嵌合抗原受体 T 细胞肿瘤免疫治疗的风险与对策
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嵌合抗原受体t细胞治疗药物临床应用技术规范一、引言嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T疗法)是一种精准医学的新技术,其原理是将T细胞介导的特异性免疫疗效引入免疫细胞治疗。
该技术能够激活免疫细胞,从而增强免疫系统的作用,改善患者的治疗效果。
在某些严重的疾病,特别是恶性肿瘤中,CAR-T表现出令人满意的疗效,其中许多患者在治疗后取得很大改善,这也使CAR-T疗法成为肿瘤治疗的创新之一。
二、CAR-T技术的应用CAR-T技术的应用是一项复杂的工程,而为了能够使其在临床上取得理想的疗效,必须遵循一系列有关的规范。
下面便介绍CAR-T技术的应用技术规范:在开展CAR-T技术的临床应用之前,需要对CAR-T技术的安全性进行认真评估,以防止临床使用中出现意外事故。
(二)T细胞选择必须准确筛选合适的T细胞,以保证治疗的准确性和有效性。
(三)材料选择在开展CAR-T技术的临床应用时,必须采用质量可靠的材料,以确保其治疗的安全性和有效性。
(四)个体化治疗对不同病人进行个体化治疗,以保证不同患者获得良好的临床治疗效果。
(五)过程控制在开展CAR-T临床试验时,必须建立严格的过程控制制度,以确保CAR-T技术的有效合理使用。
(六)再造疗效监测给患者注射CAR-T疗法后,必须对患者的再造疗效作出及时、有效的监测,以防止意外发生。
(七)安全性评估三、总结CAR-T技术的发展为治疗重症疾病提供了新的治疗方案,但其临床使用的安全性和有效性仍需要根据有关的技术规范进行深入的研究。
必须准确筛选T细胞和合格的材料,还要建立严格的过程控制制度,以确保CAR-T技术能够在临床安全、有效地使用。
只有按照这些技术规范进行CAR-T技术的临床应用,才能使患者在获得安全和有效的治疗后获得充足的护理以及最佳的疗程结果。
CAR-T疗法CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,在临床肿瘤治疗上取得了很好的效果,是一种能够精准、快速、高效,且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫疗法。
T细胞也叫T淋巴细胞,是人体免疫细胞细胞的一种,产生于骨髓造血干细胞,在胸腺中发育成熟,然后转移到人体血液、淋巴和周围组织器官,发挥免疫防御功能。
其作用相当于人体内的"战士",能够抵御和消灭"敌人",如感染、肿瘤、外来异物等。
实验技术人员通过基因工程技术,给T细胞加入精准识别系统-CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将普通的T细胞改造成能够精准识别的"超级战士",即CAR-T细胞,它利用其"精准识别系统"CAR,专门识别体内的肿瘤细胞,并通过免疫作用释放大量的多种效应因子,它们能高效地消灭肿瘤细胞,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
具体步骤如下:1、评估患者是否可以接受CAR-T治疗。
现在看来基本上绝大多数人还是可以的。
2、从患者的身上分离出一种免疫细胞-T细胞(我们身体中能够抵御疾病、感染、肿瘤的免疫细胞)。
3、利用基因工程技术对T细胞进行改造,需要在体外给它加入一个能识别肿瘤,并且同时激活T细胞的嵌合抗体CAR,这时候一个普通的T细胞就变成了一个带有精准识别系统的超级战士。
4、扩增。
通过体外培养获得大量的CAR-T细胞。
一般来讲,一个病人需要几十亿乃至上百亿个CAR-T细胞,通常体型越大的人需要的量就越多。
5、把培养好的CAR-T细胞回输到病人体内。
6、观察期,这段时间需要对病人严密监护,尤其回输的前几天,身体的反应是非常剧烈的,这时候一定要有医护人员帮助与指导。
可用于哪些患者:目前CAR-T治疗主要还是用于血液肿瘤中的某些肿瘤,比如说:淋巴瘤、多发性骨髓瘤、复发难治多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等,目前主要这三大类疾病是CAR-T 治疗的适应症。
CAR-T治疗的安全性
CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)是一种新型的免疫治疗方式,
被广泛应用于肿瘤治疗领域。
然而,CAR-T治疗在提供疗效的同时,也存在一定的安全性问题。
1. 急性毒性反应
CAR-T治疗可能引发急性毒性反应,包括发热、寒战、低血压、呼吸急促等症状。
这些反应往往发生在CAR-T细胞输注后的数小
时内,可能严重影响患者的生命体征和器官功能。
2. 慢性毒性反应
除了急性反应外,CAR-T治疗还可能导致慢性毒性反应。
长期使用CAR-T细胞可能对正常细胞和组织造成损害,引发各种慢性
毒性反应,如免疫不耐受、细胞凋亡等。
3. 细胞增殖与转移
CAR-T细胞治疗过程中,CAR-T细胞的不受控制增殖可能导致治疗效果上的波动,甚至引发白血病等恶性疾病。
此外,CAR-T 细胞的转移也是安全性问题之一,转移到其他部位可能导致非预期的副作用。
4. 免疫系统副作用
CAR-T治疗采用自身免疫细胞改造而成的CAR-T细胞,对免疫系统产生一定程度的影响。
免疫系统副作用可能包括免疫过度激活、自身免疫反应、感染等,需要特别注意。
综上所述,CAR-T治疗虽然具有突破性的疗效,但安全性问题不可忽视。
在进行CAR-T治疗时,应该充分评估患者的安全性,并采取适当的措施来监测和减轻治疗过程中可能出现的副作用和安全隐患。
肿瘤免疫治疗的副作用与风险评估肿瘤免疫治疗作为一种新兴的抗癌治疗方式,以其独特的机制和良好的疗效备受关注。
然而,在积极探索其疗效的同时,我们也不能忽视其潜在的副作用和风险。
本文将就肿瘤免疫治疗的副作用和风险进行评估和探讨,以期为临床实践和患者决策提供参考。
一、肿瘤免疫治疗的副作用肿瘤免疫治疗的副作用主要包括免疫相关不良事件(irAEs)和治疗相关毒性。
irAEs是由于免疫治疗药物作用于正常组织,导致机体免疫系统异常激活而引发的一系列不良反应。
常见的irAEs包括皮肤病变、胃肠道反应、肝功能异常、内分泌障碍等。
这些副作用多数轻至中度,但也可能出现严重甚至致命的情况。
除了irAEs,治疗相关毒性也是肿瘤免疫治疗的副作用之一。
治疗相关毒性主要是指由治疗药物直接引起的毒副作用,如疲劳、恶心呕吐、发热等。
毒副作用的程度和严重程度取决于患者的身体状况以及治疗药物的剂量和种类。
二、风险评估与预测针对肿瘤免疫治疗的副作用,风险评估和预测是非常重要的。
通过对患者的个体特征、治疗药物的类型和剂量以及其他相关因素的评估,可以帮助医生和患者预测可能发生的副作用和风险,从而制定合理的治疗方案和管理策略。
目前,一些临床指南和评估工具被广泛应用于风险评估和预测。
其中,患者的免疫状态、合并疾病、年龄、性别等个体因素被认为是影响副作用和风险的重要因素。
此外,某些生物标志物的水平和基因型也可能与副作用的发生相关。
三、副作用管理与监测针对肿瘤免疫治疗的副作用,合理的管理和监测对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。
首先,医生需要及时对患者进行详细的风险评估,并制定个性化的治疗方案。
其次,在治疗过程中,定期的随访和评估非常重要,以便及时发现和处理副作用。
同时,医生和患者之间的有效沟通和密切合作也是副作用管理的关键。
针对肿瘤免疫治疗的副作用,监测是不可或缺的环节。
通过定期的体格检查、实验室检测和影像学评估,可以早期发现和追踪副作用的变化,并及时采取措施进行干预和调整治疗方案。
•综述・嵌合抗原受体T细胞治疗自身免疫性疾病张冰杰,王译曼,刘阳春,李丽作者单位:100730北京,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科通信作者:李丽,E-mail:lilipumch2007@DOI:10.3969/j.issn.1673-8705.2020.04.015【摘要】嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)细胞是一种通过基因编辑表达跨膜嵌合抗原受体并具有特异性导向的T细胞。
CAR-T作为一种新兴的免疫治疗,已在肿瘤治疗方面取得较大突破。
近年来,基于当前自身免疫性疾病治疗的局限性,研究者们正在不断探索CAR-T及其衍生疗法在自身免疫性疾病中的潜在治疗价值。
本文重点阐述CAR-T在自身免疫性疾病领域的研究进展及现阶段所面临的挑战,为自身免疫性疾病的精准治疗提供理论依据。
【关键词】嵌合抗原受体T细胞;嵌合自身抗体受体T细胞;自身免疫性疾病;治疗基金项目:国家自然科学基金(81972945)Treatment of autoimmune diseases by chimeric antigen receptor-T cellsZHANG Bing-jie,WANG Yi-man,LIU Yang-chun,LI LiDepartment of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing100730,ChinaCorresponding author:LI Li,E-mail:Hlipumch2007@[Abstract]Chimeric antigen receptor-T(CAR-T)cells are T cells engineered to express synthetic antigen receptors that can recognize antigens specifically.As a promising immunotherapy strategy,CAR-T hasmade great breakthrough in tumour treatment.In recent years,based on the limitations of current treatments inautoimmune diseases,researchers are seeking for the potential therapeutic value of CAR-T and its derived therapy.Here,we will focus on the progress of treatments in autoimmune diseases with CAR-T,and problems incurrent stage,so as to provide theoretical basis for the precise treatment of autoimmune diseases.[Key words]chimeric antigen receptor-T;chimeric auto-antibody receptor-T;autoimmune disease;therapyFund program:National Natural Science Foundation of China(81972945)近年来,以嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)细胞为代表的细胞免疫疗法吸引了越来越多的关注。
肿瘤免疫治疗技术的不良反应与治疗策略随着生物医学技术的不断进步,肿瘤免疫治疗技术已经成为一种越来越受关注的治疗手段。
免疫治疗技术的治疗效果非常的好,但是由于不了解技术的不良反应,可能会对患者造成很大的伤害。
本文将对肿瘤免疫治疗技术的不良反应与治疗策略进行详细的介绍。
一. 肿瘤免疫治疗技术的不良反应1. 自身免疫系统过度不足引发的免疫抑制现象在治疗肿瘤时,免疫系统会被激活以攻击癌细胞。
但是,有些患者可能会因免疫系统兴奋而引发严重和潜在的自身免疫疾病,例如肺炎和炎症性肠病。
2. 免疫过度反应免疫过度反应是免疫治疗的最常见不良反应之一。
免疫过度反应可能会导致过度激活的T淋巴细胞,在整个身体中释放大量细胞因子,这可能导致感染、发热、低血压和脱水等症状。
3. 细胞毒性T淋巴细胞相关反应细胞毒性T淋巴细胞中的一些类型对身体的正常组织非常敏感,因此在攻击癌细胞时,它们可能会误认正常细胞为癌细胞从而导致自身免疫疾病的发生。
4. 肝和肾损伤肿瘤免疫治疗药物也可能导致肝脏和肾脏损伤。
这主要是因为药物的过度刺激引起的,可能表现为肌肉酸痛、黄疸等症状。
二. 肿瘤免疫治疗技术的治疗策略在患者接受肿瘤免疫治疗治疗期间,需要定期进行体检,以检测疾病的进展和不良反应的出现。
如果患者出现新的不良反应,治疗方案也需要及时调整。
1. 对免疫功能进行评估在开始肿瘤免疫治疗前,需要进行全面的免疫功能评估,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞等的测量。
这有助于评估患者的免疫系统状态和预测患者是否容易产生不良反应。
2. 监测肌酸激酶等生化指标由于免疫治疗可能会导致肌肉疼痛和乏力等不适。
这在某些药物治疗特别是细胞治疗之后较常见。
因此应当定期进行肌酸激酶的监测,以了解肌肉损伤的程度。
3. 应用适当的药物虽然现有的肿瘤免疫治疗能够在很大程度上抑制T淋巴细胞介导的免疫反应,但治疗过程中仍然需要使用一些调节剂以提高治疗效果和减轻不良反应。
例如,葡萄糖皮质激素和抗组胺药物等都可以缓解某些免疫过度反应。
CAR-T细胞因子释放综合症的诊断和处置近年来肿瘤免疫治疗领域的新技术发展迅速,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors)T细胞(CAR-T)介导的免疫治疗,对与B淋巴细胞白血病和淋巴瘤患者的临床疗效取得了突破性进展,使得许多晚期的,复发性和难治性患者,重新获得完全缓解。
在CAR-T这种新型免疫治疗的部分病例中,可能出现一类特殊的临床综合症,这种综合症的发生,常表现有发热,低血压,缺氧,以及出现与血清中某些细胞因子水平显着升高有关的神经系统症状。
上述一系列临床表现和实验室检查点改变被称为细胞因子释放综合症(Cytokine Release Syndrome,CRS)。
目前,这种CRS现象的生物学性质大多尚未明确定义。
广告novoprotein病毒转导增强剂: NovoNectin (FN)总结具有临床表现的CRS或重症CRS的诊断指标,主要包括:发热;特征性细胞因子升高;和临床毒性的存在(表1)。
并发CRS患者的典型发烧,通常在回输CAR-T细胞后约24小时开始并且可以持续数天。
然而,发烧并不总能够预示临床发生相关毒性的多少,严重程度和发病趋势。
已有的临床观察发现,至少7个细胞因子水平在血清中的增高与患者发生CRS具有明确的相关性,这些细胞因子是:IFN-γ (干扰素-γ),Fracktalkine (分形趋化因子),GM-CSF (粒-巨噬细胞生长因子),IL-5(白细胞介素-5),IL-6 (白细胞介素-6),Flt-3L (人FMS样酪氨酸激酶3配体)和IL-10 (白细胞介素-10)。
7种细胞因子在需要治疗的重症CRS患者中,至少有2项比治疗前基线水平增高75倍。
重症CRS患者都出现了至少一个下述临床表现:缺氧,低血压,和/或神经系统的异常改变因此,结合临床和实验室数据,可以根据以下3项指标来确诊患者CRS的发生: 1. 持续发烧超过3天(~38 C°); 2. 选择性细胞因子升高; 3. 伴有临床毒性反应的证据。
嵌合抗原受体T细胞疗法的研究进展
沈云;孟凡岩;刘宝瑞
【期刊名称】《食管外科电子杂志》
【年(卷),期】2018(004)002
【摘要】嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T)疗法是近年来迅速发展的肿瘤免疫治疗方法之一.CAR-T可特异性结合肿瘤抗原并活化T 细胞,从而发挥肿瘤杀伤作用,在白血病及淋巴瘤治疗中取得了显著疗效,在实体瘤治疗中也有一定的进展.本文从CAR-T的设计及结构、生产程序、临床应用、不良反应及应对策略等方面作一综述.
【总页数】6页(P14-19)
【作者】沈云;孟凡岩;刘宝瑞
【作者单位】南京医科大学鼓楼临床医学院肿瘤中心,南京210008;南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心南京大学临床肿瘤研究所,南京210008;南京医科大学鼓楼临床医学院肿瘤中心,南京210008;南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心南京大学临床肿瘤研究所,南京210008;南京医科大学鼓楼临床医学院肿瘤中心,南京210008;南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心南京大学临床肿瘤研究所,南京210008
【正文语种】中文
【相关文献】
1.嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的研究进展 [J], 罗宇希;李菲菲;刘康;何治尧
2.嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗胃癌的研究进展 [J], 刘志红;王迅;左芦根
3.嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的研究进展 [J], 张宸瑜;陈柯远;贾雨婷;季少平
4.嵌合抗原受体T细胞疗法在胰腺癌中的研究进展 [J], 李丹;郭宇廷
5.嵌合抗原受体T细胞疗法的研究进展及在急性淋巴细胞白血病中的应用 [J], 张震;吕黎;魏驰;李爱琴;张飞雄
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一、引言嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞是一种经基因工程化的T细胞,通常表达能识别特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR),进而激活免疫系统以消灭肿瘤。
CAR通常包含三个结构域:识别肿瘤相关抗原的胞外域(如scFv)、信号转导结构域(如CD3ζ)和一个或多个胞内共刺激结构域(如可源自CD28、4-1BB、OX40等)。
CAR-T细胞免疫疗法通常是从采集的患者血液中分离出T细胞,然后在GMP生产车间对其进行基因改造,通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB转座系统)或直接将mRNA转导到T细胞内,使T细胞表面表达CAR。
在生产车间对这些T细胞进行扩增后将其回输到患者体内,这种经过修饰的T细胞能够特异、高效地识别和杀死肿瘤细胞,从而达到在治疗肿瘤的同时又避免对正常组织的损伤。
在靶向CD19分子治疗B细胞恶性肿瘤(急性B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤等)的临床试验中,CAR-T细胞显示出令人振奋的疗效及较少的副作用。
2017年8月31日,诺华(Novartis)公司宣布,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准其开发的靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel(曾用名为CTL019,商品名为Kymriah)上市,用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)。
不到两个月后,FDA又批准了第二个CAR-T药物上市,商品名为Yescarta(axicabtagene ciloleucel),是Kite Pharma公司开发的同样靶向CD19的CAR-T疗法,用于治疗某些类型的大B细胞淋巴瘤的成年患者。
针对其他恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗也在不断进展。
目前已有500多项关于CAR-T的临床试验正在进行。
对于恶性血液病,需要继续开展临床试验,以确定新靶点和新组合。
嵌合抗原受体T细胞肿瘤免疫治疗的风险与对策张苗苗1, 贾东方2, 刁勇1*(1. 华侨大学生物医学学院, 华侨大学分子药物研究院, 福建泉州362021;2. 泉州医学高等专科学校, 福建泉州362021)摘要: 近年来,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T) 在肿瘤治疗领域表现出前所未有的疗效,对恶性B细胞肿瘤更是颠覆性突破。
然而,临床研究发现,CAR-T 输入体内后,经常因活性过度或活性失控而导致严重的毒副作用,如细胞因子风暴、靶点毒性和肿瘤溶解征等。
构建CAR-T所采用的病毒载体也可能因基因组整合引起插入突变毒性。
如何将CAR-T转化为安全有效的肿瘤治疗生物制品,且适用于更多类型的肿瘤,仍面临众多挑战。
针对CAR-T治疗潜在的毒性,本文讨论了一系列可行的技术措施,包括使用自杀基因、组合靶向多抗原识别、正调控系统和非病毒载体等,希望为解决CAR-T制品的临床安全问题提供切实保障。
关键词: 嵌合抗原受体; 肿瘤; 免疫治疗; 基因治疗中图分类号: R966 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870(2016)Risk and solutions to chimeric antigen receptor-engineered T cell cancerimmunotherapyZHANG Miao-miao1, JIA Dong-fang2, DIAO Yong1*(1.School of Biomedical Science, Institutes of Molecular Medicine, HuaqiaoUniversity, Quanzhou 362021, China; 2. Quanzhou Medical College, Quanzhou362021, China)Abstract: The potential of cancer immunotherapy using chimeric antigen receptors-engineered (CAR) T cells has been demonstrated recently, in particular by the successful treatment of B cell haematological malignancies in clinical trials.收稿日期: 2015-10-26; 修回日期: 2015-11-27.基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81371669, 81271691); 国家国际科技合作项目(2011DFG33320).*通讯作者Tel: 86-595-22692516, Fax: 86-595-22692518, E-mail: diaoyong@However, challenges remain for translating these potential benefits into both effective and safe immunotherapy to many patients with different tumor types. Excessive activity and poor control over genetically modified T cells can cause severe toxicities, such as cytokine storm, on-target toxicities, and tumor lysis syndrome. Genomic integration of viral vectors may cause toxicities due to insertional mutagenesis. Strategies to overcome these toxicities are proposed and discussed, including the use of suicide genes, combinatorial antigen recognition, on-switch, non-viral vector and other innovative gene therapy strategies, in order to grant safety of this promising immunotherapy.Key words: chimeric antigen receptors; cancer; immunotherapy; gene therapy二十多年来,医学界一直不断地尝试采用免疫细胞缓解甚至治愈肿瘤,所试验的免疫细胞包括自然杀伤细胞(natural killer, NK)[1],树突状细胞(dendritic cell, DC)[2]和T细胞[3]。
但直到近几年,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors, CAR) 工程化T细胞(CAR-T) 治疗才在血液系统恶性肿瘤领域取得实质性的成功,肿瘤免疫治疗方法也被科学杂志评为2013年度十项最重要的科技突破之首[4]。
本文将回顾CAR-T的设计思路和临床疗效以及在临床应用过程中暴露出来的毒性反应,重点从基因传递的角度,探讨如何设计新型的基因表达框架,或采用新型的基因治疗载体,以避免或减少这类不良反应的发生。
1 CAR的结构设计与普通T细胞不同,CAR-T既具有单克隆抗体的靶抗原专属性,又保留了T细胞的靶细胞杀伤活性。
普通T细胞对肿瘤抗原的识别依赖T细胞受体(T cell receptor, TCR)(图1),TCR与抗原的结合依赖靶细胞对抗原的有效递呈,特别是需要主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex, MHC) 的参与。
而CAR-T的抗原识别能力,来源于基因重组形成的CAR (图1)。
CAR的基本构造包括胞外、铰链、跨膜和胞内结构域四部分。
其胞外结构域一般来自于单克隆抗体的抗原结合部位,即单链可变区(single chain variable fragment, scFv),因此具有单克隆抗体的靶向性。
CAR仅识别细胞表面的抗原,因此与抗原的结合不需要MHC的参与。
CAR不仅可识别蛋白类抗原,还可以识别细胞的结构特征(如糖链和糖脂),这大大增强了CAR-T对肿瘤细胞的靶向能力。
T细胞的活化依赖于其表面TCR与胞内CD3复合物的信号传导。
CAR-T的活化也需要负责信号传导的CD3-ζ胞内域部分的参与。
一旦CAR-T识别抗原后,胞内CD3-ζ立即发送激活信号,激活CAR-T的生存、扩增、体内转运及效应细胞功能。
根据CAR-T的胞内域组成情况,可将其分为三代(图1)。
第一代CAR-T的胞内域仅由CD3-ζ组成。
因T细胞的有效活化还需要其他共刺激信号的参与,第一代CAR-T虽可以产生抗肿瘤效应,但由于缺少共刺激信号分子,经常因体内扩增能力缺乏,生存时间短而疗效不理想。
第二和三代CAR-T则分别在胞内域中增加了一至两段共刺激信号分子,如CD28、OX40 (一种肿瘤坏死因子受体) 和CD40L等,与CD3-ζ一起共同激活T细胞,提高了CAR-T在体内的扩增及持续生存活性[5]。
Figure 1 Structure of TCR and CAR. (A) The T cell receptor (TCR), found on the surface of T cells, is responsible for antigen recognition. It consists of two chains: the alpha (α) and beta (β) chains. Both chains have a constant region (C) and a variable region (V). The V region determines antigen specificity. The TCR is associated with the CD3 complex, which comprises three transmembrane signaling molecules (CD3ζζ, CD3δε and CD3γε). (B) CARs consist of an ectodomain, commonly derived from a single chain variable fragment (scFv), a hinge, a transmembrane domain and an endodomain. Depending on the number of signaling domains, CARs are classified into 1st generation, 2nd generation, or 3rd generation CARs2 CAR-T 细胞的临床疗效CAR-T的临床疗效首先在B细胞恶性肿瘤得到验证[3, 6, 7]。
CD19抗原仅在B细胞恶性肿瘤以及正常的B细胞表达,但在其他类型的细胞不表达,因此其成为CAR-T疗法最重要的治疗靶点。
对复发性或难治性B细胞白血病,抗CD19 CAR-T治疗的有效率达到60%~90%,部分患者病情持续缓解达2年以上[7]。
抗CD19 CAR-T在治疗B细胞恶性肿瘤的巨大成功,极大地鼓舞了人们对CAR-T的信心。
CAR-T对实体瘤的临床治疗虽取得了一定的进展[8, 9],但整体效果仍不能令人满意。
如在神经母细胞瘤[10]和卵巢癌[11]临床研究中,发现CAR-T在体内不能持续存活,也不能有效转运到肿瘤部位。
Pule等[12]将CAR-T设计为既靶向神经母细胞瘤的非病毒肿瘤相关抗原双唾液酸神经节苷脂(GD2),又靶向EBV (Epstein-Barr virus) 病毒抗原,至少有一半受试者的肿瘤发生消退或坏死,其原因很可能是病毒抗原提供了额外的共刺激信号,提高了CAR-T的体内存活能力。
因此,在设计CAR-T结构时,应针对实体瘤的特点进行调整,如与溶瘤病毒载体结合[13],既可以提高CAR-T的迁移和生存能力,又可以直接裂解肿瘤细胞,从而改善对实体瘤的疗效。
CAR-T在体内增殖和持续存活的能力,是影响其临床疗效的关键因素。
虽然给予的CAR-T细胞剂量不尽相同,但肿瘤完全缓解的肿瘤患者,其输入的抗CD19 CAR-T必须要在体内持续超过6个月[14, 15]。
另外,肿瘤微环境中的许多因素也可影响CAR-T的疗效。
肿瘤微环境由肿瘤细胞、血管和免疫细胞组成,其特征是形成了一个免疫抑制环境,其中可以促进DC功能、促进肿瘤抗原与表达呈递的分子缺乏,造成T细胞活化不足,甚至引起T细胞耐受。