喹诺酮类抗菌药物综述摘要：喹诺酮类药物具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐，药性和副作用小等特点, 而且口服吸收快, 已被广泛用于临床。
本文简要总结了喹诺酮类抗菌药（以诺氟沙星为例）的构效关系、作用机制、药动学性质、抗菌谱和临床应用。
关键词：喹诺酮，构效关系，氟哌酸，临床应用，合成方法喹诺酮类药物是一类全合成的抗菌药物, 具有抗菌谱广、抗菌活性强、生物利用度高、组织分布广、高效低毒、与其他类药物无交叉耐药性等特点, 且价格低廉。
因此, 临床应用越来越广泛, 成为世界上竟相开发生产和应用的重点药物。
1。
构效关系( SAR)(1)人们对喹诺酮的构效关系( SAR)进行了全面总结,一般认为, 6-氟代和7-位碱性杂环取代(哌嗪基和吡咯烷基较佳)的组合具有优秀的广谱抗菌活性。
然而,最新研究表明, 7-位相连的碱性杂环上的氮被sp2 杂化的碳替代后的衍生物其抗菌活性,尤其是对革兰阳性菌的活性相当于或优于对应的氮杂化物。
N-1位的优秀取代基包括乙基或其生物等排体(如氟乙基、甲氨基、甲氧基) 、环丙基、叔丁基和氟代苯基等,其中环丙基(其典型代表物是环丙沙星)至今仍被认为是该位最佳取代基。
5-位引入氨基、甲基通常可提高体外抗菌活性。
8-卤代氟喹诺酮一般可改善体内活性和药动学性质,但又增加了潜在的光毒性。
在N-1和C-8位引入一个稠环形成的三环氟喹诺酮(如氧氟沙星)也具有相当好的抗菌活性。
1, 4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸被认为是喹诺酮具有抗菌活性的核心结构,如其中的3-羧基被甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、磺酸基、磷酸基、氧肟酸基、甲酰基和四唑基等替代,则对应的衍生物均无活性。
但用硫代氧肟酸对32羧酸部分进行结构改造,在母核的C-2 和C-3 位形成3-位羧基模拟体的异噻唑环,这样的喹诺酮衍生物极具抗菌活性。
C-2 位一般被认为不宜进行结构改造,但N-1和C-2位之间通过硫代稠合形成小环的衍生物也具有优秀的体外抗菌活性。
过去曾认为, 1-位氮用碳或氧替代后的衍生物无抗菌活性,但若将1-位氮移至喹诺酮环的“桥头”形成的吡啶[ 1. 2-a ]并嘧啶环和喹嗪环,其衍生物同样具有优秀的抗菌活性。
2。
作用机制(2)氟喹诺酮通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ(又称DNA促旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ而显示其抗菌作用。
DNA促旋酶是细菌DNA的复制、转录和修复所必需的酶。
拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA链的分离。
对不同细菌的渗透力以及与DNA促旋酶的结合力是决定氟喹诺酮抗菌谱的重要因素。
DNA 促旋酶是由A2和B2二部分组成的四聚体,其中A亚基负责DNA 染色体的断裂和重接,B亚基则负责ATP水解过程中能量转移。
喹诺酮是通过抑制双链DNA三元复合物而快速杀死细菌。
3。
理化性质和药动学若干氟喹诺酮的药动学性质列于表14。
合成方法(3)现介绍几个有代表意义常见的喹诺酮的合成方法4.17-(2-苯并噻唑基)和7-( 2-苯并恶唑基)喹诺酮类化合物如下图所示,以1 -( 2-氟苯甲酸)为原料,经硝化、还原得2 ( 2-氟252氨基苯甲酸) ,然后在多聚磷酸( PPA)催化下与2-巯基(或羟基)苯胺反应先引入苯并噻唑基或苯并恶唑基得关键中间体3,再与乙氧甲叉丙二酸二乙酯缩合生成环合底物,接着在二苯醚中加热,发生Gould-Jacobs环合反应形成取代的喹诺酮类衍生物4,最后经N-1位烷基化和水解即得目标物5。
此路线的关键之处在于中间体3的成功合成。
4.2 1, 42苯并噻嗪-2-羧酸-1-氧化物以6 (2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基) -5-氟苯胺)为原料,经重氮化后与巯基乙酸甲酯发生Sandmeyer反应,生成关键中间体硫醚7,再经氧化得亚砜8, 后者与二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF2DMA)缩合后再与环丙胺发生胺化反应,即得环化底物9。
9在碱性条件下发生分子内亲核取代反应而环合,接着水解即得目标物10。
尽管此目标物的活性不如人愿,但是它在氟喹诺酮的合成化学和构效关系研究中且占有一席之地，并阐述了卤代物与胺类化合物发生的亲核取代反应在有机化学。
4.3 1-氮杂环丙基喹诺酮衍生物如下图所示,以11为原料,在N1 位先引入氨基得12后再与N-甲基哌嗪缩合生成中间体13,然后在四醋酸铅催化下与取代乙烯发生插稀反应,得到1-(1-氮杂环丙基)喹诺酮衍生物,接着酯水解即得目标物14。
4.4 1-双环[1.1.1 ]戊烷基喹诺酮衍生物该系列化合物的合成关键是1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷的合成。
如下图所示,以15(2-氯甲基烯丙基氯)为原料,在NaOH-H2O-CH2Cl2体系中,在丁基二乙基氯化铵的催化下,与三溴甲烷发生插稀反应,生成二溴代环丙烷衍生物16,再所示的环合、羧化和Curitus反应即得19(1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷盐酸盐) 。
然后按前述的经分子内亲核取代反应形成喹诺酮母环化合物的经典方法即可得到12(1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷基)喹诺酮衍生物。
4.5 6, 7或7, 8并环三环喹诺酮类化合物如下图所示,这2系列化合物采用相同的合成策略来实现。
以22为原料,先将羧基转化为4, 4-二甲基-2-恶唑啉基加以保护,再在二异丙基胺基锂作用下与N-叔丁氧羰基-4-哌啶羧酸乙酯反应得24,用LiAlH4还原酯基生成关键中间体25。
后者在NaH-THF体系中加热,当x =N时,脱HF则生成6, 7-并环三环喹诺酮的前体物26,当x = CF时,脱HF则生成7, 8-并环三环喹诺酮的前体物27,二者分别于盐酸中加热脱去Boc和羧基保护基,而后在NaOH存在下与氯甲酸苄酯反应,在哌嗪基N上引入苄氧羰基保护基,分别得到28和29,它们再分别酰氯化后与丙二酸单乙酯反应,生成取代的β-酮酸酯衍生物30和31,最后按前述的形成喹诺酮环的常规方法并氢化脱去哌啶基N上保护基,即得目标物32和33。
4.6 西他沙星的合成它的合成以34 (2, 4, 5-三氟苯甲酰乙酸乙酯)为原料,可按前述常用方法经由35、37、38等步骤顺利实现。
关键在于1-位和7-位2个侧链化合物36和39的合成。
化合物36 ( ( 1R , 2S ) -2-氟环丙胺)是以41 ( 1-氟-1-氯乙烯)为原料,在过渡金属铑复合物的催化下,与重氮乙酸乙酯反应,生成环丙烷衍生物42,再酯水解后催化氢化脱氯得顺反混合体22氟环丙羧酸43,后者先经精馏再拆分得44 ( ( 1R , 2S ) -2-氟环丙羧酸) ,最后使用二苯基磷酰叠氮化物发生Curtius反应即得目标物36。
化合物39 ( (7S ) -7-氨基-5-氮杂螺[ 2，4 ]庚烷)是以45 (N -苄基-3-氧代丁酰胺)为原料,在碱性条件下与二溴乙烷反应生成环丙烷衍生物46,用乙二醇保护酮羰基,接着氯化得氯甲基缩酮衍生物47,后者在强碱的作用下脱氯化氢而关环,接着去保护基得螺环化合物48,羰基肟化后用LiAlH4还原得到外消旋体49,最后进行拆分和催化氢化脱苄即得目标物39。
诺氟沙星(Norfloxacin) 是喹诺酮类抗菌药物的优秀代表之一, 具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点, 而且口服吸收快, 已被广泛用于临床。
(4)诺氟沙星的结构式:化学名: 1-乙基-6-氟-1, 4 -二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基) -3-喹啉羧酸英文名: 1-ethy1-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinoline carboxylic acid尽管诺氟沙星的生产工艺已非常成熟, 但为了不断降低成本, 提高市场竞争力, 尚需积极改进其生产工艺, 以便得到一个生产成本低、操作简单而收率和质量都高的产品, 所以寻找一个合适的方法非常重要。
现有三种方法：(1)以3-氯-4-氟苯胺为原料, 与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应, 经环合、N -乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。
(2)以2-氟-5-硝基苯胺为原料, 经重氮化、氯化, 与哌嗪反应3-哌嗪基-4-氟硝基苯, 经还原、环合、N 2乙基化、水解而得。
(3)将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸) 与醋酸、硼酸制成硼螯合物,再与哌嗪缩合, 最后经水解而得。
方法(1) 原料价廉易得, 操作简单, 是各厂家经常使用的方法, 但缺点是收偏低, 仅为52 % 左右;方法(2) 原料来源困难, 操作较烦琐, 收率也较低;方法(3) 原料仍可使用3-氯4-氟苯胺, 且前三步与最后一步完全用方法(1) 的成熟工艺, 只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1, 4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸) 生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。
实践证明, 这一步的反应很充分, 平均收率达98. 38 % , 并且与哌嗪的缩合更容易进行, 从而使总收率可达到62 % 以上。
5。
分类与临床应用各代的分类及特点自从1962 年美国首先发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来, 该类药物经历了40 多年的发展, 现已发展到第四代。
(5)5.1.1 第一代( 1962 年合成) 代表药物: 萘啶酸。
特点: 抗菌谱窄, 仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数革兰阴性杆菌有效, 仅用于敏感菌所致的泌尿系统感染, 因疗效差、副作用大, 现已少用。
5.1.2 第二代( 1974 年合成) 代表药物: 吡哌酸。
特点: 抗菌谱有所扩大, 抗菌活性提高, 但对革兰阳性菌无抗菌作用, 不良反应减少; 用于泌尿系统感染和肠道感染。
5.1.3 第三代( 1980 年以后问世) 又称氟喹诺酮类。
代表药物: 诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、托氟沙星等。
特点: ①抗菌谱扩大, 抗药活性增强。
对革兰阴性杆菌包括假单胞菌有良好的抗菌作用。
对革兰阳性球菌也有较好的抗菌活性, 对某些非典型病原体也有作用; 某些品种对结核分支杆菌也有作用; ②口服吸收好, 组织分布广、毒性小; ③可用于敏感菌引起的各种感染。
5.1.4 第四代( 上世纪90年代后期上世) 代表药物: 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星。
特点: ①抗菌谱广, 既保留了前3代抗革兰阴性菌活性的特点, 又明显增强了抗革兰阳性菌的活性特点, 提高了对厌氧菌的抗菌活性, 对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用; ②药动学特点更趋良好, 与第三代相比吸收快, 体内分布广, 血浆半衰期较长, 可1 日1次给药, 服用方便,适合老年人应用;5.2 临床应用(6)5.2.1 泌尿生殖系统感染单纯性上、下尿路感染、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟球菌尿道炎、宫颈炎等。
