药药代动力学研究方法ppt课件

药理学ppt课件
汇报人：可编辑 2024-01-11
目 录
• 药理学概述 • 药物代谢动力学 • 药物效应动力学 • 药物相互作用 • 临床药理学 • 药理学前沿进展
01
药理学概述
药理学的定义和重要性
药理学的定义
药理学是研究药物与生物体相互作用 规律的学科，旨在阐明药物的作用机 制、作用特点、适应症、不良反应及 药物相互作用等方面的知识。
数据分析与解释
临床药理学专家参与数 据分析与解释，以确保 试验结果的准确性和可
靠性。
06
药理学前沿进展
新型药物设计和发现技术
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点分子的相互作用，提高药物 设计的成功率。
抗体药物设计
利用基因工程技术，设计和优化针对特定靶点的抗体，用于治疗肿 瘤、感染性疾病等。
药理学的重要性
药理学是医学和药学学科中的重要基 础学科，对于临床合理用药、防治疾 病具有指导意义，也是新药研发和药 物评价的重要依据。
药理学的研究内容和方法
研究内容
药理学主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程 ，以及药物对机体的作用机制、作用特点、适应症和不良反 应等。
研究方法
药理学的研究方法主要包括体内和体外实验，以及临床试验 等。体内实验主要通过动物模型和人体试验来研究药物的作 用机制和效果，体外实验主要通过细胞和组织培养等方法来 研究药物的生物活性。
药物的排泄
指药物及其代谢产物从体内排出的过 程。主要排泄途径是肾脏排泄和胆汁 排泄。
药物代谢动力学参数
半衰期
指药物在体内消除一半所需的时间，是评价药物 消除速度的重要参数。
表观分布容积
指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药 浓度之比值。反映药物在体内分布的广பைடு நூலகம்程度。

药理学发展历史及现状
发展历史
经历了从经验药理学、实验药理学到现代药理学的演变过程。随着科技进步和医学发展，药理学研究不断深入和 拓展。
现状
现代药理学已发展成为一门综合性学科，涉及生物化学、生理学、病理学、微生物学等多个领域。在新药研发、 临床用药指导、药物安全性评价等方面发挥着重要作用。同时，随着基因组学、蛋白质组学等技术的发展，药理 学正向着更精准、个性化的方向发展。
靶向药物
针对肿瘤细胞特异性靶点 设计，具有高选择性和低 毒性等特点。
心血管系统药物
抗心绞痛药物
通过增加心肌供氧、减少心肌耗 氧或扩张冠状动脉等方式，缓解
心绞痛症状。
抗高血压药物
通过不同机制降低血压，包括利尿、 扩血管、抑制交感神经系统等。
抗心律失常药物
通过影响心脏电生理过程，减少或 消除心律失常的发生。
药理学课件ppt全
目录
• 药理学概述 • 药物效应动力学 • 药物代谢动力学 • 常见药物类型及其作用特点
目录
• 临床合理用药原则与实践 • 药物不良反应与防治策略 • 新药研究与开发进展
01
药理学概述
药理学定义与任务
药理学定义
研究药物与机体相互作用及作用 规律的学科，为临床合理用药提 供理论依据。
害成分。
07
新药研究与开发进展
新药研究方法和策略
1 2
基于靶点的新药研究
利用生物信息学、化学信息学等方法预测药物与 靶点的相互作用，指导新药设计和合成。
基于表型的新药研究
通过观察生物体在特定条件下的表型变化，寻找 与疾病相关的生物标志物，进而发现新药。
3
基于细胞的新药研究
利用细胞培养技术，研究药物对细胞生长、分化 和凋亡的影响，筛选具有潜在治疗作用的候选药 物。

第五章非线性药物动力学(药 物代谢动力学)
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、 苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和 性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
研究目的与意义
• 非线性药物动力学的研究对临床上一些治 疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意 义非常重大，了解它们的药动学特征，有 利于避免出现药物不良反应和保证临床疗 效。目前新药的药动学研究中规定，必须 对药动学性质的进行研究，即研究不同剂 量下药物的药动学行为是否发生变化，有 时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性 质。
浓度与消除速度的关系
• 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程
•
• 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为
•
dC/dt = k´C
• 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。
• 2．当剂量或浓度较高时，C》Km
• 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为：
•
比例，MRT也随剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生
物药voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, 降血脂
药氟伐他汀(fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体

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lambda_z 相当于一级消除速率常数Kel HL_Lambda 相当于半衰期 AUClast 相当于AUC0-t
AUCINF 相当于AUC0-
Kinetica 软件
Kinetica为Thermo Electron公司产品。
可方便的进行多种常规药动学模型拟合、PK-PD分析、非房室模型分 析、尿药动力学数据处理、双交叉试验设计、结合动力学、吸收动力 学估算等等。 运行界面简洁，操作方便，每种模型下均有丰富的可选项进行参数设 定，同时支持批量计算。
DAS 软件
DAS的开发是在新药开发的通用统计软件NDST的基础上发展起来的 ，基于Microsoft Windows运行的专业统计软件包。 DAS沿袭了NDST的三项基本设计思想，即(1)针对新药申报资料的特 点 ；(2)不懂计算机的也能使用 ；(3)不精通医药统计的也能使用。
在开发过程中紧扣“以人为本”原则，独创的“仿例输入”和“一键 完成”的功能大大方便用户的使用，确保DAS易用性。
缺点 模型不够多，对双峰等特殊的药代曲线处理尚不理想。不 能进行PK-PD计算。
DAS 软件操作
从桌面双击DAS图标，进入操作界面。
点击“药代动力学”菜单，下拉选择“智能化分析”，进入“智能分 析数据录入”界面。
填写表中相关数据，点击“运行”，便得出各项药代参数。
药物消除动力学

程序通用性强 运行快速稳定
DAS采用的计算方法是当前国内外普遍应用的规范方法。大部分运算模块提供编程的参考文献。DAS采用流行的VB6( Visual Basic 6.0)语言编制，全部采用模块化结构，模块调用采用多级菜单方式。计算迅速，性能可靠。全面兼容 Microsoft Excel数据和操作。数据输入采用填表式录入，对录入的数据可方便地进行修改、插入、删除、增加、存 盘、调用、检索、排序等操作。

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口服缓释片剂与普通片剂后药代动力学参数
参数 Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-t (ng·h/ml) AUC0-∞ (ng·h/ml) t1/2 (h) MRT(h)
缓释片剂
256 ± 69 5.35 ± 1.04 1903 ± 323 2011 ± 339 5.17 ± 2.78 8.26 ± 0.67
PORTAL VEIN
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口服制剂的吸收速度
口服制剂吸收速度的排序为：
溶液剂〉混悬剂 〉散剂 〉颗粒剂 〉胶囊剂 〉片剂
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口服速释制剂
1. 口服制剂
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口服制剂的临床应用
凡病人神志清楚，胃肠道功能健全，所用药 物可由胃肠道吸收的，都可采用口服给药。
而易被胃肠道破坏，对胃肠道有强烈刺激的， 则一般不用口服的普通剂型给药。如必须采 用口服，应加以特殊处理，一般是把药品制 成肠溶片或采用给药载体。
TDDS/TTS的临床应 用 患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
适用于婴儿、老人或因各种原因不易口服给药的患 者，尤其为呕吐和腹泻患者。
无损伤性给药，避免注射给药带来的不便。
大多数药物透过皮肤的速率都很小，一般给药后几 小时才能起效，且多数药物不能达到有效治疗浓度。
也不能用于皮肤有刺激性和过敏性的药物。

血脑屏障作用 阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构 减少受甚至不受循环血液中有害物质的损害 保持脑组织内环境的基本稳定 维持中枢神经系统正常生理状态 2.胎盘屏障：脂溶性较高的药物可以通过，水溶性或解离型 药物不宜过。（有P-gp：外排性转移体） 3.血眼屏障：是血液与视网膜、房水、玻璃体之间屏障的总 称。脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过。 全身给药时，很难在眼中达到有效浓度，需采用点眼、结膜 下注射、球后注射及结膜囊给药的方式 。
2. 零级动力学消除（恒量消除）：
单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。 消除速度与血药浓度无关。
3．米氏消除动力学（混合型消除）：
是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消 除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病， 血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转 变为零级动力学消除。如乙醇血浓<0.05 mg/ml时， 按一级动力学消除；但当>0.05 mg/ml时，则可转 成按零级动力学消除。
4. 首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分 药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进 入体循环的药量减少的现象。
5. 吸收环境(胃肠方面)： ①蠕动功能；
②吸收表面积、血流量、病理状态等。
6. 其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互 作用、食物等对药物的影响。
二、直肠给药
经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一 优点是防止药物对上消化道的刺激性。 三、舌下给药
第五节 排泄
排泄是指药物及其代谢物被排出体 外的最终过程，肾脏是药物排泄的主 要器官。 排泄途径：肾脏是主要的排泄器官， 胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也 可排泄。
第六节 药动学的基本概念
药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。

二、药理效应(effect)的性质（基本类型）
药理效应的性质有两种 : 兴奋 - 原有功能的提高excitation
抑制 - 原有功能的降低inhibition
药物可依此分为兴奋药(stimulant)和抑制药(depressant)。少数药 物引起机体过度兴奋，可导致功能衰竭转为抑制。
须注意：
药物只能使机体原有功能水平发生改变,而不能产生新的功能
2020/9/30
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第二节 药物作用的临床效果— 治疗作用与不良反应（二重性）
（二）不良反应 （掌握）
是指不符合用药目的，甚至给病人带来不利或 痛苦的反应，统称为不良反应，包括：
1. 副作用(side effect) 2. 毒性反应(toxic reaction) 3. 后遗效应(after effect)
1. 副作用（side effects） 药物在治疗剂量下出现 的与治疗目的无关的作用，对病人可能带来不适 或痛苦。
①轻微、可逆、可自动消失,有些需停药后才消失
②可以预知,有助于采取措施预防
③产生副作用的药理基础是药物选择性低,作用广
④副作用可随治疗目的改变而改变（阿托品）
⑤为了防止副作用,可采用合并用药的方法（麻黄 碱与催眠药）
相反，选择性低的药物针对性不强，应用时副作用较多。
如抗癌药，既可杀灭癌细胞，也杀伤某些器官与系统的正常
细胞，因此毒性大，但是选择性低的药物作用范围较广。如
广谱抗生素可用于混合感染，故选择性高低是评价药物优劣
的20一20/9个/30重要依据。
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第二节 药物作用的临床效果— 治疗作用与不良反应（二重性）
（一）治疗作用 符合用药目的，有利于防治疾病的作用
况或进下称对毒对一因治物症般治本消治对疗。除疗因（如的、治et抗i重补o疗lo生要g充比ic素a性体对l tr消不e内症at除亚m营治e于体n养疗t ）对内重物:因致目要质治病的，的疗菌在但不。、于在足解消某(替毒除些代药病情因促疗， 法）例。如：剧烈的疼痛往往引起休克，镇痛药虽

药药代动力学研究方法目录一、内容概览 (2)1. 研究背景与意义 (3)1.1 药物研发的重要性 (4)1.2 药物代谢动力学研究的目的与意义 (5)2. 研究方法与论文结构 (6)2.1 研究方法介绍 (7)2.2 论文组织结构 (9)二、药代动力学基础概念与理论 (10)1. 药代动力学定义及研究内容 (11)1.1 药代动力学的概念 (13)1.2 药代动力学研究的主要内容 (13)2. 药物在体内的过程 (15)2.1 药物的吸收 (16)2.2 药物的分布 (18)2.3 药物的代谢 (20)2.4 药物的排泄 (21)三、药代动力学研究方法与技术 (22)1. 实验设计 (23)1.1 实验动物的选择与分组 (24)1.2 给药方案的设计 (26)1.3 采样点的设置与样本处理 (26)2. 药学实验技术与方法应用 (28)一、内容概览药药代动力学（Pharmacokinetics，简称PK）研究方法主要关注药物在体内的动态变化过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。

这些研究方法的应用对于理解药物的安全性、有效性和合理性具有重要意义。

在本研究中，我们采用多种先进的药药代动力学研究方法，以确保结果的准确性和可靠性。

具体包括：血药浓度法：通过测定不同时间点血液中的药物浓度，计算出药物的消除速率常数、生物利用度等参数。

这种方法适用于大多数口服和静脉注射给药的药物。

生理药物代动力学模型：基于解剖学和生理结构建立的药物体内动态模型，能够模拟药物在体内的分布、代谢和排泄过程，提供更为精确的药代动力学参数。

统计矩方法：通过对血药浓度时间曲线进行拟合，计算出药物的吸收速率常数、达峰时间、半衰期等参数。

这种方法适用于非线性药动学特征明显的药物。

生物效应法：通过观察药物对生物体的药理效应，间接反映药物在体内的动态变化过程。

这种方法适用于那些药理作用与血药浓度无直接关系的药物。

模型模拟与实验验证：将建立的数学模型与实验数据进行对比和分析，不断优化模型的结构和参数，以提高研究的准确性和可靠性。

药物分析的实验操作
样品处理
检测鉴定
对药物样品进行适当的处理，包括提 取、净化、浓缩等步骤，以便进行后 续的分析。
利用各种检测鉴定技术，如红外光谱 、核磁共振谱等，对分离纯化后的药 物组分进行结构鉴定和质量控制。
分离纯化
利用各种分离纯化技术，如重结晶、 萃取等，将药物组分从复杂的样品中 分离出来。
CHAPTER 04
对先导化合物进行结构优化和合 成，以提高其活性、稳定性和成
药性。
创新药物的实验研究
体外实验
通过细胞模型、酶活性实验等手段，对先导化合 物进行初步的药效学和药理学评价。
体内实验
利用动物模型，对候选药物进行药效学、药代动 力学和毒理学等方面的评价。
临床试验
在经过严格的伦理审查和批准后，进行Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ期临床试验，以评估药物的安全性和有效性。
性。
药物制备的常用方法
药物制备的常用方法包括化学合成、 生物合成和天然提取等。
生物合成是利用生物催化剂（酶）将 原料转化为药物的过程，通常在温和 的条件下进行。
化学合成是最常用的方法，它可以通 过一系列有机化学反应将原料转化为 药物。
天然提取是从天然资源（如植物、动 物或微生物）中提取药物的过程，通 常需要分离和纯化步骤。
详细描述
药物化学的研究涉及药物的化学结构和性质，以及它们与生物体的相互作用。通过研究药物的合成、 设计与优化，可以发现具有新作用机制和疗效的药物。同时，研究药物的作用机制和药代动力学，有 助于深入了解药物的疗效和安全性，为临床治疗提供科学依据。
药物化学的发展历程
总结词
药物化学的发展历程经历了天然药物时期、合成药物 时期和现代药物化学时期三个阶段。随着科学技术的 发展，药物化学的研究手段和方法不断更新和完善， 为新药的发现和开发提供了有力支持。

肾脏排泄
肾小球滤过； 肾小管分泌(主动分泌通道, 竞争性抑制)；
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、
消化道排泄 肝肠循环：胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经
肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。
其他途径 汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。
第三节 药物的速率过程
一、一次给药的药—时曲线下面积
内转运的药物量随时间而下降；
t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关， t1/2=0.693/ ke
消除 5单位/h
2.5单位/h
1.25单位/h
零级动力学消除
单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），
即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。
过量用药时出现；
单位时间消除恒量的药物；
消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；
特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）; 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； 可避免首过消除现象； 给药剂量准确； 药物效应快速显著.
影响因素 药物在组织间液的溶解度； 注射部位血流量。
血管内给药
无吸收过程，可迅速起效； 静脉注射、静脉滴注； 静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性
代第 谢二 动章 力药 学物
药物代谢动力学
研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生
物转化（代谢）及排泄的过程，以及血药浓度随时间变化而 变化的规律的科学。
第一节 药物的跨膜转运
药物分子的跨膜转运方式
被动转运(passive transport)：滤过、简单扩散 载体转运(active transport)：主动转运、易化扩散 膜动转运：胞吐、胞饮

前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。

随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。

通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。

近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。

药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。

通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。

因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。

药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。

中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。

全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。

本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。

因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。

编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。

在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。

本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。

计算公式： CL = A/AUC
七、多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度
1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆 中药物浓度达到稳态浓度（ CSS ）。 2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。 3. CSS可用单次给药的AUC (g •h /L )计算：
AUC（单剂量）
CSS =
τ
HA
2
3
高pH
二、主动转运（active transport）
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不 依赖于膜两侧药物的浓度差，药物可以从低浓 度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力 有饱和性。
三、膜动转运
1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）
Non-CYP enzymes
CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP3A4/5/7
CYP2C19 CYP 2D6 CYP2E1
（五）药物代谢酶的特点：
1.专一性低 2.个体差异较大 3. 可被某些药物诱导或抑制
药物代谢酶的诱导与抑制
酶诱导剂(enzyme inducer)
能够增强酶活性的药物
2.主动转运速率
dC = Vmax • C
dt
Km+C
当 Km＞＞C 时，则
dC = dt
Vmax Km • C
dC／dt=- kC
当 C ＞＞ Km 时，则
dC = Vmax dt
dC／dt=- k
Ct=C0- kt
C0
血 药 浓 度
01
logC
血 药 浓 度
2
3 4t
0
t
零级动力学的时量曲线

第十四章 新药的药物动力学研究
内容概要 新药药物动力学研究的内容 生物利用度与生物等效性 缓释与控释制剂的药物动力学
第一节 新药药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究： 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态
变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸 收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
（三）药物生物转化研究
（四）药物排泄研究 排泄途径，排泄量，排泄速度
（五）血浆蛋白结合研究-- 血浆蛋白结合率试验
1. 平衡透析法 取血浆或血清置透析袋内，悬于含药物的缓冲液中，恒温振荡至 平衡后，分别测定袋内外药物浓度，计算蛋白结合率。 37℃16－48h达扩散平衡
2. 超滤法 取血浆或血清药物混合，恒温振荡，至平衡后，用离心力或加压使 溶液中的游离药物透过半透膜，测定超滤前后蛋白质溶液中的药物 浓度。3000～10000r/min, 5~15min
二、生物利用度的研究方法
研究方法：1）血药浓度法 2）尿药浓度法 3）药理效应法
1. 血药浓度法：
F= fT = AUCT (KV)T XR x 100%
fR
AUCR (KV)R XT
两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同
则： F=
如剂量不等：
AUCT x 100% AUCR
则：
AUCT XR F=
2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态
变化规律。
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
（一）试验药品
质量稳定且与药效学或毒理学研究所用药品一致
（二）实验动物 （三）给药途径和给药剂量
三个剂量组，其中一个相当于药效学试验有效剂量，高剂量接近于最大耐受量 。