗癌机制抑癌基因的抗癌作用可能是控制细胞分化或生长,其机制如下。
2.2.1 去磷酸化:抑癌基因的蛋白在细胞的静止期与G 1期都是去磷酸化的,而在S 和G 2期是磷酸化,一般认为去磷酸化形式是能抑制细胞增殖的。
2.2.2 与病毒蛋白质结合:抑癌基因通过其编码的蛋白与癌蛋白形成复合物,使癌蛋白失去致癌活性而发挥抗癌作用。
2.2.3 参与细胞间粘着与联系:DCC 基因的DNA 序列与已知的细胞粘合分子和其它有关的细胞表面糖蛋白相似,它参与维持细胞间的相互作用,而细胞间粘着和联系的破坏是恶性转化的重要条件。
2.2.4 参与细胞信号转录:NF1基因序列的一部分与G TP 酶激活蛋白质基因相似,该基因与信号转录通道有关,对肿瘤有抑制作用。
2.3 癌基因和抗癌基因的调控作用2.3.1 信号传递:原癌基因和抑癌基因产物的分布涉及了从膜外至核内的全部信号传递系统。
通过膜外信号及膜的信号传递、G蛋白与G AP、从膜至胞质的信号传递、胞质2胞质内的信号传递、胞质至核的信号传递、核内的信号传递等层次进行调控。
2.3.2 调控因子的拮抗作用:许多研究表明,癌基因的产物之间能够相互作用。
主要有D ominant Negative 现象,反式因子的相互作用如CRE B与F os/Jun对抗、F os/Jun与视甲醛受体(RAR)的竞争、糖皮质激素与F os/Jun的对抗等。
2.3.3 癌基因之间的协同作用:越来越多的研究证明,癌基因的致癌作用以及抗癌基因的抑癌作用不是仅仅某个基因的行为,而是几个甚至许多基因表达共同协作的结果。
3 癌基因及抑癌基因的研究进展癌基因c2erbB22可引起细胞恶性转化,在维持肿瘤细胞恶性表型上也起重要作用,其表达可被EG F等肽类调节因子诱导[1]。
有人发现erbB22/neu能够阻止细胞的程序性死亡[2]。
原癌基因c2jun对人卵巢癌细胞生长有促进作用,是一个有意义的治疗靶基因。
E B病毒(E pstein2Barr virus,E BV)与鼻咽癌的发生有着某种联系。
E BV能增强鼻咽癌恶性转化基因T x 的表达,其潜伏膜蛋白(latent membrane protein,LMP)在T x的活化中起关键作用。
T x基因需要与其它基因共同作用以维持鼻咽癌表型。
E BV的致癌机制有如下发现:①E BV可以通过与E BV受体/CR2的病毒结合区SCR1和SCR2结合感染鼻咽上皮细胞;②E BV感染鼻咽上皮细胞发生在鼻咽上皮细胞癌变之前;③E BV受体/CR2的病毒结合区SCR1和SCR2的表达与鼻咽上皮细胞的分化状态及E BV感染和病毒复制有关。
此外,BARF1基因提供了E BV一个除LAMP1之外新的致癌途径[1]。
原癌基因MDM2编码p90(MDM2),能够与p53结合阻断其转录活化区进而灭活并降解p53蛋白。
野生型MDM2基因还有另一种产物p76(MDM2),缺乏p90最前面的49个氨基酸,因而不能与p53结合。
p76在核及胞质中都有表达,过量的p76能够阻断p90对p53的降解从而提高p53的水平。
p90与p76共存的比率能够调节组织对DNA损伤的应激作用[3]。
在宫颈癌生成中可见cyclinE、c2myc和k267LI表达显著提高,而c2myc能阻断p27kip1的作用,使宫颈癌更加恶化。
cyclinG一直被认为是p53的靶基因,其表达水平随p53表达降低而增高。
但也有报道cyclinG 表达的增强能加速细胞的凋亡,说明该基因的功能很复杂,有待深入了解。
bcl22是一个抗凋亡基因,其转录可被WT1上调从而抑制凋亡[4],而bcl2x L能减弱Fas介导的凋亡[5]。
HPV的E6、E7基因对宫颈上皮内肿瘤(CI N)的发展有重要作用,E7基因是宫颈癌病因学的关键因素。
此外还有一些新发现,抑癌基因WT1能抑制体内和体外的细胞程序性死亡而显示出癌基因的特性。
癌基因EWS2F LT1、EWS2ERG或EWS2ET V1能够抑制TG F2βRⅡ的转录[6]。
在良性骨瘤中可见Met/HG F受体的表达,说明Met可能参与了肉瘤生成的早期作用[7]。
E ts21在各类癌中对G nT2V的表达有明显的调节作用,并且可能通过G nT2V参与了恶性变化。
在抑癌基因研究方面也有新的进展。
抑癌基因p53能对多种肿瘤产生抑制,一旦突变反而促进癌变,而且p53突变随地理环境的不同而有各种不同地域类型。
p53的变异常见于癌及癌前期损伤,可能是散发及原位癌发生的重要原因[8]。
突变p53有以下特性:①能激活c2myc的启动子进而调控内源性c2myc基因;②外显子1的3’端是其调控c2myc的功能区;③反应区是定向和定位的,无增强子功能;④功能作用需要C’末端来参与,而野生型p53不需要。
针对上述特性选择性抑制突变p53的功能,可减少癌变的发生。
p53等位基因的全部缺失,不是癌转化的必要条件,仅降低p53表达水平就能导致癌变。
人胃癌中已发现p53和erbB22基因的重排和扩增。
I NK4a位点编码2个独立但相关的基因p16I NK4a 和p19ARF,在人癌中常被灭活,其生物学功能不甚明确,但p16I NK4a和p19ARF有着重叠的作用路径[9]。
癌基因p16I NK4a表达的变化在各类肿瘤都有发现。
许多原代肺癌组织和肺癌细胞系有p16I NK4a的异常,肝细胞癌(HCC)中也常见其表达降低[1]。
此外, p16I NK4a对维持Rb路径进而诱导细胞衰老有重要作用。
p16/I NK4a抑制C DK4与cylinD1的作用,使Rb免于磷酸化,阻止了细胞在G1相的停留。
但C DK N2A的灭活能打破p16依赖性的G2细胞周期关节点而致瘤。
H BV整合也会引起p16基因变异,使活性p16蛋白减少而发生癌变。
若导入外源性p16蛋白,癌细胞的生长将明显被抑制,因此腺病毒介导p16I NK4a入病灶对治疗肿瘤有很大价值。
另发现p16I NK4a基因可作为非小细胞肺癌(NSC LC)的基因治疗候选基因,能一定程度上逆转NSC LC[10]。
APC、DCC和MCC都是抑癌基因,除结直肠癌以外它们还与其它肿瘤的发生有关。
APC/MCC缺失对胃癌早期发生及发展起重要作用,且MCC缺失率更高[1]。
APC在正常细胞中促使β2catenin的降解,但在APC突变癌细胞中缺失该能力,使核内有大量β2 catenin聚集,APC的这种功能对肿瘤抑制作用非常关键[11]。
DCC的杂合性缺失一般发生在大肠癌、胃癌、食管癌的晚期。
DCC在人结肠癌细胞株中恢复表达后,即能控制恶性表型的发展。
M MAC/PTE N是定位于10q23.3的抑癌基因。
该基因的变异及表达水平变化对成胶质细胞瘤的生长有重要影响,与病人的康复密切相关。
M MAC/PTE N导入细胞能抑制Akt转导的信号和细胞的生长,暗示了其缺失会促进细胞的增生和不死性。
此外有报道证实PTE N在许多肿瘤中是因为体细胞突变而失活[12]。
位于11q13的抑癌基因ME N1(multiple endocrine neoplasia type1)的杂合性缺失及其体突变导致的失活促使了ME N1型弥散性内分泌的失调[13]。
TSC2也是一个抑癌基因,但其等位基因在神经胶质细胞瘤都没有明显的失活,表明它不是神经胶质细胞瘤的关键病因。
FHIT(fragile histidine triad)是定位于3p14.2的候选肿瘤抑制基因。
FHIT的灭活可能发生在肿瘤G1期的早期阶段,并且与G2、G3期肿瘤发展密切相关。
根据该基因的缺失仅见于白血病而非正常造血细胞,推测FHIT与白血病发生相关。
此外,FHIT蛋白的缺失在弥散性小叶乳腺癌发生中亦起重要作用[14]。