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热休克蛋白在免疫调节和疾病预防中的作用热休克蛋白（HSP）是一类具有高度保守性的蛋白质，它们在生物体内起着重要的保护作用。
在热休克反应中，细胞产生HSP来保护自身免受氧化应激等因素的伤害。
近年来，研究人员发现，HSP还能够在免疫调节和疾病预防中发挥作用。
本文将探讨HSP在这些方面的作用及其发展前景。
一、HSP在免疫调节中的作用HSP最初被发现是因为它们在热休克反应中的表现。
后来研究人员发现，HSP不仅在保护细胞免受氧化应激等因素的伤害方面起到作用，还能够帮助免疫系统调节身体免疫应答。
HSP的免疫调节作用有两方面。
一方面，HSP可以作为一种“分子伴侣”来启动机体的抗原递呈过程。
当体内存在来自病原体的抗原时，APC（抗原递呈细胞）会将其捕捉并分解成较小的抗原成分，然后把它们与MHC分子结合起来，形成MHC-抗原复合物。
这些复合物被表达在APC表面上，以便T细胞能够识别它们。
而HSP可以与这些抗原成分结合起来，形成一个HSP-抗原复合物，从而帮助APC 更高效地递呈这些抗原。
另一方面，HSP在T细胞活化中也起到关键作用。
HSP可以与T细胞受体结合，从而促进T细胞的活化。
近年来的研究表明，这种HSP-受体相互作用对调节身体免疫应答非常重要。
HSP-特异性T细胞相互作用也是一些自身免疫疾病的研究热点，如类风湿性关节炎等。
二、HSP在疾病预防中的作用HSP不仅在免疫调节中起到作用，在疾病预防方面也有很大的潜力。
HSP可以被应用于医学领域中的多个方面，如癌症治疗、疫苗开发以及药物运输等。
HSP在癌症治疗中的应用潜力非常大。
癌症细胞因其高度代谢水平和特殊化学特性，常常表现出HSP的高表达水平。
研究人员通过利用这种现象，将化学物质与HSP结合，使其更容易渗透到肿瘤细胞内部。
这种结合可以提高药物的选择性，从而减少对正常细胞的副作用，提高药效，促进肿瘤细胞的死亡。
HSP还可以被应用于疫苗开发中。
HSP在病原体感染过程中起到抗原递呈的作用，帮助免疫系统识别并攻击病原体。
热休克蛋白90α 与胃癌的研究进展王鹏【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2018(015)016【总页数】4页(P2511-2514)【关键词】热休克蛋白;胃癌;抑制剂;客户蛋白【作者】王鹏【作者单位】内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院检验科 ,内蒙古包头014010【正文语种】中文【中图分类】R446热休克蛋白(HSP)是广泛存在于细菌、动物和人体中的热应激蛋白质大家族，主要由热休克或其他一些应激源诱导而发生表达。
在生物体内主要能发挥协助蛋白质的折叠、转运、跨膜、稳定构象及细胞的信号传导、损伤保护等“分子伴侣”的功能[1-2]。
按相对分子质量分为HSP27、HSP60、HSP40、HSP70、HSP90，HSP110等[3-4]。
HSP90是HSPs家族中重要的成员之一，据研究显示，HSP90常用于在肿瘤中调控突变或高表达的“客户蛋白”，如蛋白激酶B(AKT)、肝细胞生长因子受体C-Met、人类表皮生长因子受体2(HER2)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)、表皮生长因子受体(EGFR)、雄激素受体(AR)，同时，其在肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、凋亡等分子通路中发挥重要作用[5]。
HSP90α是HSP90的两种异构体形式之一，在细胞内外非常稳定并且发挥主要的“伴侣蛋白”作用。
胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，胃癌的早期诊断是提高诊断效率和治愈率的关键。
HSP90α的底物蛋白涉及几乎所有的细胞过程，其可能具有潜在的临床用途，并作为癌症诊断的生物标记物，用于评估疾病进展和癌症的治疗靶点，现将HSAP90α 与胃癌的研究进展综述如下。
1 HSP90α特性与功能HSP90主要位于细胞质中，以二聚体的形式存在，其基本结构由3部分组成：N端结构域(25 kDa)、中间域(40 kDa)、C端结构域(12 kDa)。
HSP90是一种三磷酸腺苷酶(ATP)依赖的分子伴侣，其家族成员依赖ATP分子内的ATP酶活性，有助于蛋白质折叠、蛋白质的转运。
Hsp90在肿瘤发生及治疗过程中的作用研究Hsp90（Heat shock protein 90），是一种重要的分子伴侣蛋白，其在细胞中普遍存在，并与细胞中多种信号通路的蛋白质相互作用，调节其功能。
作为调节蛋白质的分子伴侣，Hsp90在许多疾病的治疗中被广泛研究。
特别是在肿瘤治疗过程中，其具有重要作用。
1、Hsp90的结构与作用机制Hsp90是一种高度保守的蛋白质，其在所有真核生物中都存在。
人源Hsp90基因包括两种同源基因HSP90AA1和HSP90AB1，分别编码分子量为90kDa的蛋白质Hsp90α和Hsp90β。
Hsp90可通过其ATPase活性与其他分子相互作用，从而对其进行稳定或者降解。
在稳定其他蛋白质时，Hsp90与其客体结合形成多聚体。
Hsp90多聚体可以通过结构变化，将其客体蛋白转化为其稳定的构象，并且防止蛋白质架构发生错误。
当分子伴侣失去客体时，ADP被替换为ATP，这可以通过指向性的Hsp70与Hsp40介导的N端结合来促进。
此刻Hsp90的ATPase活性会被激活，其中ATPase环节生物转化为ADP，导致Hsp90与其客体蛋白的结合失去稳定性。
2、Hsp90在肿瘤发生中的作用肿瘤细胞在生长和分化过程中需要大量的蛋白质，尤其是许多信号分子的合成。
因此肿瘤细胞对于分子伴侣的依赖性也增强了。
Hsp90在肿瘤治疗中受到了广泛的研究。
Hsp90在肿瘤细胞中的作用是通过Hsp90抑制肿瘤蛋白的折叠和稳定，后者包括需要在肿瘤细胞中高表达的许多免疫系统信号分子。
肿瘤细胞表达的客体蛋白质（如EGFR，Her2，Bcr-Abl等）被视为：通过癌症诱导，发生了突变，以产生促进突变型的分子螺旋构象。
在这种情况下，Hsp90稳定突变的蛋白质，并这样迟缓了他们的降解，从而使他们凭借其具有的工作效果来推动肿瘤生长。
Hsp90还参与了肿瘤细胞的糖酵解，细胞凋亡，增殖和转移等过程。
3、Hsp90在肿瘤治疗中的作用Hsp90已经成为肿瘤治疗的一个新领域的，对于肿瘤细胞中依赖分子伴侣的信号通路的限制，Hsp90抑制剂已被用来治疗多种实体肿瘤和白血病的临床实验和前期研究中。
·药物临床·热休克蛋白90a在肿瘤诊疗中的临床价值陈惠*涂燕玲潘巍付金平徐乐王夏邹烈寰**（南京医科大学附属江宁医院肿瘤科南京 211100）摘要热休克蛋白90a（heat shock protein 90a，Hsp90a）是一种维持细胞稳态的关键物质，能促使肿瘤细胞加速增殖，从而促进肿瘤的侵袭及转移。
本文根据近年来的临床研究，探讨Hsp90a在不同肿瘤诊疗中的应用价值。
关键词肿瘤热休克蛋白分子标志物中图分类号：R730.43 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2019)07-0051-02Clinical value of heat shock protein 90α in diagnosis and treatment of tumors CHEN Hui*, TU Yanling, PAN Wei, FU Jinping, XU Le, WANG Xia, ZOU Liehuan**(Department of Oncology, Jiangning Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 211100, China) ABSTRACT The heat shock protein 90a (Hsp90a) is a key substance that maintains cell homeostasis, which can accelerate the proliferation of cancer cells, thus promoting the invasion and metastasis of cancer. The application value of Hsp90ain the diagnosis and treatment of different tumors was discussed based on the clinical research in recent years.KEY WORDS tumor; Hsp90a; biomarker热休克蛋白在细胞内起到了分子伴侣功能。
热休克蛋白gp96-肽复合物肿瘤疫苗的应用前景与挑战李常颖;畅继武【摘要】Tumor-derived heat shock protein-peptide complex 96 (HSPPC-96) containing tumor antigenic peptides can elicit po-tent tumor-specific and protective immunity. Autologous HSPPC-96 vaccine has been shown to effectively prolong recurrence-free sur-vival and increase the overall survival of many tumors, thereby suggesting extensive future applications. However, as an autologous tu-mor-derived individual vaccine, the development of HSPPC-96 vaccine is challenged by the lack of an adequate autologous tumor, lim-ited efficacy for advanced-stage cancer, etc. This paper summarized the progress, future perspectives, and challenges in the clinical de-velopment of HSPPC-96 vaccine immunotherapy.%肿瘤组织来源的热休克蛋白gp96-肽复合物（heat shock protein 96-peptide complex，HSPPC-96）结合有肿瘤特异性抗原多肽，能够诱导特异性抗肿瘤免疫。
乳腺癌组织中HSP90的高表达：原因、影响及治疗前景乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，也是女性健康的威胁之一。
随着医学研究的深入，我们对乳腺癌的认识越来越深。
其中，HSP90（热休克蛋白90）的高表达被认为是乳腺癌发生和发展的重要原因之一。
本文将就进行探究，探究其原因、影响及未来的治疗前景。
一、乳腺癌组织中HSP90高表达的原因HSP90是一种热休克蛋白，它在细胞内具有重要的生物学作用。
乳腺癌是一种异质性疾病，其中的肿瘤细胞具有不同的遗传变异和表观遗传改变。
这些变化导致许多蛋白质处于异常状态，或者表达的量和质量不同于正常细胞。
这些异常的蛋白质需要HSP90的保护和支持才能维持其功能和稳定性。
因此，乳腺癌与其他类型的癌症一样，都会导致HSP90的高表达。
此外，许多的研究证实，在乳腺癌细胞中有一些oncogene（致癌基因）被激活并导致HSP90的高表达。
除此之外，乳腺癌在肿瘤微环境中也可以分泌大量的生长因子、细胞因子等信号分子，这些信号分子可以直接或间接地作用于HSP90表达，导致其高表达。
二、乳腺癌组织中HSP90高表达的影响HSP90高表达对乳腺癌的影响主要有以下三个方面：1. 促进癌细胞的增殖和侵袭HSP90是一种分子伴侣，在肿瘤细胞中，它可以通过与其他蛋白质结合，来确保它们的正确折叠和功能。
这些蛋白质主要包括oncogene、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT等活跃的信号转导通路蛋白质。
如果HSP90过度表达，细胞内的这些蛋白质会被保护起来，使它们可以在细胞中维持长期稳定的功能。
这将导致细胞的增殖和侵袭加速。
2. 延缓细胞的自噬在正常情况下，细胞可以通过自噬来清除功能异常的蛋白质和细胞器，维持正常的细胞代谢。
然而，在HSP90高表达的情况下，它可以与自噬基因Beclin 1结合，抑制自噬的进程。
这样，细胞内的老化物质会继续积累，导致乳腺癌的发生和恶化。
3. 减轻细胞凋亡的压力HSP90还可以与多数细胞凋亡蛋白结合，来抑制细胞自凋亡的机制。
热休克蛋白与抗肿瘤免疫及其应用郑金平;祝寿芬【期刊名称】《山西医科大学学报》【年(卷),期】2003(034)004【摘要】@@ 热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是一类在生物进化中高度保守、广泛存在于原核及真核生物中的蛋白质.根据分子量大小,可将HSP分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP(22 000～32 000)及泛素(7 000～8 000)等几个家族.当生物细胞受到应激因素(如高温、紫外线、缺氧、重金属、病毒感染等)作用或处于疾病引发的体内病理生理状态下(如低氧、感染性炎症、缺血等)均可诱发热休克蛋白基因表达模式的改变而导致一系列热休克蛋白合成增加.热休克蛋白在体内具有多种功能,它可在应激状态下保护细胞内蛋白质的正常结构,维持蛋白质自身稳定;促进受损蛋白的修复;加速降解和清除细胞代谢产物;调节信息传递通路及微管的形成与修复;参与机体免疫应答;特别是可作为分子伴侣(molecular chaperone),在蛋白质的转运、折叠、解离、降解及特定构象的维持等方面起着重要作用[1,2].【总页数】5页(P354-358)【作者】郑金平;祝寿芬【作者单位】山西医科大学卫生毒理学教研室,太原,030001;山西医科大学卫生毒理学教研室,太原,030001【正文语种】中文【中图分类】Q786【相关文献】1.肺癌热休克蛋白70-多肽复合物的抗肿瘤免疫效应研究及其与热证的相关性 [J], 王洪琦;胡晨霞;胡玲;申维玺;赵健;祁岩超;韩霞;李建国;张正2.热休克蛋白在肝细胞癌形成、增殖、复发、转移及抗肿瘤免疫中的作用研究 [J], 吴嘉仪;李高鹏;罗葆明3.热休克蛋白融合蛋白抗肿瘤免疫佐剂的初步筛选 [J], 陈亚静;吴秀丽;王丽;卫红飞;王丽颖;于永利4.热休克蛋白70抗肿瘤免疫的研究进展 [J], 黄丽5.CpG⁃ODN通过调控细胞免疫显著增强热休克蛋白肿瘤疫苗诱导的抗肿瘤免疫效应 [J], 张莹莹;王晓文;唐劲天因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
热休克蛋白的生物学功能与临床应用随着生物医学科学研究的不断深入，人们对于热休克蛋白的认识越来越深入。
热休克蛋白是一类在细胞内广泛存在的重要蛋白质，其对于生物体的功能维持和应对各种细胞压力具有重要意义。
本文将从生物学功能和临床应用两方面对热休克蛋白进行介绍。
一、热休克蛋白的生物学功能热休克蛋白最初是由于受到高温等外部刺激而被发现的，因而得名。
但是后来的研究表明，热休克蛋白并不是只受到温度等物理因素的调控，而是在各种细胞内外压力下得到诱导和表达。
热休克蛋白主要存在于细胞内质膜系统和细胞核内，其中包括HSP60、HSP70、HSP90、HSP100和小HSP等家族。
它们的生物学功能主要包括以下几个方面：1. 分子伴侣作用。
HSPs能够与其他蛋白质结合，协助其正确折叠和组装，从而保证细胞内蛋白质的正常功能。
此外，HSPs还能对蛋白质中的不规则构象、有机溶剂暴露等产生保护作用，阻止它们因不适当的组装而聚集成淀粉样体。
2. 应激反应。
当人体受到细胞内外的压力刺激时，HSPs能够迅速表达和积累，帮助细胞应对压力，减轻细胞结构和功能的损伤。
例如，在心肌梗死、颅脑损伤和中暑等情况下，HSPs能够缓解炎症反应和细胞凋亡等损伤反应。
3. 对免疫系统的影响。
热休克蛋白被发现能够作为细胞自毒抗原，诱导自身免疫反应。
此外，热休克蛋白还能够促进巨噬细胞、树突细胞和T细胞等免疫细胞的活化、增殖和区分。
4. 对肿瘤形成的影响。
热休克蛋白能够调节细胞凋亡信号通路，建立肿瘤细胞对放射线和化学药物治疗的耐受性，抑制肿瘤的生长和转移。
二、热休克蛋白的临床应用热休克蛋白因其生物学功能的多样性和调控范围的广泛性而成为近年来医学研究的热门领域之一。
以下是它的几个临床应用方向：1. 作为生物学标志物。
因为热休克蛋白能够作为细胞应激状态下的生物学标志物，一部分学者将其作为诊断和判断肿瘤、心脑血管疾病等慢性病的生物学指标。
例如，研究发现，心肌梗死、冠心病和糖尿病等疾病的发生与热休克蛋白的表达水平相关。
热休克蛋白70与肾功能保护的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】热休克蛋白肾功能保护防治热休克蛋白(heat shock protein，HSP)是一组广泛存在于微生物和动、植物体内的生物进化中高度保守的多肽蛋白。
它主要作为分子伴侣参与蛋白质的合成、折叠、积聚、装配、运输和降解，在细胞的生长发育、代谢分化、基因转录、维持组织细胞的自稳和环境适应性方面起着重要的作用。
其中HSP70是HSP中最保守、最重要的一族，在大多数生物中含量最多，在应激反应中最敏感，因而是HSP 中最受关注、研究最深入的一种。
近年研究发现，HSP70具有保护细胞免受刺激损伤，促进受损细胞修复以及抗炎、抗凋亡作用，在肾脏保护中发挥着重要作用，HSP70与肾功能保护已成为国内外的研究热点。
本文就HSP70的生物学特性与肾功能保护方面的研究进展作一综述。
1 HSP70的概述1.1 HSP70的分类HSP70家族包括4类蛋白质，即(1)HSP73，存在于细胞浆，是哺乳动物细胞内结构蛋白，属结构型HSP70，热刺激后只有少量增加；(2)HSP72，存在于细胞核，在正常细胞内只有少量表达，细胞发生应激后，表达迅速增加，属诱导型HSP70；(3)葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein，GRP)，位于内质网；(4)GRP75，位于线粒体内。
HSP70概指HSP73和HSP72 ，这两种蛋白的氨基酸序列90％是相同的，它们的生化特性除了电泳泳动度稍有差异外，其余大部分特性都相同［1］。
1.2 HSP70的基因定位Sorger 等首先阐明编码HSP的序列、基因结构及位点：人类HSP70基因结构不含内含子，HSP70及部分相关基因定位于第6、14、21对等染色体上，由2440个核苷酸组成，其中5 端、3 端分别含非编码的212与242个核苷酸序列，5 端上游是TATA盒(真核细胞启动子的一个元件，距转录起始位置30个核苷酸)和热休克元件(heat shock element，HSE) ［2］。
221年6月2日第3卷第12期Vo. 30, No. 12, Juee 20, 2021China Pharmaceuticals•药学论著•Pharmacy Articlesao ： 103969/j6aa. 1006 -4939 2029 12, 009热休克蛋白90靶向抑制剂多肽P7联合替莫唑胺协同抗胶质母细胞瘤的作用**基金项目：国家自然科学基金［31572687］;国家科技重大专项［20 1 9ZX0937 1 1 54］;北京市自然科学基金［7192128,717294］。
第一作者：薛瞳瞳，女，硕士研究生，研究方向为肿瘤药理学，（电子信箱）291807090@qq. am 。
△通信作者：刘雁勇，男，教授，研究方向为神经肿瘤药理学，（电子信箱）2abyongliu@ iCme. pumc. edu- a 。
薛瞳瞳，黄薇，杨楠，刘雁勇人(中国医学科学院基础医学研究所・北京协和医学院基础学院药理学系，北京 90005)摘要：目的 探讨双功能小分子多肽P7(序列LPLTPLP )联合替莫唑胺(TMZ )对人胶质母细胞瘤细胞系U77MG 的影响。
方法 以TMZ 与P7单用或联用处理U77MG 细胞，采用CCK-7法检测细胞活性，流式细胞术检测U77MG 细胞凋亡水平，蛋白质免疫印迹法检测 U77MG 细胞凋亡相关蛋白水平。
以溶剂作对照。
结果TMZ 和P7均能抑制U77MG 细胞的生长，当P7与TMZ 浓度比为1 : 1时，协同 作用最明显；与对照组比较，联合给药组的U77MG 细胞凋亡率显著升高(P<0. 41),cleavep cysease - 9和cleavep cysease - 3表达水平显著升高(P<0. 05)o 结论P7联合TMZ 能协同抑制U77MG 细胞活力，并促进其凋亡，其机制可能与显著上调促凋亡蛋白cleavePcaspase - 9 和 heavep caspase - 3 水平有 关。
第18卷 第1期医学研究生学报Vol.18 No.1 2005年1月Journal of Medical P ostgraduates Jan.2005・综 述・热休克蛋白在肿瘤治疗领域中的研究进展颜士岩综述, 张东生, 郑 杰审校(东南大学基础医学院病理与病理生理学系,江苏南京210009)摘要: 热休克蛋白(HSP)是一个成员庞大的多肽类蛋白质家族。
大量资料表明,HSP作为分子伴侣,参与其他蛋白质的折叠、转运、合成等过程,并可与细胞内的其他肽类蛋白质结合,参与细胞的抗损伤、修复和热耐受过程。
近来随着对热休克蛋白研究的不断深入,HSP在肿瘤发病学、治疗和预防医学中的意义已引起广泛关注,成为近年来最活跃的研究领域之一。
关键词: 热休克蛋白; 肿瘤; 诊断; 治疗中图分类号: R739.5 文献标识码: A 文章编号: 100828199(2005)0120059204Advance in research on heat shock proteins in therapeutic field of tumorY AN Shi2yan reviewing,ZH ANG D ong2sheng,ZHE NGJie checking(Department o f Pathology and Pathophysiology,School o f Basic Medical Science,Southeast Univer sity,Nanjing 210009,Jiangsu,China)Abstract: Heat sh ock protein(HSP)is a family of poly2peptdic2proteins with many members.A great deal of data sh ow that heat sh ock proteins act as m olecular chaperones to regulate protein folding,translocation and as2 sembly,it can combine with other peptidic2proteins existing in cells and participating in the process of anti2dam2 age,repair and therm otolerance of cells.In recent years,with the progress of research in this field,it has arisen extensive attentions of the application of heat sh ock proteins in etiology,therapeutics and prevention of tum or.HSP becomes one of the m ost active research field.K ey w ords: Heat Sh ock Protein; T um or; Diagn osis; Therapy0 引 言 热休克蛋白(heat sh ock protein,HSP)是所有原核细胞和真核细胞在生理、病理及环境因素(高温、缺氧或病毒感染)下均可产生的一组高度保守的蛋白质分子家族。
最近的研究发现,HSP与肿瘤的发生、发展、肿瘤免疫与治疗以及机体对肿瘤治疗药物耐药性的发生和肿瘤的预后等都有密切关系。
本文仅就HSP 在肿瘤治疗领域中的新进展作一综述。
1 H SP的概念、种类和功能 1962年Ritossa研究果蝇唾液腺染色体时发现,将在25℃状态下培养的果蝇幼虫置于30℃～32℃的环境中时,果蝇巨大的唾液腺染色体上出现了新的膨突,其后正常蛋白质的合成被抑制,但却合成了一组特殊的蛋白质,由于这组特殊的蛋白质是在热刺激下产生的,故称其为HSP[1]。
HSP通常可分为小分子HSP(相对分子质量为40000)、HSP60、HSP70、・95・收稿日期: 2004206224; 修订日期: 2004209208基金项目: 国家863计划资助项目(批准号:2002AA302207);国家自然科学基金资助项目(批准号:30371830);江苏省自然科学基金资助项目(批准号:BK2001003);江苏省中医药中西医结合重点项目(批准号:H027);东南大学科学基金资助项目(批准号: 9223001162)作者简介: 颜士岩(19732),男,江苏淮安人,助教,医学硕士研究生,从事肿瘤病理学专业。
通讯作者: 张东生(19512),男,河南罗山人,教授,医学硕士,博士生导师,从事肿瘤病理专业。
HSP90和HSP100蛋白家族。
所有的HSP家族都具有分子伴侣功能,能迅速被一类热休克因子(heat sh ock factors,HSF)诱导合成,而这些HSF能迅速结合到热休克基因的启动子区域,促进HSP的合成,特别是HSP70。
HSP27通常被认为是细胞的成活蛋白,能够保护细胞免受各种致死性刺激的杀伤作用[2]。
HSP不仅保护细胞免受热和其他应激因素造成的细胞毒性效应,而且具有多重功能如蛋白质的折叠,新合成蛋白质的转运,活化特异的调控蛋白,参与蛋白质的降解,蛋白信号及抗原信号的呈递。
HSP还能抑制变性蛋白质的不可逆性聚集,在某些条件下尚可使已变性的蛋白质再折叠[3]。
总之,HSP的生物学功能广泛,在不同的应激条件下其功能也有所不同。
2 H SP与肿瘤的发生、发展2.1 HSP与肿瘤的发生 HSP与细胞的转化密切相关。
在癌基因转化的细胞和人类恶性肿瘤细胞系中, HSP表达增高;酪氨酸激酶抑制药格尔德霉素能通过破坏HSP90与pp60v2src复合物的形成而使肿瘤细胞逆转;抑癌基因发挥抑癌作用有赖于它与HSP的结合,如抑癌基因P53与HSP70、HSP90的结合能抑制肿瘤的发生与生长。
此外,fes、fps、yes、fgr等转化蛋白也可与HSP90结合,通过肌动蛋白将其定位于细胞骨架上,以介导细胞的转化诱发肿瘤的发生。
HSP 110通过分子伴侣作用在肝细胞癌的发生中发挥重要的作用[4]。
因此,深入研究HSP在肿瘤发生中的作用,有可能使我们对肿瘤的无限增殖机制有更深入的了解。
2.2 HSP与肿瘤的发展 HSP对非应激细胞也有重要意义。
越来越多的研究显示,在细胞生长过程中,细胞的应激反应与细胞的凋亡之间相互作用,并且形成一个规律性的调控网络[5～7]。
一方面肿瘤细胞需要较多的HSP维持其不断增殖。
HSP尤其是HSP70、HSP27是一种重要的抗凋亡蛋白,对于HSP依赖性肿瘤细胞而言,抑制或阻断HSP的表达可以诱发肿瘤细胞的凋亡、抑制其生长。
此外,P53作为一种抑癌基因进入细胞核内需要HSP90的帮助,其两者结合成复合物有利于促进P53进入细胞核内,抑制肿瘤的生长[8]。
胡永成等[9]研究也显示,骨肉瘤经微波热疗后,诱导表达HSP70不仅抑制骨肉瘤细胞的生长,而且还抑制其浸润和血道转移。
3 H SP与肿瘤免疫及治疗3.1 HSP与肿瘤免疫 HSP可参与多种免疫反应,如抗感染免疫、自身免疫和肿瘤免疫等。
其中HSP70与肿瘤免疫密切相关,其在抗肿瘤免疫中的作用源于以下几个发现:HSP70在细胞内的分布部位与抗原加工、呈递场所一致;肿瘤来源的HSP70用酸洗脱其表面相对分子质量为1000～5000的小分子多肽后,其肿瘤免疫源性也随之消失[10];用HSP70高表达的肿瘤细胞或纯化的HSP70去免疫小鼠,能使其获得特异性的抗肿瘤能力。
同时在体外可扩增出大量高杀伤活性的淋巴细胞;正常组织来源的HSP70提取物无免疫保护作用,提示HSP70的免疫源性不在于HSP70本身,而在于HSP70所携带的抗原多肽;受应激的肿瘤HSP70合成增加、分布发生改变,同时细胞膜上出现诱导型的HSP70。
HSP70可通过多种机制发挥其抗肿瘤活性:HSP70作为分子伴侣与肿瘤细胞内的内源性多肽结合,呈递给杀伤细胞介导抗肿瘤作用;通过激活细胞毒性T淋巴细胞(CT L)(C D8+)杀伤肿瘤细胞;通过自然杀伤细胞(NK)发挥作用;通过激活辅助性T淋巴细胞1(TH1),使其释放白细胞介素2 (I L22)、肿瘤坏死因子2α(T NF2α)、T NF2β和γ干扰素(IFN2γ)等细胞因子,经细胞免疫途径发挥抗肿瘤效应。
HSP的高表达可通过下列机制使肿瘤细胞易于受机体免疫系统的攻击,即肿瘤细胞表面表达HSP,可使其容易被机体免疫系统的NK识别[11],此外,通过HSP相关的抗肿瘤疫苗能显著增强机体特异的抗肿瘤免疫作用[12～14]。
总之,机体发生肿瘤时,在HSP的作用下,可通过各种机制最大限度抑制或杀伤肿瘤细胞,以利于机体的恢复。
3.2 HSP与肿瘤的治疗3.2.1 HSP与肿瘤的热疗 肿瘤细胞对于高温的敏感性明显高于正常细胞,因高温可导致肿瘤细胞死亡或抑制其生长,同时高温还可提高肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。
因此,肿瘤热疗现已成功地应用于临床。
但在应用过程中发现,随热疗重复次数的增加,效果反而下降,会出现所谓“热耐受(therm otolerance)”现象。
有研究表明,肿瘤细胞的热耐受与HSP家族有关。
R occheri等[15]研究也发现,热耐受现象的发生与HSP70的诱导表达相关。
在临床应用过程中发现,在加热温度低于43℃(如温和热疗即加热温度为42℃)或时间过长时,肿瘤细胞更易发生热耐受。
如加温39℃～42℃2～3h,在加热过程中即可诱发热耐受。
为此,可通过提高加热温度或减少加热时间来减少HSP70的表达,以避免肿瘤热疗过程中产生热耐受,但加热温度过高(>50℃)机体往往难以耐受,因此,可考虑通过抑制热疗过程中HSP的生成而提高热疗的效率。
胡永成等[9]研究发现,虽然热疗过程中热应激使HSP70高表达易于产生热耐受,降低再次热疗・6・医学研究生学报 2005年1月 第18卷 效果,但高表达的HSP70可显著提高机体抗肿瘤免疫作用。
3.2.2 HSP与肿瘤的放、化疗 K wak等[16]研究发现,HSP可保护肿瘤细胞避免抗癌药、放、化疗因素诱发的凋亡,影响放、化疗的效果。
此外有研究者还发现,姜黄素是一种能特异性诱导癌细胞凋亡的安全化合物,HSP70能抑制Caspaoe的线粒体源性激活剂的释放,从而抑制姜黄素诱导的细胞线粒体源性凋亡诱导因子的释放对抗姜黄素诱导的细胞凋亡作用,降低其疗效[17]。
为此,应用一些化学药物如槲皮素阻断HSP的表达,或应用HSP反义寡聚核苷酸抑制HSP 的表达,或应用HSP的单克隆抗体阻断HSP的作用,可增强放、化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。
