微波促进立体选择性合成烯丙酸酯类高碳糖衍生物

浅谈现代有机合成的最新进展摘要简要介绍现代有机合成的新概念和新方法,从有机合成的新溶剂、微波在有机合成中的应用以及具体的有机合成实例三个方面,综述有机合成新技术、新方法的情况。

关键词有机合成;新技术;微波;无溶剂;进展有机合成是指利用化学方法将原料制备成新的有机物的过程。

现代的有机合成不但能合成自然界存在的结构复杂而多样的有机物,而且能合成大量的自然界中没有的具有独特功能性分子的物质。

有机合成化学发展很快,有关新试剂、新方法、新技术、新理念不断涌现。

1现代有机合成新概念1.1原子经济化原子经济化的概念是美国著名有机化学家B.M.Trost于1991年首先提出的,并将它与选择性归结为合成效率的2个方面。

高效的有机合成应最大限度地利用原料分子中的每一个原子,使之转化到目标分子中,达到零排放。

原子经济化反应有两大优点:一是最大限度地利用原料;二是最大限度地减少了废物的生成,减少了环境污染。

原子经济化反应符合社会发展的需要,是有机合成的发展方。

原子经济化是现代有机合成追求的一个重要目标,也是绿色合成的一个重要指标。

原子经济化原则引导人们在有机合成的设计中经济地利用原子,避免使用保护或离去基团,减少或消除副产物的生成。

当前,提高有机合成原子经济化的主要途径有:开发高选择性和高效的催化剂;开发新的反应介质和试剂,提高反应选择性。

总的来说主要在合成路线和反应条件上做文章。

1.2绿色有机合成绿色化学是化学学科发展的必然选择,是知识经济时代化学工业发展的必然趋势。

绿色有机合成的研究正围绕着反应、原料、溶剂、催化剂的绿色化而展开,而包括基因工程、细胞工程、酶工程和微生物工程在内的生物技术、微波技术、超声波技术以及膜技术等新兴技术也将大大促进绿色有机合成的发展。

实现有机合成的绿色化,一般从以下方面进行考虑:开发、选用对环境无污染的原料、溶剂、催化剂;采用电化学合成技术;尽量利用高效的催化合成,提高选择性和原子经济性,减少副产物的生成;设计新型合成方法和新的合成路线,简化合成步骤;开发环保型的绿色产品;发展应用无危险性的化学药品等。

钯催化构筑天然产物【摘要】过渡金属钯在金属有机化学方面具有丰富的反应性, 用作催化剂具有高效率、用量少、选择性高等优点, 钯催化剂在有机合成中的应用有着举足轻重的地位, 由于钯催化剂的新应用, 有机合成领域出现了很多新的合成工艺、合成产物等[1]。

本文在查阅文献的基础上，对钯催化C-C, C-N键偶联构筑天然产物进行了概述。

【关键词】钯催化C-C, C-N键偶联1.钯催化C-C偶联构筑天然产物钯催化的交叉偶联反应金属钯催化的交叉偶联反应是最有效的形成C-C键的方法之一。

经过30多年来的发展，已经实现了各种卤代芳烃及酚类衍生物与各种有机金属试剂及不饱和烃类化合物的交叉偶联反应，如Heck偶联反应，Negishi偶联反应，Stille偶联反应，Kumada偶联反应，Ullmann 偶联反应，以及Suzuki-Miyaura偶联反应。

这类偶联反应已广泛应用于天然产物、生理活性化合物以及有机电子材料的合成中，并已实现了产业化应用。

基于该方法学在有机合成及材料合成领域的杰出贡献，Heck，Suzuki和Negish等三位科学家获得了2010年诺贝尔化学奖。

虽然金属钯催化的交叉偶联反应得到了蓬勃的发展，但在提高催化反应的催化活性、降低催化剂用量、实现温和的反应条件、扩大反应原料的适用性等方面仍是具有挑战性的研究课题。

1.1.1 Mizoroki-Heck反应Mizoroki和Heck分别于1971和1972年发现了一类重要的形成与不饱和双键相连新的C-C 键的反应，故称作Mizoroki-Heck反应。

此类反应在过去的40多年中已经逐渐发展成为一种应用日益广泛的有机合成方法，Heck反应机理如下(Scheme 1)。

Mizoroki-Heck反应是合成具有各种取代基的不饱和化合物最为有效的方法之一。

由于它具有广泛的底物适用性和对许多官能团有好的兼容性，因此，被广泛的应用于新药合成、染料以及有机发光料等领域。

技术进展微波加热在化学反应中的应用进展杨伯伦　贺拥军(西安交通大学化工系,西安710049)摘要:介绍了微波加热的基本原理,并就微波加热在有机合成、高分子合成及加工、无机合成、天然气转化等方面的最新应用情况进行了综述分析,指出应加强微波对化学反应作用机理的研究。

关键词:微波加热;反应过程;机理中图分类号:T Q032　文献标识码:AN e w progress of microw ave heating applied in chemical reactionY ANG Bo 2lun ,HE Yong 2jun(Department of Chemical Engineering ,X i ’an Jiaotong University ,X i ’an 710049,China )Abstract :The fundamental principle of microwave heating is introduced in this paper.The new application progress in the fields of organic ,polymer ,inorganic synthesis and in the chemical conversion of natural gas by microwave heating are summa 2rized.It is als o pointed out that the study of reaction mechanism of microwave applied in different chemical systems should be deeply carried out.K ey w ords :microwave heating ;reaction process ;mechanism　收稿日期:2001201211　作者简介:杨伯伦,男,1954年生,博士,系主任,教授,博士生导师,主要从事反应、分离及其相互耦合的研究工作。

工业评述微波技术在聚合物加工中的应用张爱民　施楣梧　徐　僖(高分子材料工程国家重点实验室,成都科技大学高分子研究所　610065)报导了近十年来微波技术在介电损耗角正切大,即(Εs—Ε∞)高的一类聚合物加工中的应用概况。

介绍了微波技术在环氧树脂微波固化、纤维增强环氧复合材料微波固化、环氧-聚氨酯复合材料微波固化、含有金属粉环氧复合材料微波固化、聚酰胺酸的微波酰亚胺化、等离子体微波辐射聚合、微波热拉伸、极性单体的微波引发聚合上的研究概况,并对互穿聚合物网络、梯度材料、胶乳互穿聚合物网络的微波合成、聚合物的微波化学改性和皮革改性的应用前景进行了论述。

关键词:微波技术　聚合物加工 微波是频率为109～1011H z的电磁波,该频率与化学基团的旋转振动频率接近,故可用以改变分子的构象,选择地活化某些反应基团,促进化学反应,抑制副反应。

与紫外线、X射线、Χ射线、电子束等高能辐射相比,微波对高分子材料的作用深度大,对大分子主链无损伤,设备投资及运行费用低、防护较简便,具有操作简便、清洁、高效、安全等特性。

将微波应用于高分子材料加工已成为研究热点。

本文论述了最近十年来聚合物微波加工新进展和应用前景。

1　微波加热效应的基础理论研究聚合物的微波加工多利用微波的加热效应,其加热机理是材料在外加电磁场作用下内部介质的极化产生的极化强度矢量落后于电场一个角度,从而导致与电场相同的电流的产生,构成了材料内部的功率耗散,从而将微波能转变成热能。

在微波辐射下,材料对介电能的吸收可用下式表达:P=K f E2Ε’(T)tan∆(3)(1)式中P为吸收能(W c m2);f为频率(H z);E为电场强度(V c m);Ε’为介电常数;tan∆为介电损耗角正切; T为样品温度、K为常数(=55.61×10-10)。

由上式可以看出在频率和电场强度不变的情况下,热效应决定于介电损耗角正切(Ε’(T)tan∆(3))。

Εs 和Ε∞分别为静态介电常数和高频介电常数,是介电常数实部Ε’的最大值和最小值。

微波化学反应动力学微波对化学反应速率的影响早在1967年Williams.N.H就报道了用微波加快某些化学反应的实验研究结果。

1986年Gi guere.R.J(1)等人发现用微波辐射4-氰苄基苯氧离子与氰苄的SN2亲核取代反应可以使反应速率提高1240倍,从而引起化学家对微波可加速化学反应的作用的高度重视。

此外,化学家注意到,微波不仅可以加快化学反应,而且在一定条件下还可以抑制反应的进行,也可以开辟反应的新途径。

以下举些实例说明微波对化学反应速率影响的程度。

(ⅰ)微波对有机合成反应的加速作用以酯化反应为例。

羧酸与醇作用生成羧酸酯的反应,是最早应用微波的有机反应之一,1986年,Gedye(2,3)将密封的反应器(300ml的Brghof反应瓶)置于微波炉中,研究了苯甲酸与醇的酯化反应,并与传统加热方法使之反应加以对比,结果列于表8-3表8-3 微波加热与传统加热对苯甲酸酯化反应速率影响的对比注:表中C-传统加热,W-微波加热表8-3表明,微波对酯化反应有明显加速作用,特别对低佛点的醇(甲醇)的酯化作用加速的更明显,速率提高96倍。

再如,刘福安(4)等研究了反式-丁烯二酸与甲醇的双酯化反应,微波作用下仅回流50min，产率达82％，若达相近的产率而采用传统加热法却需480min：HOOC H H2SO4 H COOCH3C=C +2CH3OH C=C +2H2OH COOH CH3COOC H又如，Baghurst.D.R(5)利用微波合成铑和铱的二烯烃化合物，该反应使用传统加热法需在水和乙醇溶液中回流4－36h，而用微波炉只需45~50s，产率分别为91％和72％：MCl3·xH2O+C8H12→[M(C8H12)Cl]2 (M=Rh或Ir)微波技术还能应用于芳香环上的金属取代反应，配位体的再分配反应、络合物的合成反应等，如Ph3Bi+3BiCl3=3PhBiCl2上述反应用传统加热反应需在异丙醇中回流3~4h，产率为30％~68％，而用微波加热，只需6min，产率64％。

合成化学题集1. 在SN2反应中，哪种因素不会影响反应速率？A. 底物浓度B. 亲核试剂浓度C. 离去基团的离去能力D. 溶剂的极性2. 哪种类型的化合物最不可能通过弗里德尔-克拉夫茨反应进行芳环上的取代？A. 苯B. 硝基苯C. 甲苯D. 氯苯3. 在Diels-Alder反应中，哪种类型的二烯烃更有利于进行反应？A. 富电子二烯烃B. 缺电子二烯烃C. 中性二烯烃D. 所有类型的二烯烃都一样4. 在酯化反应中，增加哪种物质的浓度可以提高反应速率？A. 酸B. 醇C. 酯D. 水5. 在Wittig反应中，磷叶立德与哪种官能团反应生成烯烃？A. 醛B. 酮C. 羧酸D. 酰胺6. 在氢化铝锂还原反应中，哪种官能团不会被还原？A. 酯B. 酰胺C. 醚D. 腈7. 在克莱森重排反应中，哪种官能团会从分子的一个部分迁移到另一个部分？A. 羟基B. 烷氧基C. 羧基D. 氨基8. 在拜尔-维利格反应中，将哪种官能团转化为相应的羧酸？A. 醛B. 酮C. 醇D. 酯9. 在霍夫曼消除反应中，哪个基团作为离去基团被消除？A. 卤素离子B. 醇脱氢酶C. 胺D. 水10. 在Cannizzaro反应中，两个相同的醛分子反应产生什么产物？A. 醇和酸B. 两个醇C. 两个酸D. 酮和水11. 在Shapiro反应中，使用哪种试剂可以转化甲苯磺酰肼为相应的炔烃？A. 强酸B. 强碱C. 过渡金属催化剂D. 自由基引发剂12. 在Baeyer-Villiger氧化反应中，酮被转化为哪种官能团？A. 醛B. 酯或内酯C. 酰胺D. 醇13. 在Finkelstein反应中，卤素交换通常涉及哪种卤素？A. 氟和氯B. 氯和溴C. 溴和碘D. 碘和氟14. 在乌尔曼反应中，两种不同的芳香卤代烃可以在什么条件下偶联？A. 铜催化剂和高温B. 钯催化剂和配体C. 铁催化剂和质子源D. 镍催化剂和碱15. 在光延反应中，硫化合物被转化为什么官能团？A. 亚砜B. 砜C. 硫化物D. 硫醇16. 在氢化反应中，哪种类型的催化剂通常用于促进碳-碳双键的还原？A. Pd/CB. PtO2C. NiD. Rh17. 在Knoevenagel缩合反应中，哪个官能团不会参与反应？A. 醛B. 酮C. 醇D. 有活泼亚甲基的化合物18. 在Pinacol重排反应中，哪种条件下反应不会发生？A. 酸性条件B. 碱性条件C. 中性条件D. 光照条件19. 在Fries重排反应中，哪个基团从芳环上迁移到另一个位置？A. 烷基B. 酰基C. 羟基D. 卤素20. 在Wacker氧化反应中，什么被氧化？A. 芳香烃B. 烯烃C. 烷烃D. 炔烃21. 在Corey-Chaykovsky反应中，哪个官能团被转化为相应的环氧化物？A. 醛B. 酮C. 醇D. 酸22. 在Dakin反应中，哪个官能团最终被转化为相应的胺？A. 醛B. 酮C. 酸D. 酯23. 在Skraup反应中，哪个化合物不是必需的起始物料？A. 苯胺B. 甘油C. 硝基苯D. 硫酸24. 在Julia烯烃合成中，通过哪个官能团的裂解形成新的烯烃？A. 环氧化合物B. 硫醚C. 酰胺D. 酯25. 在Fehling反应中，哪个官能团的存在表明了还原糖的存在？A. 醛B. 酮C. 酸D. 醇26. 在Hunsdiecker反应中，羧酸被转化为什么？A. 醇B. 烯烃C. 卤代烃D. 酯27. 在Koble-Schmitt合成中，哪个官能团被引入到酚环上？A. 烷基B. 酰基C. 羧基D. 氨基28. 在Mannich反应中，哪个组分不是必需的？A. 醛B. 胺C. 酸D. 有活泼氢的化合物29. 在Claisen重排反应中，哪个官能团不会发生重排？A. 烯丙基苯醚B. 烯丙基苯胺C. 烯丙基醇D. 烯丙基醋酸酯30. 在Heck反应中，哪个元素是催化剂的核心组成部分？A. PdB. PtC. NiD. Rh31. 下列哪个反应是实现手性中心构型的翻转？A. Diels-Alder反应B. Beckmann重排C. 催化氢化D. 还原反应32. 通过哪种方法可以确定一个化合物的绝对构型？A. 旋光性测量B. NMR分析C. IR光谱分析D. X射线晶体学33. 在Sharpless不对称氧化中，哪个试剂通常用于生成手性羟基？A. (S)-BINAP和Ti(IV)alkoxideB. (R,R)-Fujii's reagent和NaBH4C. (R)-BINAP和Ni(II)配合物D. (S)-MonoPhos和Ru(II)配合物34. 在酶催化反应中，哪一个因素会影响产物的立体选择性？A. pH值B. 温度C. 溶剂极性D. A和C都正确35. 在Wieland-Miescher重排中，哪个基团从分子的一个部分迁移到另一个部分？A. 氨基B. 羟基C. 卤素离子D. 亚胺离子36. 在Diels-Alder反应中，哪个因素决定了形成的稠环的大小？A. 二烯烃的取代基团大小B. 四元环张力大小C. Alder反应的催化剂种类D. A和C都正确37. 如果一个手性源的绝对构型已知，那么通过该手性源衍生出的化合物的绝对构型是什么？A. R或S取决于取代基团的大小和方向B. S或R取决于取代基团的大小和方向C. S或R取决于手性源的绝对构型D. A和C都正确38. 在Grignard反应中，哪个官能团的存在会影响产物的立体选择性？A. CO2基团B. CO2H基团（羧酸）C. CO2Me基团（酯）D. CO2Et基团（乙酸酯）39. 如果一个烯烃与一个手性金属催化剂配位，哪个因素会影响产物的立体选择性？A. E/Z异构体的比例B. Z/E异构体的比例C. E/Z异构体的立体障碍大小D. Z/E异构体的立体障碍大小40. 在Diels-Alder反应中，哪个因素会导致生成不同立体异构体？A. 二烯烃的取代基团大小B. 四元环张力大小C. Alder反应的催化剂种类D. A和C都正确41. 在Sharpless不对称催化氢化反应中，哪个试剂通常用于生成手性羟基？A. (S)-BINAP和Ti(IV)alkoxideB. (R,R)-Fujii's reagent和NaBH4C. (R)-BINAP和Ni(II)配合物D. (S)-MonoPhos和Ru(II)配合物42. 通过哪种方法可以确定一个化合物的绝对构型？A. NMR分析B. IR光谱分析C. X射线晶体学D. 旋光性测量43. 在Wieland-Miescher重排中，哪个基团从分子的一个部分迁移到另一个部分？A. 氨基B. 羟基C. 卤素离子D. 亚胺离子44. 如果一个烯烃与一个手性金属催化剂配位，哪个因素会影响产物的立体选择性？A. E/Z异构体的比例B. Z/E异构体的比例C. E/Z异构体的立体障碍大小D. Z/E异构体的立体障碍大小45. 在Fmoc（9-荧光酮）化学中，哪个试剂用于去保护？A. 20% piperidine in dimethylformamide (DMF)B. 20% ammonia in methanolC. 85% formic acid in dichloromethaneD. 10% trifluoroacetic acid (TFA) in dichloromethane46. 在硅烷化保护中，哪种试剂通常用于羟基的保护？A. TBDPSCl (叔丁基二苯基氯硅烷)B. TBSCl (叔丁基氯硅烷)C. TBDPSBr (叔丁基二苯基溴硅烷)D. TBSOH (叔丁基醇)47. 在酯化反应中，哪个官能团会被转化为相应的酯？A. 酸B. 酰胺C. 酚D. 醇48. 在Ts（对甲苯磺酰基）保护中，哪个官能团被保护？A. 羧基B. 羟基C. 氨基D. 硫醇基49. 在Alloc保护策略中，哪个官能团被暂时转化为烯丙氧醚？A. 羧基B. 羟基C. 氨基D. 硫醇基50. 如果一个化合物需要在酸性条件下稳定存在，应该使用哪种类型的保护基团？A. Acyl (如Fmoc, t-Boc)B. Silanyl (如TBDPS, TBS)C. Acylammonium (如Alloc)D. Phosphonium (如Ms, Ts)51. 在Pac保护策略中，哪个官能团被暂时转化为对硝基苯磺酸酯？A. 羧基B. 羟基C. 氨基D. N-H (氮原子上的氢)52. THP（四氢吡喃）保护适用于哪种类型的官能团？A. Alcohols and phenolsB. Amines and iminesC. Carboxylic acids and thiolsD. Esters and lactones53. 如果需要避免水解，应选用哪种类型的保护基团？A. Acid-labile (如Fmoc, t-Boc)B. Base-labile (如Cbz, Z-group)C. Acid-stable (如Ts, Ms)D. Base-stable (如TMS, TBDPS)54.在有机合成中，保护羟基的常用保护基团是什么？A. BnB. TBSC. TrocD. MOM55.对于羧酸的保护，以下哪个保护基团不是常用的？A. BocB. CbzC. TESD. TMS56.以下哪个保护基团常用于保护胺基？A. AcB. BnC. CbzD. Tos57.保护基团的去除通常需要什么条件？A. 高温B. 强酸C. 强碱D. 所有以上58.以下哪个保护基团不能通过酸性条件去除？A. AcB. BnC. TBSD. MOM59.对于醇的保护，以下哪个保护基团是不合适的？A. TESB. TBSC. TMSD. Troc60.以下哪个保护基团通常需要在碱性条件下去除？A. AcB. BnC. TESD. TBS61.保护基团的选择需要考虑哪些因素？A. 反应条件B. 官能团的兼容性C. 保护基团的稳定性D. 所有以上62.以下哪个保护基团可以用于保护酚羟基？A. BocB. CbzC. TrocD. TMS63.保护基团的引入通常需要什么条件？A. 无水无氧B. 低温C. 高压D. 强光64.在多步合成中，保护基团的选择需要考虑哪些因素？A. 保护基团的引入和去除的便利性B. 保护基团对其他官能团的影响C. 保护基团的化学稳定性D. 所有以上65.以下哪个保护基团不是通过取代反应引入的？A. AcB. BnC. TESD. TMS66.保护基团的引入和去除通常需要考虑哪些因素？A. 反应的选择性B. 反应的产率C. 反应的条件D. 所有以上67.以下哪个保护基团通常不适用于保护醛或酮的羰基？A. DMBB. DTBMC. SEMD. TBS68.在选择保护基团时，以下哪个因素不是主要考虑的？A. 保护基团的化学性质B. 保护基团的引入和去除的成本C. 保护基团的原子经济性D. 保护基团的分子量69. 在Diels-Alder反应中，哪个因素会影响环的大小？A. 二烯烃的取代基团大小B. 四元环张力大小C. Alder反应的催化剂种类D. A和B都正确70. 在Sharpless不对称催化氢化反应中，哪个试剂通常用于生成手性羟基？A. (S)-BINAP和Ti(IV)alkoxideB. (R,R)-Fujii's reagent和NaBH4C. (R)-BINAP和Ni(II)配合物D. (S)-MonoPhos和Ru(II)配合物71. 通过哪种方法可以确定一个化合物的绝对构型？A. NMR分析B. IR光谱分析C. X射线晶体学D. 旋光性测量72. 在Wieland-Miescher重排中，哪个基团从分子的一个部分迁移到另一个部分？A. 氨基B. 羟基C. 卤素离子D. 亚胺离子73. 如果一个烯烃与一个手性金属催化剂配位，哪个因素会影响产物的立体选择性？A. E/Z异构体的比例B. Z/E异构体的比例C. E/Z异构体的立体障碍大小D. Z/E异构体的立体障碍大小74.下列哪种反应类型能够直接实现烯烃的顺式加成？A) 自由基加成B) 氢化铝锂还原C) 硼氢化钠还原D) 狄尔斯-阿尔德反应75.在克莱门森还原中，哪种官能团能被还原为烷烃？A) 羧基B) 羰基C) 酯基D) 硝基76.下列哪个试剂常用于检测醛类化合物的存在？A) Tollens试剂B) Fehling试剂C) 溴水D) 高锰酸钾77.哪种反应机制涉及自由基链式反应，常用于烯烃的卤化？A) 亲核取代B) 自由基加成C) 协同反应D) 离子型取代78.下列哪种化合物不能通过格氏试剂制备？A) 醇类B) 酮类C) 羧酸类D) 烷基卤化物79.在羟醛缩合反应中，通常使用哪种催化剂？A) 酸或碱B) 氧化剂C) 还原剂D) 金属催化剂80.下列哪个反应可以生成环己烯类化合物？A) Diels-Alder反应B) Sandmeyer反应C) Hofmann反应D) Perkin反应81.下列哪个化合物在光照条件下与氯气反应，主要生成氯代烃？A) 甲烷B) 乙烯C) 苯D) 乙醇82.哪种异构体在极性溶剂中的溶解度较高？A) 对映体B) 非对映体C) 构型异构体D) 极性较大的构造异构体83.下列哪种化合物不能通过卤仿反应进行鉴定？A) 甲基酮B) 乙醛C) 醇类（不含α-氢）D) 乙酸乙酯84.在有机合成中，哪种试剂常用于保护羧基？A) 醇类B) 酯类C) 酰氯D) 酰胺85.下列哪个反应是周环反应？A) 亲电取代B) 亲核加成C) Diels-Alder反应D) 自由基聚合86.哪种化合物在还原条件下容易生成醇？A) 醛类B) 酮类C) 羧酸类D) 酯类87.下列哪种化合物在强碱条件下能发生消除反应？A) 卤代烃B) 醇类C) 羧酸类D) 酮类88.在有机合成中，哪种策略常用于提高反应的立体选择性？A) 使用手性催化剂B) 增加反应温度C) 延长反应时间D) 改变溶剂极性89.下列哪种方法常用于合成具有复杂结构的天然产物？A) 逐步合成法B) 仿生合成法C) 过渡金属催化的偶联反应D) 全合成法90.在不对称合成中，哪种技术常用于引入手性中心？A) 手性拆分B) 手性催化剂C) 立体选择性还原D) 手性辅助剂91.哪种反应类型是通过形成碳-碳键来延长碳链的？A) 消除反应B) 加成反应C) 取代反应D) 重排反应92.在交叉偶联反应中，哪种金属催化剂最为常见？A) 钯B) 镍C) 钴D) 铜93.下列哪种方法是利用金属有机试剂进行碳链增长的有效手段？A) 格氏试剂反应B) 酯化反应C) 缩合反应D) 酰化反应94.哪种技术通过控制反应条件来减少副产物的生成，提高反应的选择性？A) 微波辅助合成B) 流动化学C) 精确控制反应温度和时间D) 使用保护基团95.下列哪种方法适用于合成具有多个官能团的复杂分子？A) 串联反应B) 分步反应C) 逆合成分析D) 组合化学96.在多组分反应中，通常能同时形成几个新的化学键？A) 一个B) 两个C) 三个或更多D) 不确定，取决于具体反应97.哪种反应策略常用于构建杂环化合物？A) 狄尔斯-阿尔德反应B) 贝克曼重排C) 霍夫曼消除D) 赫克反应98.在金属卡宾参与的合成中，主要形成哪种类型的化学键？A) 碳-碳单键B) 碳-碳双键C) 碳-碳三键D) 碳-杂原子键99.下列哪种技术通过模拟酶的作用来实现高效、高选择性的合成？A) 生物催化B) 光催化C) 电化学合成D) 超声辅助合成100.在C-H活化反应中，哪种元素常被用作催化剂来激活惰性碳氢键？A) 钯B) 铑C) 钌D) 铱101.哪种方法通过分子间的重排来形成新的化学键和立体构型？A) 周环反应B) 自由基链式反应C) 协同反应D) 离子型取代反应102.在固相合成中，反应物通常被固定在哪里进行反应？A) 硅胶B) 聚合物载体C) 金属表面D) 溶液相中103.哪种合成策略通过预先设计目标分子的逆合成路线来指导合成？A) 逆向合成分析B) 逐步合成法C) 组合化学D) 仿生合成法104.在合成具有手性的天然产物时，哪种技术常用于手性中心的构建与拆分？A) 手性HPLC拆分B) 动态动力学拆分C) 手性诱导不对称合成D) 消旋化后重新诱导105.哪种反应类型涉及两个或多个分子通过共享电子对形成新的共价键？A) 氧化反应B) 还原反应C) 加成反应D) 取代反应106.下列哪项是构建复杂碳环体系的有效方法？A) 狄尔斯-阿尔德反应B) 弗里德尔-克拉夫茨反应C) 铃木-宫浦反应D) 巴比耶尔-魏格纳反应107.在合成中，哪种试剂常用于引入卤素原子？A) 格氏试剂B) 酰氯C) N-溴代琥珀酰亚胺D) 酰胺108.哪种方法通过引入保护基团来避免敏感官能团在合成过程中的干扰？A) 催化加氢B) 酯化保护C) 氧化去保护D) 酸碱中和109.在过渡金属催化的偶联反应中，哪种类型的反应通常用于形成C-N键？A) Buchwald-Hartwig反应B) Suzuki-Miyaura反应C) Heck反应D) Sonogashira反应110.哪种技术通过精确控制反应条件来实现高效、绿色的合成？A) 微波辅助合成B) 连续流动化学C) 超临界流体中的反应D) 高压条件下的反应111.在合成生物活性分子时，哪种方法常用于模拟天然酶的催化过程？A) 酶促合成B) 仿生催化C) 自由基催化D) 酸碱催化112.下列哪种反应通过形成新的碳-碳键来构建环状化合物？A) 环加成反应B) 消除反应C) 酯化反应D) 酰化反应113.在C-H官能团化反应中，哪种元素常作为催化剂来激活惰性的碳氢键？A) 钌B) 铑C) 钯D) 铱114.哪种方法通过分子内的重排来形成新的化学键和环系？A) 贝克曼重排B) 克莱森重排C) 科普重排D) 沃尔夫-基希纳反应115.在光化学合成中，哪种光源常用于激发反应物分子？A) 紫外线B) 红外线C) 可见光D) 微波116.哪种方法通过模拟自然界中生物合成途径来合成复杂分子？A) 生物合成B) 仿生合成C) 组合化学D) 逆向合成分析117.在有机合成中，哪种策略通过引入易于离去的基团来促进后续反应？A) 离去基团策略B) 导向基团策略C) 保护基团策略D) 手性辅助策略118.哪种技术通过精确控制反应物的比例和反应条件来合成一系列结构相似的化合物？A) 组合化学B) 逆向合成分析C) 高通量筛选D) 平行合成。

2009年第29卷有机化学V ol. 29, 2009第9期, 1307～1316 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 9, 1307～1316* E-mail: syzhao8@Received September 14, 2008; revised November 11, 2008; accepted February 4, 2009.1308有 机 化 学 V ol. 29, 20091 直接氟化反应直接氟化反应是指使C —H 键直接转化为C —F 键. 用氟化试剂直接进行氟化反应合成含氟化合物是早期制备氟化物的合成方法之一. 1.1 饱和碳原子的直接氟化反应在一般情况下采用Et 3N-3HF 对饱和碳原子进行氟化反应比较困难, 1996年Hara 等[11]报道了用三乙胺三(氟化氢) (4)和二氟碘苯(6)联合使用对乙酰乙酸丁酯(5)进行氟化制备2-氟乙酰乙酸丁酯(7), 在室温下反应41 h, 收率60% (Eq. 1). 关于该类反应文献报道较少.电氟化是近年来发展起来的合成有机含氟化合物的一种合成方法, 1998年, Noel 等[12]报道苯乙腈和α-苯硫基乙腈在Et 3N-3HF 和乙腈的溶液中用Pt 电极进行电氟化反应, 合成了α-氟代的苯乙腈和α-苯硫基-α-氟代乙腈, 收率分别为23%和61%, 并探讨了硫原子的存在对氟化反应的影响.2004年Fuchigami 等[13]报道了以含氧杂环的苯硫醚化合物8为底物, 用Et 3N-3HF 进行电氟化反应. 研究发现, 化合物8以乙腈为溶剂, 在Et 3N-3HF 作用下, 主要得到构型为(1R ,2S )的α-氟代的化合物9, 其收率为54%, de 值为80%, 而在二氯甲烷作溶剂时收率为60%, de 值为69%. 该反应机理为化合物8失去2个电子, 得到化合物10, 脱去HF 形成化合物11, 氟对双键进行加成得到化合物9 (Scheme 1).同年Fuchigami 等[14]报道化合物12在Et 3N-3HF 的乙腈溶液中, 在超声辐射下发生电氟化环合得到3-氧代四氢异喹啉衍生物13, 收率48%～72%. 反应机理见Scheme 2, 化合物12失去1个电子, 而后与氟负离子反应, 再经失去1个电子和脱去HF 得到化合物17, 化合物17经过路径1与苯环发生亲电加成反应得到3-氧代四氢异喹啉衍生物13, 经路径2与氟负离子发生双键加成得到氟代产物19, 化合物13为主产物.2006年该小组[15]还报道了用Et 3N-3HF 为氟化试剂电氟化五元环状硫代碳酸酯生成α-氟代硫代碳酸酯的研究.1.2 芳环碳原子的直接氟代反应1999年Shellhamer 等[16]报道了用叔丁氧基溴或叔丁氧基氯与三乙胺三(氟化氢)反应生成氯化氟或溴化氟, 后者与含有供电基芳环如苯甲醚(20)发生亲核取代反应生成氟代苯甲醚(Eq. 2). 研究表明, 如使用叔丁氧基溴与三乙胺三(氟化氢)在0 ℃下与苯甲醚反应, 所得产物对氟苯甲醚收率为45%, 邻氟苯甲醚收率为25%, 2,4-二氟苯甲醚为5%; 如使用叔丁氧基氯与三乙胺三(氟化氢)在0 ℃下与苯甲醚反应, 对氟苯甲醚收率为65%, 邻氟苯甲醚收率为4%.Scheme 1No. 9戴希杰等：三乙胺三(氟化氢)在有机合成中的应用1309Scheme 22004年, Fang 等[17]报道了使用三乙胺三(氟化氢)电解氟化吡啶类化合物制备4-氟吡啶衍生物.2 亲核取代反应制备含氟化合物2.1 氟卤原子交换反应由氯、溴或碘代化合物与氟化试剂反应制备氟化物是制备含氟化合物的重要合成方法之一, 已广泛用于有机合成中.α-氟代丙二酸二乙酯是合成4,6-二氯-5-氟嘧啶的重要中间体. 2005年Gunther 等[18]采用Et 3N-3HF 作为氟化试剂与α-氯代丙二酸二乙酯(24)于105～110 ℃反应15 h, 得到α-氟代丙二酸二乙酯(25), 收率84% (Eq. 3), 该法已用于工业化生产.2008年Zierke 等[19]报道了二氯甲基吡唑类化合物26使用Et 3N-3HF 进行氟化, 得到二氟甲基吡唑类化合物27, 收率88% (Eq. 4).2006年Sanit-Jalmes 等[20]报道了化合物28与Olah 试剂[21](氟化氢吡啶盐)制备化合物29的方法, 收率达94%. 然而Olah 试剂进行氟氯交换制得的产物是全氟代的, 而使用Et 3N-3HF 对化合物28进行选择性的氟氯交换反应, 在不同的条件下分别得到一氟代产物30和二氟代产物31, 收率分别为90%和88% (Scheme 3).Scheme 32000年Hara 等[22]报道使用Et 3N-3HF 作为氟化试剂, 电氟化烷基碘得到烷基氟化物, 收率在35%～85%之间, 该报道中给出了8个实例, 其中7个实例是伯碘代化合物制备氟化物, 收率在60%～85%, 1个实例是使1310有 机 化 学 V ol. 29, 2009用仲碘代烷烃, 收率为35%. 如化合物32生成化合物36, 产物的构型保持不变. 分子结构中存在羧酸、磺酸酯、羰基和氯等对该反应没有影响. 作者提出该反应是通过SN 2机理或高价碘机理进行反应(Scheme 4).Scheme 4Pommelet 等[23,24]报道了在质子海绵1,8-双(二甲胺基)萘(37)与三乙胺三(氟化氢)作用下形成化合物38, 化合物38对氯代吡嗪、氯代苯并哒嗪和氯代吡啶等进行氟代反应, 合成其氟代衍生物. 如化合物39在乙腈溶液中室温反应24 h, 得到2,4,6-三氟嘧啶40, 收率80% (Scheme 5).Scheme 52.2 磺酸酯等的取代反应在通常状态下Et 3N-3HF 不能直接将羟基转换为氟原子, 而是将羟基制成磺酸酯等化合物, 再与Et 3N-3HF 反应合成含氟化合物.1996年Chou 等[25]采用Et 3N-3HF 对D -核糖衍生物41进行了氟化反应研究. 首先磺酰基咪唑化合物41在Et 3N-3HF 作用下生成氟磺酸酯42, 而后在乙酸乙酯溶液中与Et 3N-3HF 反应生成化合物43, 收率为84%. 作者还用该法大规模制备了化合物43, 收率在90% (Scheme 6), 其纯度也高达98%以上.Ishii 等[26]报道了N -Boc 保护的(2S ,4R )-4-羟基脯氨酸甲酯(44)与三氟乙酸酐反应, 然后用Et 3N-3HF 进行氟化反应得到N -Boc-(2S ,4S )-4-氟脯氨酸甲酯(45), 转化率为98.3%, 立体选择性为92.2%.Scheme 62001年Takamatsu 等[27]发展了一种合成抗HIV 病毒嘌呤核苷化合物2'-氟-2',3'-二脱氧腺苷(FddA)的一种重要中间体的合成方法. 它由化合物46先经硫酰氯和咪唑或三氟甲磺酰氯制得磺酰基咪唑或三氟甲磺酰基化合物47a 和47b , 然后通过Et 3N-3HF 对化合物47a 或47b 进行氟化得到化合物48, 收率分别为78%(由47a 制得)、88%(由47b 制得). 最后在产物48的甲苯溶液中加入氨的甲醇溶液, 于密闭容器中100 ℃反应18 h得到化合物49 (Scheme 7).Scheme 7同年, Takamatsu 等[28]又报道了合成FddA 另一中间体54的合成路线, 先由化合物50转变为化合物51, 再经Et 3N-3HF 的氟化作用, 得到化合物52和副产物53,No. 9 戴希杰等：三乙胺三(氟化氢)在有机合成中的应用1311最后化合物52经过两步反应转化为目标产物54 (Scheme 8). HPLC分析表明采用Et3N-3HF进行氟化取代的目标产物54收率为65%, 另有33%的消除副产物53. 此法的收率相对于用DAST作为氟化试剂收率43%有所提高, 副产物的量也有所减少, 而且在反应中通过醋酸的甲苯溶液可以完全分解除去副产物53.Scheme 83 环氧烷开环氟化反应对环氧化合物的开环氟化是氟化反应中较为重要的一种反应, 已经广泛用于在碳水化合物中引入氟原子. 1994年Junnemann等[29]报道了用环氧化合物55与Et3N-3HF经开环氟化反应制备化合物56, 收率只有55%. 该法不仅产率较低, 而且所需的反应时间为70 ℃反应3 d. 2006年Akiyama等[30]发展了在微波条件下仍然采用Et3N-3HF将环氧化合物55开环氟化制备化合物56的方法, 140 ℃反应10 min获得了80%的产率. 在该文献中作者还报道了用Et3N-3HF和四丁基二氟化铵-二氟氢钾(TBABF-KHF2)在微波条件下对环氧化合物进行开环反应, 使用TBABF-KHF2为氟化试剂, 以化合物57为底物时, 为保持产物58具有高度立体选择性, 70 ℃反应48 h, 反应时间为收率63%, de值为99%, 而使用三乙胺三(氟化氢)在140 ℃, 反应只需10 min, de值为98% (Scheme 9).Scheme 9通常Et3N-3HF与环氧化合物反应生成氟代醇, 而后使用N,N-二乙基-α,α-二氟(间甲基苄基)胺(DFMBA)去氧氟化生成氟代产物. 2005年Yu等[31]发展了在微波作用下用Et3N-3HF将环氧化物59转变为氟化醇, 再经DFMBA 脱羟基氟化制备二氟化合物60. 该法的产率取决于Et3N-3HF和DFMBA的用量, 如果使用1.2 equiv.的DFMBA参与反应, 收率较低, 仅为6%; 用0.5 equiv.的Et3N-3HF和1.5 equiv.的DFMBA参与反应收率达72%. 在同篇文献中作者还报道以Et3N-3HF和DFMBA作为反应试剂由化合物61和62合成了63和64 (Scheme 10), 收率分别为56%和35%.Scheme 101996年Schlosser等[32]报道了2-氟环氧乙烷类化合物65在三乙胺三(氟化氢)作用下发生异构化生成α-氟代酮66, 收率在40%～80%之间(Eq. 6). 对于大环2-氟环氧乙烷类化合物同样能够得到α-氟代酮.4 与不饱和键发生亲电加成反应在一般情况下, 三乙胺三(氟化氢)不与双键发生加成反应, 在与NBS或其它氟化试剂作用下可与双键等发生加成反应. 2005年, Shreeve等[33]报道二苯乙烯67与Et3N-3HF和Selectfluor加成得到二氟化合物68, 收率79% (Eq. 7).卤氟取代的化合物在有机合成中具有重要的作用,1312有机化学V ol. 29, 2009 三乙胺三(氟化氢)在NBS作用下合成氟溴代化合物, 在碱性条件下可以生成氟代烯烃等产物, 进而合成环丁烷等化合物[34]. 2004年, Schlosser等[35]报道苯乙烯衍生物69在Et3N-3HF和NBS作用下生成1-氟-2-溴乙苯衍生物70, 在叔丁醇钾作用下生成1-氟苯乙烯衍生物71, 而后在与Et3N-3HF和NBS作用生成1,1-二氟-2-溴乙苯衍生物72, 而后经两步反应生成二氟苯乙醛衍生物73 (Scheme 11).Scheme 11Haufe等[36]也对该反应进行了报道并研究了反应机理. 化合物74在三乙胺三(氟化氢)和NBS作用下, 二氯甲烷为溶剂, 生成氟溴化合物77. 该反应的机理为双键在NBS作用下发生极化, 形成复合物75, 而后形成δ络合物76, 三乙胺三(氟化氢)的氟负离子进行加成, 形成马氏加成产物77 (Scheme 12).Scheme 12Unryama等[37]报道使用Pt电极以Et3N-3HF与苯二硒醚作用生成化合物80, 然后与含双键化合物81和叁键化合物83发生加成反应得到产物82和84 (Scheme 13). 对双键而言, 收率在47%～78%之间; 对叁键而言, 取代基对收率有很大影响, 在10%～70%之间.2002年Poleschner等[38]报道了PhSeOTf-Et3N-3HF 和PhSeSbF6-Et3N-3HF作为新的PhSe-F等价体对炔进行氟硒化反应. 苯硒酸酐在二苯硒醚和三氟甲磺酸酐的作用下生成化合物88, 而后Et3N-3HF作为温和的F－离子供体, 对叁键进行加成反应, 得到烯烃91和92. 该反应首先是化合物88与炔89反应生成中间体90, 如果是不Scheme 13对称的炔烃, F－可以从化合物90两个碳上进攻得到两种异构体91和92, 两者的比例取决于取代基(Scheme 14).Scheme 14研究表明, 3-氟氮杂丁烷类化合物具有降血糖等生物活性. 2006年Brabandt等[39]发展了以芳香族和脂肪族醛93为起始物, 经亚胺化、溴氟化和闭环一系列反应制得3位上有取代基的3-氟氮杂丁烷化合物97 (Scheme 15). 这种合成方法首次报道了含有亚胺基团的化合物能够通过NBS/Et3N-3HF进行溴氟化, 并且其产物97获得了较高的纯度以利于后续反应.2003年Hara等[40]报道了Et3N-3HF与炔基苯基碘盐98在室温下反应96 h, 生成Z-2-氟-1-烯基碘盐99, 收率72% (Eq. 8).5 脱硅保护等反应许多有机合成反应中涉及到官能团的保护和脱保No. 9戴希杰等：三乙胺三(氟化氢)在有机合成中的应用1313Scheme 15护, 其中用硅试剂是保护羟基的简便有效的方法之一. 目前, 脱硅保护基主要用含氟试剂包括氟化氢、氟化铵、四丁基氟化铵、氟化氢吡啶盐和三乙胺三(氟化氢)等, 其中Et 3N-3HF 以其相对温和的反应活性在许多脱硅保护反应中, 尤其在核肽、核苷、低聚核苷酸, 特别是长链RNA 的脱硅化反应中得到广泛应用.2005年Oscarson 等[41]报道用Et 3N-3HF 脱去化合物100中TBDMS 保护得到化合物101, 收率75% (Eq. 9).在固相RNA 的合成和分离过程中, 2'-OTBDMS 脱保护起重要作用. 1997年Jones 等[42,43]报道了用钯对RNA 进行脱保护反应, 尽管这种方法对脱去TBDMS 保护是有效的, 但是在产物分子中发现含有少量的钯. 1999年Jones 等[44]发展了采用Et 3N-3HF 对含有硅氧烷或者硅醚的RNA 进行脱硅化反应, 此法最大的优点不仅完全避免了Pd 污染的可能性, 而且脱硅化后的产物易于除去.SiOMB ([(tert -butyl)(diphenyl)silyloxymethyl]benzo- yl)和TSE [(trimethylsilyl)ethyl]是两种应用于合成RNA, DNA 和低聚核苷酸的保护基团, 2003年Guerlavais- Dagland 等[45]发展了一种脱保护的方法, 即采用Et 3N-3HF 的THF 溶液对含有SiOMB 或TSE 的核苷102和104进行脱硅保护基的反应(Scheme 16). 该方法克服了四丁基氟化铵和氟化氢吡啶因反应过于剧烈导致Me-SATE 等基团完全水解的缺点, 在保护Me-SATE 基团的同时迅速而有效地脱去SiOMB 和TSE 基团. 因此可以预见Et 3N-3HF 在这些对碱性敏感的低聚核苷酸的合成中将会有更加广阔的应用前景.Scheme 162005年Corey 等[46]报道在合成天然产物Salino- sporamide 的过程中用Et 3N-3HF 在THF 溶液中, 在23 ℃反应4 h, 脱去化合物106中二甲基异丙基硅保护基(DMIPS), 该步收率92%, 而氯原子和内酯环等基团不受影响(Eq. 10). 三乙胺三(氟化氢)现已广泛用于脱硅保护的反应[47～50].2006年Cazenave 等[51]报道了采用Et 3N-3HF 对低聚核苷酸108进行脱磷酰基保护反应得到所需的核苷片段109和另一3'端含磷酸酯的核苷片段110 (Eq. 11). 此法高效而有选择性地脱去了氨基磷酸酯键, 得到低聚核苷酸.6 其它反应除上述反应外, 三乙胺三(氟化氢)在构建P —F 键和金属—氟键等化合物中也有广泛的应用. 1997年Bollmark 等[52]报道化合物111在碘的催化氧化作用下用Et 3N-3HF 氟化制备磷酸氟核苷112, 收率为70%～90%1314有 机 化 学 V ol. 29, 2009(Eq. 12). 较之原有的制备含P —F 衍生物的方法, 此法反应条件较温和, 收率较高.2005年Kullerg 等[53]报道了由化合物113以Et 3N- 3HF 为氟化试剂合成了含有P —F 键核苷类化合物115 (Scheme 17).Scheme 172005年Furuya 等[54]报道了醛116在DFMBA 和Et 3N-3HF 在微波辐射下反应, 转化为偕二氟代产物117, 收率在60%以上(Eq. 13).2001年Yoneda 等[55]报道了IF 5/Et 3N-3HF 混合物作为新的氟化试剂对羟基和羧基等进行氟化反应研究. IF 5本身是一种对湿敏感的试剂, 在三乙胺三(氟化氢)溶液中对湿不敏感, 较为稳定, 比例为IF 5∶Et 3N ∶3HF 为1∶1∶3, 使用该试剂可以将羧酸制成酰氟, 醇羟基制备氟代烷烃等.三乙胺三(氟化氢)除在有机化合物合成中具有广泛的应用外, Et 3N-3HF 在含氟金属有机化合物的合成过程中, 也有广泛的应用. 后过渡金属有机氟化物的合成一直是近年来研究的热点[56～58]. Grushin 等[59]以化合物118为原料, 合成PdF 键金属有机化合物119, 收率64%～96% (Eq. 14).2005年该小组[60]报道化合物120与三乙胺三(氟化氢)在过量的三苯基磷作用下, 生成Wilkinson’s 催化剂[(Ph 3P)3RhF] 122, 收率高达92% (Eq. 15).2000年Werner 等[61]报道了联烯的Rh 配合物123在Et 3N-3HF 作用下生成氟化合物124, 然后与炔基锡发生偶联反应制备化合物125, 收率72%～81% (Scheme18).Scheme 18No. 9 戴希杰等：三乙胺三(氟化氢)在有机合成中的应用13157 结论与展望目前, 市场上所能得到的氟化试剂有很多, 三乙胺三(氟化氢)作为氟化试剂具有毒性低、对玻璃设备无腐蚀性、化学稳定性强以及价格便宜、容易制备等优点, 在亲核取代反应、环氧氟化开环反应、亲电加成反应、脱硅保护保护和金属有机化合物的合成等具有广泛的应用.近年来, 具有生理活性含氟化合物的研究以及含氟化合物在材料等领域的成功应用, 进一步促进了有机氟化学的发展. 而三乙胺三(氟化氢)正是制备此类含氟化合物的优良氟化试剂. 据信, 随着氟化学的发展, 三乙胺三(氟化氢)做为氟化试剂在有机及无机化合物的合成中的新用途将不断扩展, 其将具有广阔的应用前景.References1 Lee, Y. S. J. Flurorine Chem. 2007, 128, 392.2 Kirk, K. L. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 305.3 Katsuhara, Y.; Aramaki, M.; Ishii, A.; Kume, T.; Kawa-shima, C.; Mitsumoto, S. J. 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烯胺酮(酯)参与的串联反应构建吡咯衍生物的研究进展傅鸿樑;王辉;吴逸冰;凌飞;钟为慧【摘要】As multi-site organic synthons, enamines or enamioesters have been broadly employed in the synthesis of pyrrole derivatives via domino reaction.The research progress of enamines(enamioesters) in the synthesis of pyrrole monoheterocycles and fused heterocycles through domino reaction with ortho-dicarbonyl compounds, β-nitroalkenes or phenylacetylenes was reviewed with 49 references.The outlook was briefly described as well.%作为多位点的有机合成子,烯胺酮(酯)参与的串联反应广泛应用于吡咯衍生物的合成.综述了烯胺酮(酯)与邻二羰基化合物,β-硝基烯烃和苯乙炔等参与的串联反应在吡咯单环和稠环衍生物合成中的应用进展,并对其未来发展进行了展望.参考文献49篇.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2017(025)008【总页数】13页(P698-710)【关键词】烯胺酮(酯);串联反应;吡咯衍生物;研究进展;综述【作者】傅鸿樑;王辉;吴逸冰;凌飞;钟为慧【作者单位】浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心,浙江杭州 310014【正文语种】中文【中图分类】O626.13·综合评述·串联反应是将多步反应或多个反应组分置于同一个反应容器中进行，第一步生成的中间体无需分离提纯，可直接进行下一步反应得到最终产物。

现代有机合成的新概念和新方法摘要: 概念和方法是有机合成化学发展的基础, 新的概念和方法的产生和发展可为有机合成开拓新的研究领域和发展方向. 介绍现代有机合成中一些新概念和新方法, 结合具体的有机合成反应实例阐述有机合成在这些概念和方法方面取得的新成果和进展, 现代有机合成发展方向和应重视的研究领域.关键词: 现代有机合成; 新概念; 新方法; 进展The new concept and new method of the modern organic synthesisAbstract: Concept andmethod are the bases of the development of organic synthesis chemistry. New concept and newmethod can exploit new research fields and development orientations for modern synthesis. This paper introduces somenew concept and new methods in modern organic synthesis, revealing the new achievement and improvement in thesconcept and methods by giving some instances of organic synthesis reaction, summarizing the development orientationsand the fields the modern organic synthesis should lay emphasis on.Key words: modern organic synthesis; new conception; new method; development有机合成化学作为有机化学的一个分支, 已经有一百多年的历史. 现代的有机合成不但能合成大量的结构复杂而多样的次生生物代谢物和基因、蛋白质等复杂的生命物质, 而且能合成大量的自然界中没有的具有独特功能性分子的物质. 现代有机合成不只是合成什么的问题, 更重要的是如何合成和怎样合成的问题. 有机合成与21 世纪的三大发展学科: 材料科学、生命科学和信息科学有着密切的联系, 为三大学科的发展提供理论、技术和材料的支持. 新世纪有机合成将进一步在这三大学科领域中发挥作用并开辟新的领域. 随着生命科学和材料科学的发展, 尤其进入后基因组时代后, 需要有机合成快速提供各种具有特定生理和材料功能的有机分子, 而要获得有新结构的功能类型分子往往取决于新的合成方法, 新的方法往往又取决于新的理论和概念. 因此, 21 世纪有机合成的发展, 需要从概念、方法、结构与功能方面入手.1 现代有机合成新概念1．1．1 原子经济性原子经济性的概念是美国著名有机化学家B.M. Brost 于1991 年首先提出的, 并将它与选择性归结为合成效率的两个方面[1]. 认为高效的有机合成应最大限度地利用原料分子中的每一个原子,使之转化到目标分子中, 达到零排放. 原子经济性反应有两大优点: 一是最大限度地利用原料; 二是最大限度地减少了废物的生成, 减少了环境污染.原子经济性反应符合社会发展的需要, 是有机合成的发展方向[2] . 原子经济性是现代有机合成追求的一个重要目标, 也是绿色合成的一个重要指标.原子经济性原则引导人们在有机合成的设计中经济地利用原子, 避免使用保护基或离去集团,减少或消除副产物的生成. 当前, 提高有机合成原子经济性的主要途径有开发高选择性、高效的催化剂; 开发新的反应介质和试剂, 提高反应选择性; 总的来说主要在合成路线和反应条件上做文章.最近, 在原子经济性反应方面取得了很大进展. 例如: 用传统的氯醇法合成环氧乙烷, 其原子利用率仅为25%,而采用乙烯催化环氧化方法可一步合成, 原子利用率可达到100%, 产率达99% .反应如下:Noyori 等使用新型介质超临界二氧化碳, 用二氧化碳和氢气合成了甲酸, 这被认为是最理想的反应之一[3] . Hoffmann-La Roche 公司开发的抗帕金森药物的合成是一个羰基化反应, 采用传统的多步合成反应路线, 以2-甲基-5-乙基吡啶为起点经8 步合成, 产率约为8% ; 而用钯催化羰基化反应,从2, 5-二氯吡啶出发, 可一步合成, 原子利用率达100%, 生产规模可达3 000 t[4] .1．1．2 组合合成组合合成的概念是在组合化学的基础上发展起来的, 并开创了新领域. 它可以在短时间内将不同结构的模块以键合方式系统地、反复地进行连接, 形成大批相关的化合物( 亦称化学库) . 通过对库进行快速性能筛选, 找出具有最佳目标性能化合物的结构, 与传统化合物的单独合成及结构性能测定相比, 简化并缩短了发现具有目标性能化合物的过程[5] . 如对催化剂进行选择和改进传统研究方法仍依靠实验摸索、偶然发现的, 不仅工作量大而且效率不高, 组合合成大大提高了有机合成选择的目标性和效率, 对于有机合成中的催化合成有重要意义. 事实证明组合合成是用于催化合成研究的一种有效手段. 组合合成反映了化学家在研究观念上出现的重大飞跃, 它打破了逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的传统研究模式, 使大规模化学合成与药物快速筛选成为可能.组合合成提供了一种迅速达到分子多样性的捷径. 目前, 这方面的发展迅速, 现已从肽库发展到了有机小分子库, 并已筛选出许多药物的先导化合物[6] . 组合合成在催化反应体系的选择、药物化学中先导化合物的筛选以及材料化学中显示了广阔的前景. 目前, 组合合成的趋势是要求高效,以最少的化合物筛选取得最多的正确信息.固相和液相组合合成以及有效组合合成的介入, 对先导化合物筛选和药物筛选等方面起了积极推动作用. 另外, 在组合合成中应用高分子微珠方法, 可使每一个高分子珠球含有的450 Lmol 的分子进行反应, 反应后对其中的10%进行纯化、分析与结构确定, 其余的可用于各种靶点的筛选与化合物库的建设之用. 组合化学在催化反应中的应用, 尤其在不对称催化反应中的应用已显示很好的结果, Kagan 及Mikami 等已成功将组合化学用于不对称催化反应的开发[7]. 另一方面就是应用组合化学合成一系列化合物, 提供多样性的化合物库, 以展示有机合成方法学的能力及发展新型先导化合物[8] . 虽然绝大部分组合合成是集中在非手性小分子上, 但也有应用组合合成建立不对称合成的手性化合物库, 用于药物筛选的报道[9]. 最近, 美国的Curran 教授等发展了氟相组合化学以及相应的氟相分离技术, 进一步推动了组合化学特别是液相组合化学的发展[10] .1．1．3 不对称合成不对称合成是研究对映体纯和光学纯化合物的高选择性合成, 已成为现代有机合成中最受重视的领域之一. 不对称合成尤其是过渡金属催化的不对称合成是合成手性药物的有效手段, 因为不对称合成必须有手性源才能完成, 在当量的不对称反应中必须有当量的手性源, 而用于手性源的化合物非常昂贵, 故在生产中用当量的手性源化合物是不合算的. 获得单一手性分子的一个重要途径是外消旋体的拆分, 但原子经济性较差, 最大产率也只有50%; 而催化的不对称合成利用催化量的过渡金属和与之相配的手性配体, 用很少量的手性配体可合成大量的手性化合物, 有很好的原子经济性. 因此, 合成单一手性分子, 催化的不对称合成应该是首选的.经过近十年的飞速发展, 催化的不对称合成取得了很大进展. 其中, 不对称氢化反应研究得较深入. 据估计在已工业化的所有不对称合成反应中有70% 的反应属于不对称氢化反应. 目前, 由于出现了一系列新配体[11] , 不对称氢化反应正向常温、常压和高选择性、高反应速率、重复使用和更具环保意识的方向发展; 同时, 反应底物的范围也不断扩大. 一个进展就是已解决了C C 双键和C O 双键的选择性氢化问题: Noyori 在乙二胺和氢氧化钾共存下, 用RuCl2( PhP) 3 为催化剂可以在C C 键存在下选择性的氢化C O 键, 这一高选择性的氢化反应已实现[ 12] . 对碳) 杂原子连接的不对称反应的研究还处在初级阶段, 但对难于氢化的C N 键的不对称氢化已取得了成功[ 13].最近, Buchwald 等用C N 键插入T-i H 键而形成T-i N 键时的立体环境, 从而实现了对C N 键的不对称氢化[ 14]. 另一方面, 手性中毒( 不对称活化) 概念的产生和发展, 使催化不对称合成中手性配体昂贵的问题有了解决方法. 利用配位化合物的手性识别原理, 使廉价的对映纯的非活性配体和外消旋的活性配体之间的相互作用, 拆分了外消旋的活性配体, 从而起到不对称催化的作用[ 15].这是不对称催化发展的一个方向. 下面是手性中毒示原理:除此之外, 还发展了不对称放大, 去对称化反应等新概念、方法和技术, 大大促进了不对称合成反应的发展. 不对称合成的发展, 不仅在医药上得到应用, 并且推动了有机合成、配位化学、分析分离技术和高分子材料等领域的发展.1．1．4 绿色合成绿色化学的概念在20 世纪90 年代初由化学家提出[ 16], 十几年来, 绿色化学的概念、目标、基本原理和研究领域等已经逐步明确, 初步形成一个多学科交叉的新的研究领域. 绿色合成是绿色化学的一个方面, 其以绿色化学的基本理论和目标为指导, 以和/ 环境友好0为基础和出发点. 绿色合成采用绿色环保型的合成路线和工艺, 避免使用对环境有害的溶剂、原料和催化剂, 消除或尽可能减少有毒产物的生成, 实现整个合成过程对环境的友好性. 当前, 实现有机合成的绿色化, 一般从以下方面进行考虑: 开发、选用对环境无污染原料、溶剂、催化剂; 采用电化学合成技术; 尽量利用高效的催化合成, 提高选择性和原子经济性, 减少副产物的生成; 设计新型合成方法和新的合成路线, 简化合成步骤; 开发环保型的绿色产品; 发展应用无危险性的化学药品.关于绿色合成的报道很多, 其中有对传统合成方法的改进, 有新的合成反应的出现. 例如, 对于Friede-l Crafts 酰化反应合成药物中, 用传统的催化剂无水AlCl3 来催化中间体对氯二苯甲酮, 生产1 t 酰化物产生3 t 酸性富铝废弃物, 而采用新开发的环境友好催化剂envirocat EPZG, 催化剂用量为原来的10% , 产率可达70% ,HCl 的排放量减少了3/ 4, 无酸性富铝生成, 只产生极少量的邻位产物[ 17]. 反应如下:甲基丙烯酸甲脂是一种重要的高分子单体,传统的工业合成方法以丙酮腈醇为原料, 反应中要使用过量的浓硫酸和有剧毒的氢氰酸, 结果产生大量的硫酸氢铵废弃物, 原子利用率只有46% ,对环境危害很大. Shell 公司发展的丙炔-钯催化甲氧羰基化一步合成法, 区域选择性和反应回收率均大于99% , 原子利用率高达100% , 催化剂的转化活性高达每小时每克催化剂催化10 万摩尔底物, 是一种高效的环境友好流程[ 18] .Noyori 发展了一种直接用30% 双氧水氧化环己烯制得己二酸的方法, 只生成己二酸和水, 是一种不用有机溶剂和不含卤素的绿色过程[ 19].Burk 小组报道了以超临界二氧化碳为溶剂可以提高催化不对称氢化反应的对映选择性, 产率达95%, 是一个典型的绿色有机合成[ 20] .2 现代有机合成的新方法有机合成的发展一方面得益于有机金属试剂的开发与应用, 另一方面得益于新的反应方式, 如自由基反应、卡宾反应、环加成反应与高效合成反应等. 这里就一些新方法给出若干实例.2．1．1 自由基反应自由基化学已为有机合成提供了许多新方法.主要表现在以下4 个方面: 新型自由基原子转移供体, 如(MeSi)、SiH; 成环模型, 跨环环化反应; 在分子内自由基加成反应中自由基加成的模式, 即endo/exo 型; 自由基加成反应立体选择性的控制[ 21] .在多烯烃的体系内串联式自由基加成反应为多环化合物的合成提供了高效方法[ 22] .跨环成环反应为许多用其它方法难以合成的并环化合物的合成提供了新方法[ 23].在自由基加成反应中立体化学的控制一直是自由基反应在有机合成中应用的瓶颈, 主要是因为自由基的高反应活性. 最近, 美国的Sibi 和Porter 教授等利用Lewis 酸对化合物的羰基配位,用杂环中的手性中心来控制自由基加成反应的立体化学, 为光学活性的酰胺化合物的合成提供了方法[ 24]另一方面, 从合理设计的底物出发, 自由基反应已成为可控制的, 是在中性条件下进行高选择性反应的一种有效手段[ 25] . 选择适宜的自由基引发剂可使自由基反应在室温下进行, 糖碳苷化反应中自由基作为引发剂比AIBN 作为引发剂得到更高的立体选择性.2．1．2 光、电、微波促进的有机合成反应新型物理手段在有机合成中的应用受到化学家的关注, 这方面的发展也很快. 主要是对光催化、电催化、微波催化等方面的研究. 光催化反应,具有洁净无污染, 反应速度快等特点. 光学活性的有机催化剂( 不含金属) 的设计是当今研究的一个新领域[ 26] . Charette 等发现在碳) 碘键与二乙基锌交换反应中, 在没有光照的情况下, 48 h 后锌试剂2 的产率小于10% , 而当用GE 日光灯( 275 W)作为光源进行光催化时, 发现在3 h 内锌试剂2 的产率为90% [ 27] .电化学过程是洁净技术的重要组成部分, 是到达绿色合成的有效手段, 在洁净合成中有独特的魅力. 有机电合成一般可避免有毒试剂的使用,通常在常温、常压下进行. 有机合成中一类非常重要的碳) 碳键形成的反应是自由基反应, 实现自由基环化的常规方法之一是使用过量的三丁基锡烷, 不过这种方法原子使用率低, 还产生有毒且难以除去的锡试剂, 而用维生素B12催化的电还原方法完全可以避免这方面的问题. 应用天然、无毒、手性的维生素B12为催化剂的电催化反应, 可产生自由基类中间体, 从而实现了在温和、中性条件下的自由基环化[ 28] . 下面的反应是一个例子.近年来, 微波辐射技术在有机合成有很好的应用, 微波催化不仅有效地提高反应速率、反应转化率和选择性, 而且体现出节能、环保等诸多优点, 微波在有机合成中的应用已引起人们的兴趣.近年来, 关于微波催化的有机合成的报道很多, 较多的是关于脂类有机物的微波催化. 如1, 3-二苯基烯丙基醋酸脂3 在P-烯丙基钯作为催化剂的情况下与丙二酸脂在手性配体存在下, 经微波促进反应, 亲核取代产物4 的产率可达77% ~ 87%[ 29] .又如由邻苯二酚与氯代异丁烯通过烷基化反应合成邻异丁烯氧基苯酚, 采用传统加热方法, 反应速度慢, 需时25 h 产物收率为50%[ 30], 而李军等采用微波辐射合成该产品, 只需115 min 产物收率可达68%[ 31] .2．1．3 高效合成方法2．1．3．1．1一瓶多步串联反应生物体内的化学合成是高度有序、高效进行的, 许多转化涉及多步连锁式、多米诺骨牌式反应. 由于串联反应一般经历一些活性中间体, 如碳正离子、碳负离子、自由基或卡宾等, 这样就发生了一个反应可以启动另一个反应, 因此多步反应可连续进行, 无须分离出中间体, 不产生相应的废弃物, 可免去各步后处理和分离带来的消耗和污染[ 32, 33]. 此外, 金属催化往往可产生活性中间体, 进而在一瓶内进行多步连续反应, 这类反应叫串联反应( tanderm react ion) . 在一个反应瓶内连续进行的多步串联反应以合成复杂分子, 也是一类环境友好反应. 阳离子串联反应, 自由基串联反应, 金属催化的串联反应是几类具有代表性的串联反应.早期的一个著名的例子是角鲨烯的生源合成及其仿生合成, 属阳离子串联反应[ 34] . 多种不同反应组合及其系列反应, 也是串联反应的有效方式. Boger 小组用二唑作为双烯进行的[ 4+ 2] 环加成- 失氮- [ 3+ 2] 环加成串联反应, 在一瓶反应中合成了长春花朵灵的前体, 产率达70% , 建立了5 个环和6 个手性中心[ 35] . 通过多米诺式的[ 3+ 2] 环加成-Wagner-Meerwein 重排-Friede-l Crafts 烷基化- 消除反应系列, 可实现多环体系的一瓶合成, 在报道的两例中, 产率分别达到47% 和25%[ 36] .Heathcock 研究了交让木( yuzuriha) 类生物碱的合成, 建立了用简单的一瓶反应把角鲨烯衍生物转化为二氢原交让木碱的简单方法[ 37]. 整个过程形成5 个环, 4 个碳) 碳键, 2 个碳) 氢键和8 个手性中心..Corey 小组报道阳离子引发的串联反应, 用于aspidophytine 的对映选择性合成, 这个一瓶反应的产率达到66%[ 38] .2．1．3．1．2一瓶多组分反应一瓶多组分反应也是一类高效的方法, 这类反应涉及至少3 种不同的原料, 每个反应都是下一步反应所必需的, 而且原料分子的主体部分都融进最终产物中[ 39] . Mannich反应( 三组分) 和Ugi( 四组分) 都是有名的例子. 最近Ugi 报道了一个七组分反应[ 40] , 产物的回收率达到43%. 一瓶多组分反应也可用于复杂分子的合成.2．1．3．1．3多反应中心多向反应具有多反应中心的底物也可以在一瓶完成多步反应[ 41] . 双向或多向反应也可以是高效的.3 展望现代有机合成正朝着高选择性、原子经济性和环境保护型三大趋势发展, 重点在于开发绿色合成路线及新的合成工艺, 寻找高选择性、高效的催化剂, 简化反应步骤, 开发和应用环境友好介质, 包括水、超临界流体、离子液体、氟碳相等, 以代替传统反应介质, 减少污染. 合成方法学研究成为有机合成的研究热点, 成为从化学原理入手发展新概念、新反应、新方法的突破口, 重点是对立体可控制的自由基反应的研究及组合化学在有机合成方法学发展中的应用, 合成具有独特功能的分子, 包括具有特殊性能的材料、生理活性分子和天然产物, 尤其对海洋生物源中新生物活性物质的发现与合成成为有机合成在新世纪的重要发展方向. 目前, 不对称合成的研究虽然取得了很大的进展, 今后仍旧是有机合成研究的热点问题之一,尤其对催化的不对称合成反应的研究、研制和发现新配体及手性催化剂是研究催化不对称合成的重要方面. 另外, 分子器件、分子识别、分子组装和化学生物学、合成生物学、化学材料学的研究将更进一步推进有机合成的发展, 使其融入国际科技飞速发展的潮流.参考文献[ 1] Trost BM. Atom economy in chemical reaction[ J] . Science, 1991( 254) : 1 469- 1 476.[ 2] Murai S A. Activation of unreactive bonds and organic synthesis[M] . Berlin: Springer-Verlag, 1999. [ 3] Jessop P G, Ikariya T, Noyori R, et al. Enzymatic interesterification in supercritical carb dioxide[ J] . Nature, 1994( 368) : 230-235.[ 4] Schmid R. 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