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喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类（quinolones）药物是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点，已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。
按问世先后可分为四代：第一代是1962年合成的萘啶酸（nalidixic acid），因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰；第二代是1973年合成的吡哌酸（pipemidic acid）等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20世纪80年代以来问世的氟喹诺酮类（fluoroquinolones），如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；有文献将20世纪90年代后期至今生产的氟喹诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）等。
第三代和第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
[返回]喹诺酮类药物概述喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物（见图35-1），在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基团可形成不同药物。
体内过程1．吸收大部分喹诺酮类药口服吸收迅速而完全，血药峰浓度相对较高，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%～100%。
喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。
2．分布喹诺酮类药血浆蛋白结合率低，组织和体液中分布广泛，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度。
培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液达到有效治疗浓度。
左氧氟沙星具有较强穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。
3．代谢与排泄喹诺酮类药少量在肝脏代谢或经粪便排出，大多数主要是以原形经肾脏排出。
喹诺酮类抗菌药物研究新进展一、本文概述喹诺酮类抗菌药物是一类具有广泛抗菌活性的合成抗生素，自问世以来，在临床治疗中发挥了重要作用。
本文将对喹诺酮类抗菌药物的研究新进展进行全面的概述，包括其药物作用机制、新型喹诺酮类药物的研发、临床应用以及耐药性的挑战等方面的最新研究成果和进展。
通过本文的阐述，旨在为医药领域的科研工作者和临床医生提供关于喹诺酮类抗菌药物最新研究进展的参考和借鉴，为未来的药物研发和治疗策略的优化提供思路。
本文还将探讨喹诺酮类抗菌药物面临的耐药性问题及其解决方案，为全球公共卫生挑战提供有益的启示。
二、喹诺酮类药物的分类与特点喹诺酮类药物是一类人工合成的广谱抗菌药物，自上世纪70年代问世以来，其在抗菌领域的地位逐渐上升，成为临床上治疗多种感染性疾病的重要药物。
喹诺酮类药物可根据其化学结构和抗菌活性的不同，分为多个子类，包括第一代的萘啶酸、第二代的吡哌酸和西诺沙星，以及第三代的诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，还有第四代的加替沙星、莫西沙星等。
各类喹诺酮药物的特点各有不同。
第一代的喹诺酮类药物抗菌谱较窄，主要对革兰氏阴性杆菌有抗菌作用，但由于其抗菌活性较弱且存在较多不良反应，因此在临床上的应用已经较少。
第二代的喹诺酮类药物抗菌谱有所扩大，不良反应也有所减少，但仍存在一定的耐药性。
而第三代的喹诺酮类药物则具有更广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，且不良反应相对较少，因此在临床上得到了广泛应用。
最新的第四代喹诺酮类药物，如加替沙星和莫西沙星，则具有更高的抗菌活性，更强的抗耐药性，以及对一些传统喹诺酮类药物难以治疗的病原体，如肺炎链球菌等，也显示出较好的抗菌效果。
第四代喹诺酮类药物在药代动力学和药物安全性方面也有所改进，使得其在临床使用上更为方便和安全。
喹诺酮类药物的发展历程体现了抗菌药物的进步和创新，每一代的喹诺酮药物都在前一代的基础上进行了优化和改进，使其具有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性、更低的耐药性和更好的药物安全性。
喹诺酮类抗菌药物临床医学论文喹诺酮类抗菌药物是一类广泛使用于临床上治疗感染的药物，它起始于20世纪70年代，目前已经成为了临床治疗感染的主要选择之一。
本文将对喹诺酮类抗菌药物的发展历程、药理学、临床应用以及禁忌证和副作用等方面进行分析和探讨。
喹诺酮类抗菌药物的发展历程喹诺酮类抗菌药物的发展历程可以追溯到20世纪70年代末期。
最早的喹诺酮类药物是诺氟沙星，该药物在1978年被法国赛巴诺实验室合成成功，之后被批准在欧洲用于人类临床治疗。
1987年，美国FDA批准了左氧氟沙星的使用，标志着喹诺酮类抗菌药物在美国的正式上市，并在短时间内爆发了一股喹诺酮类药物的热潮。
到了90年代，喹诺酮类抗菌药物的种类不断扩展，逐渐形成了三代、四代、甚至五代喹诺酮类药物，满足了人们对治疗感染的不同需求。
一些针对抗耐药菌的喹诺酮类药物也相继问世，如吉威肟、莫西沙星等。
得益于其特殊的药理学极优势，喹诺酮类抗菌药物成为了一类广泛应用于全球临床治疗的药物。
喹诺酮类抗菌药物的药理学特点喹诺酮类抗菌药物具有独特的药理学特点，可以使其在临床应用中起到独特的作用。
其抗菌机制主要是通过作用于细菌DNA拓扑异构酶，抑制DNA的合成和拓扑异构化，从而阻止细菌的复制和增殖。
喹诺酮类抗菌药物的抗菌作用快速，可以在短时间内快速杀灭细菌，因此常被用于严重感染的治疗。
此外，喹诺酮类抗菌药物对不同类型的细菌都具有较广泛的杀菌作用。
其药代动力学特点也非常适合于口服、静脉注射等多种给药途径，可以根据患者不同的情况来进行个性化治疗。
喹诺酮类抗菌药物在临床中的应用喹诺酮类抗菌药物因其广泛的抗菌谱和良好的药代动力学特点，被广泛应用于临床治疗感染。
常见的感染疾病类型包括胃肠道感染、尿路感染、呼吸道感染等等，其中以肺炎和尿路感染使用最为普遍。
此外，喹诺酮类抗菌药物还可以用于一些特殊感染疾病的治疗，如结核病和艾滋病合并细菌感染等。
喹诺酮类抗菌药物还可以被用来治疗一些手术后感染的疾病，如切口感染、压疮感染等。
喹诺酮类抗菌药物综述摘要：喹诺酮类药物具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐，药性和副作用小等特点, 而且口服吸收快, 已被广泛用于临床。
本文简要总结了喹诺酮类抗菌药（以诺氟沙星为例）的构效关系、作用机制、药动学性质、抗菌谱和临床应用。
关键词：喹诺酮，构效关系，氟哌酸，临床应用，合成方法喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物, 具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高、组织分布广、高效低毒、与其他类药物无交叉耐药性等特点, 且价格低廉。
因此, 临床应用越来越广泛, 成为世界上竟相开发生产和应用的重点药物。
1。
构效关系( SAR)(1)人们对喹诺酮的构效关系( SAR)进行了全面总结,一般认为, 6-氟代和7-位碱性杂环取代(哌嗪基和吡咯烷基较佳)的组合具有优秀的广谱抗菌活性。
然而,最新研究表明, 7-位相连的碱性杂环上的氮被sp2 杂化的碳替代后的衍生物其抗菌活性,尤其是对革兰阳性菌的活性相当于或优于对应的氮杂化物。
N-1位的优秀取代基包括乙基或其生物等排体(如氟乙基、甲氨基、甲氧基) 、环丙基、叔丁基和氟代苯基等,其中环丙基(其典型代表物是环丙沙星)至今仍被认为是该位最佳取代基。
5-位引入氨基、甲基通常可提高体外抗菌活性。
8-卤代氟喹诺酮一般可改善体内活性和药动学性质,但又增加了潜在的光毒性。
在N-1和C-8位引入一个稠环形成的三环氟喹诺酮(如氧氟沙星)也具有相当好的抗菌活性。
1, 4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸被认为是喹诺酮具有抗菌活性的核心结构,如其中的3-羧基被甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、磺酸基、磷酸基、氧肟酸基、甲酰基和四唑基等替代,则对应的衍生物均无活性。
但用硫代氧肟酸对32羧酸部分进行结构改造,在母核的C-2 和C-3 位形成3-位羧基模拟体的异噻唑环,这样的喹诺酮衍生物极具抗菌活性。
C-2 位一般被认为不宜进行结构改造,但N-1和C-2位之间通过硫代稠合形成小环的衍生物也具有优秀的体外抗菌活性。
过去曾认为, 1-位氮用碳或氧替代后的衍生物无抗菌活性,但若将1-位氮移至喹诺酮环的“桥头”形成的吡啶[ 1. 2-a ]并嘧啶环和喹嗪环,其衍生物同样具有优秀的抗菌活性。
2。
作用机制(2)氟喹诺酮通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ(又称DNA促旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ而显示其抗菌作用。
DNA促旋酶是细菌DNA的复制、转录和修复所必需的酶。
拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA链的分离。
对不同细菌的渗透力以及与DNA促旋酶的结合力是决定氟喹诺酮抗菌谱的重要因素。
DNA 促旋酶是由A2和B2二部分组成的四聚体,其中A亚基负责DNA 染色体的断裂和重接,B亚基则负责ATP水解过程中能量转移。
喹诺酮是通过抑制双链DNA三元复合物而快速杀死细菌。
3。
理化性质和药动学若干氟喹诺酮的药动学性质列于表14。
合成方法(3)现介绍几个有代表意义常见的喹诺酮的合成方法4.17-(2-苯并噻唑基)和7-( 2-苯并恶唑基)喹诺酮类化合物如下图所示,以1 -( 2-氟苯甲酸)为原料,经硝化、还原得2 ( 2-氟252氨基苯甲酸) ,然后在多聚磷酸( PPA)催化下与2-巯基(或羟基)苯胺反应先引入苯并噻唑基或苯并恶唑基得关键中间体3,再与乙氧甲叉丙二酸二乙酯缩合生成环合底物,接着在二苯醚中加热,发生Gould-Jacobs环合反应形成取代的喹诺酮类衍生物4,最后经N-1位烷基化和水解即得目标物5。
此路线的关键之处在于中间体3的成功合成。
4.2 1, 42苯并噻嗪-2-羧酸-1-氧化物以6 (2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基) -5-氟苯胺)为原料,经重氮化后与巯基乙酸甲酯发生Sandmeyer反应,生成关键中间体硫醚7,再经氧化得亚砜8, 后者与二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF2DMA)缩合后再与环丙胺发生胺化反应,即得环化底物9。
9在碱性条件下发生分子内亲核取代反应而环合,接着水解即得目标物10。
尽管此目标物的活性不如人愿,但是它在氟喹诺酮的合成化学和构效关系研究中且占有一席之地，并阐述了卤代物与胺类化合物发生的亲核取代反应在有机化学。
4.3 1-氮杂环丙基喹诺酮衍生物如下图所示,以11为原料,在N1 位先引入氨基得12后再与N-甲基哌嗪缩合生成中间体13,然后在四醋酸铅催化下与取代乙烯发生插稀反应,得到1-(1-氮杂环丙基)喹诺酮衍生物,接着酯水解即得目标物14。
4.4 1-双环[1.1.1 ]戊烷基喹诺酮衍生物该系列化合物的合成关键是1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷的合成。
如下图所示,以15(2-氯甲基烯丙基氯)为原料,在NaOH-H2O-CH2Cl2体系中,在丁基二乙基氯化铵的催化下,与三溴甲烷发生插稀反应,生成二溴代环丙烷衍生物16,再所示的环合、羧化和Curitus反应即得19(1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷盐酸盐) 。
然后按前述的经分子内亲核取代反应形成喹诺酮母环化合物的经典方法即可得到12(1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷基)喹诺酮衍生物。
4.5 6, 7或7, 8并环三环喹诺酮类化合物如下图所示,这2系列化合物采用相同的合成策略来实现。
以22为原料,先将羧基转化为4, 4-二甲基-2-恶唑啉基加以保护,再在二异丙基胺基锂作用下与N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸乙酯反应得24,用LiAlH4还原酯基生成关键中间体25。
后者在NaH-THF体系中加热,当x =N时,脱HF则生成6, 7-并环三环喹诺酮的前体物26,当x = CF时,脱HF则生成7, 8-并环三环喹诺酮的前体物27,二者分别于盐酸中加热脱去Boc和羧基保护基,而后在NaOH存在下与氯甲酸苄酯反应,在哌嗪基N上引入苄氧羰基保护基,分别得到28和29,它们再分别酰氯化后与丙二酸单乙酯反应,生成取代的β-酮酸酯衍生物30和31,最后按前述的形成喹诺酮环的常规方法并氢化脱去哌啶基N上保护基,即得目标物32和33。
4.6 西他沙星的合成它的合成以34 (2, 4, 5-三氟苯甲酰乙酸乙酯)为原料,可按前述常用方法经由35、37、38等步骤顺利实现。
关键在于1-位和7-位2个侧链化合物36和39的合成。
化合物36 ( ( 1R , 2S ) -2-氟环丙胺)是以41 ( 1-氟-1-氯乙烯)为原料,在过渡金属铑复合物的催化下,与重氮乙酸乙酯反应,生成环丙烷衍生物42,再酯水解后催化氢化脱氯得顺反混合体22氟环丙羧酸43,后者先经精馏再拆分得44 ( ( 1R , 2S ) -2-氟环丙羧酸) ,最后使用二苯基磷酰叠氮化物发生Curtius反应即得目标物36。
化合物39 ( (7S ) -7-氨基-5-氮杂螺[ 2，4 ]庚烷)是以45 (N -苄基-3-氧代丁酰胺)为原料,在碱性条件下与二溴乙烷反应生成环丙烷衍生物46,用乙二醇保护酮羰基,接着氯化得氯甲基缩酮衍生物47,后者在强碱的作用下脱氯化氢而关环,接着去保护基得螺环化合物48,羰基肟化后用LiAlH4还原得到外消旋体49,最后进行拆分和催化氢化脱苄即得目标物39。
诺氟沙星(Norfloxacin) 是喹诺酮类抗菌药物的优秀代表之一, 具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点, 而且口服吸收快, 已被广泛用于临床。
(4)诺氟沙星的结构式:化学名: 1-乙基-6-氟-1, 4 -二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基) -3-喹啉羧酸英文名: 1-ethy1-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid尽管诺氟沙星的生产工艺已非常成熟, 但为了不断降低成本, 提高市场竞争力, 尚需积极改进其生产工艺, 以便得到一个生产成本低、操作简单而收率和质量都高的产品, 所以寻找一个合适的方法非常重要。
现有三种方法：(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料, 与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应, 经环合、N -乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。
(2)以2-氟-5-硝基苯胺为原料, 经重氮化、氯化, 与哌嗪反应3-哌嗪基-4-氟硝基苯, 经还原、环合、N 2乙基化、水解而得。
(3)将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸) 与醋酸、硼酸制成硼螯合物,再与哌嗪缩合, 最后经水解而得。
方法(1) 原料价廉易得, 操作简单, 是各厂家经常使用的方法, 但缺点是收偏低, 仅为52 % 左右;方法(2) 原料来源困难, 操作较烦琐, 收率也较低;方法(3) 原料仍可使用3-氯4-氟苯胺, 且前三步与最后一步完全用方法(1) 的成熟工艺, 只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸) 生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。
实践证明, 这一步的反应很充分, 平均收率达98. 38 % , 并且与哌嗪的缩合更容易进行, 从而使总收率可达到62 % 以上。
5。
分类与临床应用各代的分类及特点自从1962 年美国首先发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来, 该类药物经历了40 多年的发展, 现已发展到第四代。
(5)5.1.1 第一代( 1962 年合成) 代表药物: 萘啶酸。
特点: 抗菌谱窄, 仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数革兰阴性杆菌有效, 仅用于敏感菌所致的泌尿系统感染, 因疗效差、副作用大, 现已少用。
5.1.2 第二代( 1974 年合成) 代表药物: 吡哌酸。
特点: 抗菌谱有所扩大, 抗菌活性提高, 但对革兰阳性菌无抗菌作用, 不良反应减少; 用于泌尿系统感染和肠道感染。
5.1.3 第三代( 1980 年以后问世) 又称氟喹诺酮类。
代表药物: 诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、托氟沙星等。
特点: ①抗菌谱扩大, 抗药活性增强。
对革兰阴性杆菌包括假单胞菌有良好的抗菌作用。
对革兰阳性球菌也有较好的抗菌活性, 对某些非典型病原体也有作用; 某些品种对结核分支杆菌也有作用; ②口服吸收好, 组织分布广、毒性小; ③可用于敏感菌引起的各种感染。
5.1.4 第四代( 上世纪90年代后期上世) 代表药物: 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星。
特点: ①抗菌谱广, 既保留了前3代抗革兰阴性菌活性的特点, 又明显增强了抗革兰阳性菌的活性特点, 提高了对厌氧菌的抗菌活性, 对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用; ②药动学特点更趋良好, 与第三代相比吸收快, 体内分布广, 血浆半衰期较长, 可1 日1次给药, 服用方便,适合老年人应用;5.2 临床应用(6)5.2.1 泌尿生殖系统感染单纯性上、下尿路感染、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟球菌尿道炎、宫颈炎等。
