四环素类抗生素分子结构

细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排 出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；
细菌产生灭活酶，使药物失活。
四环素
抗菌特点
对G+G的+抑、制G作-、用肺强炎于支阴原性菌体，、但立对克G次+的体作、用螺不如旋 青霉体素类、和放头线孢菌菌均素有，效对G，-的对作某用些不厌如氧氨菌基糖亦苷有
多西环素
抗菌作用：具有强效、速效、长效的特点，比四环素强210倍，对土霉素、四环素耐药的金葡菌有效，是此类药 的首选药；可首选用于治疗立克次体感染、支原体、衣 原体以及某些螺旋体感染。
体内过口程服：时口，服吸应收大迅量速饮且水完送全，服不，易并受保食持物直影响立；体 不良反位 药应3可：0出m胃i现肠n道以舌刺上麻激，木症以及状免口、引腔舌起炎异、食味口管感腔炎。炎，易和静致肛脉门光炎给敏，应
真菌病：致病菌以白色念珠菌最多见。表现为 口腔鹅口疮、肠炎，可用抗真菌药治疗。
难辨梭菌引起的伪膜性肠炎：细菌产生毒性强 烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈 腹痛，导致失水或休克等症状，有死亡危险。 此种情况必须停药并口服万古霉素或甲硝唑。
对骨、牙生长发育的影响
主要是对胎儿和婴幼儿的影响，四环素能与新 形成的骨、牙中所沉积的钙相结合从而引起牙 齿釉质变黄和骨骼发育不全。
体内过程
肠道上部吸收，广泛分布于各组织和体 液内，脑脊液中较其它抗生素高。能透过胎 盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。还能 透过血眼屏障进入眼组织，可进入细胞内发 挥作用，抑制胞内菌，故对沙门菌等细胞内 感染有效。90%药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合 而失活，以原形及代谢物从尿排出。
临床应用
作为备选药物，应用的前
2.改变细菌细胞膜通透性，使胞内的核苷酸及 其他重要成分外漏，抑制DNA复制。

11 12
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。

四环素结构
四环素是一种广谱抗生素，化学名称为四环素，属于四环素类抗生素。

它的化学结构由四个相连的苯环组成，其中一个苯环上还有一个二氧化氮基团。

四环素结构中的苯环上的氧原子与氮原子通过双键连接。

它的分子式为C22H24N2O8，相对分子质量约为444.44 g/mol。

四环素的结构决定了它具有广泛的抗菌活性。

它可以抑制多种细菌的生长和繁殖，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

四环素通过与细菌的核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成，从而起到抗菌作用。

四环素在医学上广泛应用于治疗多种感染，如呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染等。

然而，由于长期滥用四环素会导致细菌产生耐药性，因此在使用时应注意合理使用，并根据细菌药敏试验的结果进行选择。

总的来说，四环素是一种具有特殊结构的抗生素，具有广泛的抗菌活性，但在使用时需要注意合理使用，以减少耐药性的发展。

2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。
3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。 （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。 是耐药金葡萄感染的首选药。 4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。
二. 三.
稳定性（270页） 代表药物
红霉素 Erthromycin
结构特征：272页 抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素） 杂 质——红霉素B、红霉素C（271~272页 ），其毒性较大。 作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。 理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）， 在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏） 稳 定 性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基 结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页） 。 保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。 （273~274页） 临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。
试 题
1. 青霉素钠具有下列哪些特点
A. 在酸性介质中稳定 B. 遇碱使β-内酰胺环破裂 C. 溶于水不溶于有机溶剂 D. 具有α-氨基苄基侧链 E. 对革兰阳性菌、阴性菌均有效
答案：B、C
2. β-内酰胺酶抑制剂有
A. 氨苄青霉素 C. 头孢氨苄 B. 克拉维酸 D. 舒巴坦 E.阿莫西林
答案：B、D
• （3） 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
*（4）
稳定性（266页）
四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显 著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
① PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。

四环素类及氯霉素
【不良反应】
(1)骨髓毒性:是最严重的毒性反应。
①可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢 复。
②再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无 关。
严格掌握适应症，定期检查血象。
四环素类及氯霉素
⑵灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯
霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能 力低下所致的蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸 不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。
⑶影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全， 生长抑制。
⑷其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。
实例分析
下列处方合理吗？
某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四 环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？
【作用机制及耐药性】
氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可 逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应， 从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关
四环素类及氯霉素
【临床用途】
作为一种高效的抗生素，曾广 泛用于治疗各种敏感菌感染， 但由于其抑制骨髓作用，其临 床应用受到严格控制。凡有合 适的抗生素替代，一般不主张 选用氯霉素。
H3C O OH-
O OH CH3 O OO
O OH
CH3 O
OO
四环素类及氯霉素
【与金属离子的反应】（C10酚-OH和C12烯 醇羟基）
与钙或镁形成不溶性盐。 与铁离子形成红色络合物。 与铝离子形成黄色络合物。 与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，

.
5、荧光反应： 四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 6.氧化降解： 接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。
.
.
1、金色链霉菌 2.育种
.
.
.
斜面培养基: 麸皮5％，硫酸镁0.03％，磷酸氢钾0.02％，磷酸氢氨0.05％，琼脂2％。 金色链霉菌在保存和繁殖过程中容易发生变异。
H
4
5
1
7
6
10
11
12
可变部分
.
1四环素: C22H24N2O8； R=R2=H, R1=CH3 2土霉素: C22H24N2O9； R=H, R1=CH3, R2=OH 3金霉素: C22H23ClN2O8; R=Cl, R1=CH3, R2=H 4去甲基金霉素: C21H21N2O8; R=Cl, R1=H, R2=H
.
黄柏的主要有效成分是什么？ 代理方为什么要求厂家添加四环素？ 减肥茶添加芬氟拉明
.
3. 碱性下降解反应: pH＞8时。转化成无活性异构化合物: 6位羟基形成富电子基团（氧负离子）与11位羰基发生亲核反应， C环打开生成内酯结构的异四环素
.
土霉素
异土霉素
土霉酸
.
4.形成螯合物： （1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。螯合物的位置是二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe 3+ >Al 3+ >Ca 2+ >Co 2+ >Mn 2+ > Mg 2+ ，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。 –钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物

四环素分子结构和性质四环素类药物—— 四环素的分子结构与性质一．四环素的分子结构Tetracyclines 结构：多环并四苯羧基酰胺碳 核：{氢化并四苯（四环）}发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm-350nmOHOOOHONH 2N CH 3CH 3OH可变部分基本结构●功能团：二甲胺基（pKa=7.5),酚羟基(pKa=6.5),三羰基甲烷系统（pKa=3.3)pI=5.4酰胺基。

●四环素类型二．四环素的性质物理性质性状：该盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性；在空气中稳定，遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。

在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。

对革兰氏阳性和阴性细菌，各种立克次氏体、螺旋体、大型病毒等有抑制作用。

用于治疗肺炎、斑疹伤寒、阿米巴痢等。

供口服。

但有呕吐、恶心、腹泻等副作用。

可由金霉素脱氯制得，或由培养能产生四环素的放线菌的发酵液中提取。

密度：1.644g/cm3熔点：172-174℃ (dec.)沸点：790.622°C at 760 mmHg闪点：431.953°C蒸汽压：0mmHg at 25°C旋光性：四环素类抗生素分子中具有不对称碳原子，因此有旋光性，可用于定性、定量分析。

溶解度:4>pH>8,可得到高浓度水溶液，过剩的酸能防止水解，pH=4.5—7,.2时难溶于水。

化学性质（一）酸碱性本类抗生素的母核上C4位上的二甲氨基[-N(CH3)2]显弱碱性;C10位上的酚羟基(-OH)和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(式中虚线内所示部分)显弱酸性,故四环素类抗生素是两性化合物.遇酸及碱,均能生成相应的盐,但在碱性水溶液中不稳定，故多制成盐酸盐，临床上多应用盐酸盐。

（二）稳定性固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC 外，均不稳定。

对氧化剂包括空气中的O 2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。

四环素结构四环素是一类具有特殊结构的化合物，其分子结构由四个苯环和一个四元杂环组成。

它是一种广泛应用于生物医药领域的重要类药物，具有抗菌、抗病毒等多种药理活性。

本文将从四环素的发现历程、结构特点、药理作用等方面进行介绍。

一、四环素的发现历程四环素最早由美国化学家戴克斯特尔于1945年发现，他在研究青霉素合成的过程中，意外发现了一种新的化合物。

经过多年的研究和改进，戴克斯特尔最终成功合成了四环素，为后来的药物研发奠定了基础。

二、四环素的结构特点四环素的分子结构非常特殊，由四个苯环和一个四元杂环组成。

其中的四元杂环由四个碳原子和一个氧原子组成。

这种特殊的结构使得四环素具有很强的稳定性和生物活性。

三、四环素的药理作用1. 抗菌作用：四环素是一类广谱抗生素，能够抑制细菌的生长和繁殖。

它通过与细菌的核糖体结合，阻止蛋白质的合成，从而达到抗菌的目的。

四环素对多种细菌都具有一定的抗菌活性，对某些肺炎球菌、链球菌等致病菌尤为有效。

2. 抗病毒作用：除了对细菌具有抑制作用外，四环素还对某些病毒有一定的抗病毒作用。

它能够抑制病毒的复制和传播，对一些呼吸道病毒、肠道病毒等有一定的抑制作用。

3. 抗炎作用：四环素还具有一定的抗炎作用，能够抑制炎症反应和炎性细胞的活化。

它可以抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，并且能够促进创伤愈合。

4. 抗氧化作用：四环素具有一定的抗氧化作用，能够清除自由基，减轻氧化应激对细胞的损伤。

它可以保护细胞膜的完整性，减轻细胞的氧化损伤，延缓细胞衰老。

四、四环素的应用领域由于四环素具有广谱抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种药理作用，因此被广泛应用于生物医药领域。

它可以用于治疗各种感染性疾病，如呼吸道感染、泌尿系统感染等。

此外，四环素还可以用于治疗痤疮、牙周炎等皮肤病。

总结：四环素是一类具有特殊结构的化合物，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种药理作用。

它的发现和研发为人类提供了一种重要的药物，广泛应用于医药领域。

半合成四环素类
• C6 β -羟基的除去----抗菌作用增强，对四环素耐药菌 有效，长效 盐酸脱氧土霉素/ 多西环素
H3C OH N（CH3）2 OH
OH
OH
O
OH
O
CONH2
• 本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，味苦 • 化学性质： • 1. 本品与硫酸作用，显黄色。 • 2. 本品/H2O + KCr2O7/H2SO4 乙醛香味 • 本品抗菌谱与四环素相同，长效、高效、抗菌 作用比四环素强10倍，对四环素耐药菌仍有效， 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎和泌尿道感 染等。
• pH2-6时，C4位上二甲胺基很易发生差向异 构化，可逆。某些阴离子（磷酸根、枸橼 酸根、醋酸根离子）存在可加速异构化反 应。
R
H3C OH
6
R1
R N（CH3）2
4
H3C OH
6
R1
NH（CH3）2 OH A
OH
OH
H
+
D OH
C O
B OH R
A
OH
PH = 2-6 CONH2
D OH
C O
金霉素比四环素易
和金属离子反应
7 8 9
H3C OH
6
5
N（CH3）2
4a 4 3
OH
D
10
C
11
B
12
A
OH 2
1
OH
O
O Mn+
O
CONH2
四环素牙
由于四环素能和钙离子形成络合物， 在体内骨骼和牙齿上，使小儿的牙齿变 成黄色，孕妇服用后其产儿可能发生牙 齿变色、骨骼生长抑制，因此对小儿和 孕妇应慎用或禁用。

Gilbert DN, et al.热病.40版,2011. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011.
常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低
替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐（偶见急性胰腺炎）

其他
尿 胆汁/粪便
• 目前仅有静脉剂型
Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
安全性 良好
肝肾安全性好
肝肾双通道排泄，安全性好 肾脏安全性良好，肾功能不全及 血液透析患者无需调整剂量 肝脏安全性良好，轻中度肝功能 损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量
多西环素
抗菌谱与四环素相似，但强效、速效、长效
米诺环素
抗菌活性
• 低浓度时为抑菌药，高浓度时也具杀菌作用
• 在已有四环素类抗生素中抗菌作用最强，抗革兰阳性 菌活性比四环素强2～4倍，对一些耐四环素菌株亦 较敏感
• 抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟 菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、 绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等
17
米诺环素 组织渗透力强
• 米诺环素渗透力强，在人体各组织中均能达到较高浓度
平 均 组 织 浓 度 (u g/ ml)
Hugh Macdonald, et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.1973;14(5):852-861.
18
米诺环素半衰期长，药效持久
米诺环素的药理学特性
米诺环素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神经保护等多重作用

4、稳定性
四环素类抗生素对各种氧化剂（包括空气中氧在 内）、酸、碱都是不稳定的。干燥的四环素类游离 碱和他们的盐类避光条件下保存均较稳定，但其水 溶液随PH的不同会发生差向异构化、降解等反应， 尤其是碱性水溶液特别容易氧化，颜色很快变深， 形成色素。 (1)差向异构化性质：四环素类抗生素在弱酸性 (Ph2.0~6.0)溶液中会发生差向异构化。这个反应 是由于A环上手性碳原子C4构型的改变，发生差向 异构化，形成差向四环素类，而失去抗菌能力。
二、化学结构与性质
(一)、化学结构： 1、四环素类抗生素，可以看作四并苯或萘并萘 的衍生物，基本结构如下：


1、母核：本类药物为 四并苯或萘并萘的衍生 物 ，有A、B、C、D四 个环 ，两个含酮基和烯 醇烃基的共轭体系 2、取代基：酚羟基、 烯醇基、酮基、二甲氨 基、酰胺基

常用四环素类抗生素
四、特殊杂质检查
（一）有关物质 四环素类抗生素中的有关物质主要是指在生产和贮存过程 中易形成的异构杂质、降解杂质（ETC、ATC、EATC）等。 Ch.P(2005)、USP(29)和BP（2005）均采用HPLC法控制 四环素类抗生素中的有关物质。
(二)杂质吸收度
四环类抗生素多为黄色结晶性粉末；而异构体、降解产物 颜色较深，此类杂质的存在均可使四环素类抗生素的外观 色泽变深。因此中国药典和BP（2000）均规定了一定溶剂、 一定浓度、一定波长下杂质吸收度的限量。
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二、高分子杂质的基本结构与特点
（一）杂质的基本结构 1.青霉素族 青霉素族抗生素中的高分子杂质有多肽 类杂质和聚合物类杂质两大类： （1）青霉噻唑多肽：是由青霉素的ß-内酰胺环和多 肽上的伯胺基缩合而成，主要在发酵工艺中形成。 （2）青霉素聚合物：青霉素的聚合反应有两种方式： 一是母核参与反应，二是侧链参与反应。 青霉素聚合物反应速度 在固体情况下与样品的水分 有关；在溶液情况下与溶液的酸碱度密切相关。碱 性条件更易形成聚合物，水分、时间、温度对聚合 物的形成有促进作用。

金霉菌的培养特征
金霉菌在马铃薯葡萄糖等固体斜面培养基中生长 时，营养菌丝能分泌金黄色色素，但其气生菌丝 却没有颜色。孢子在初形成时是白色的，在28℃ 培养5-7d，孢子从棕灰色转变为灰黑色。 金霉菌形态
孢子形状一般呈圆形或椭圆形，也有方形或长方 形，孢子在气生菌丝上排列成链状。
金色链霉菌沉没培养的生长时期 A 第一期（原生菌丝期）孢子吸水膨胀，发芽，长出分枝，
分枝旺盛而生长成一个菌丝团 B 第二期（次生菌丝期）菌丝团散开，主体菌丝两侧的次生
菌丝延长、交织成网状，菌丝分枝明显 C 第三期（分泌期）菌丝趋短或中长状，菌丝侧枝中有中短
分枝，菌丝中出现空泡，中后期菌丝更短，分枝减少，成 短枝芽状。 D 第四期（自溶期电点析出游离碱。 • 发酵液先用酸酸化，然后加黄血盐、硫酸锌，过滤得滤液。滤
渣以草酸溶液洗涤，滤液和洗涤液合并，控制滤液单位在 7000U/ml左右，送去结晶。 • 从四环素精碱制造盐酸盐，系利用其盐酸盐在有机溶剂中、在 不同温度下有不同的结晶速度的性质。将四环素精碱悬浮在丁 醇中，加入化学纯浓盐酸，温度不超过18℃，迅速过滤掉不溶 解杂质，然后加热，即有盐酸盐析出。析出的盐酸盐用无水丙 酮洗涤，干燥，得四环素盐酸盐成品。
等），抑制四环素的生物合成; 培养基中的CaCO3能与菌体合成的四环素结合成四环素钙
盐（水中溶解度很低），从而降低了水中可溶性四环素的 浓度，促进菌丝体进一步分泌四环素。 消沫剂:植物油、动物油
抑氯剂
抑氯剂的作用是抑制氯原子进入四环素分子结构 ，抑制金霉素的合成，增加四环素的产量。
生产中加入的溴化钠主要是让溴和氯竞争，来抑 制氯的活性。但抑氯效果不高，通常还要加入促 进剂M（2-巯基苯并噻唑），溴化钠一起作用，抑 制氯进入四环素分子，使金霉素的产量低于5%。 此外，还有2，5-巯基-1，3，4-噻二唑等有效抑 氯剂。

在25mL容量瓶中依次加入
适量土霉素标准溶液，
4.00mL铝(III)溶液，
2.00mL pH=7.20
Na2HPO4/KH2PO4 缓冲
溶液和3.00mL十六烷基三
甲基溴化铵(CTMAB)溶液，
用水稀释至刻度，摇
匀。室温放置30min后，
激发光谱和荧光光谱图 1：OTC+缓冲溶液； 2：OTC+铝(III)+缓冲溶液；
液）。
（3）紫外吸收和荧光性质
分子内含有共轭双键系统，在紫
外光区有吸收，
土霉素的酸性溶液在353nm处的百 分吸收系数为270～290；
多西环素酸性甲醇溶液在349 nm处 的百分吸收系数为325～363。
在紫外光照射下产生荧光，它们的降解产物也具有荧光，可供鉴别
Drug 土霉素 金霉素 土霉素
用1cm石英荧光池于λex 392nm和λem 492nm处 测定其相对荧光强度
3：OTC+CTMAB +缓冲液；
4：OTC+CTMAB +铝(III)+缓冲液
（5）稳定性
四环素类对各种氧化剂（包括空气中氧在内）、 酸、碱都是不稳定的。
干燥的四环素类游离碱和他们的盐类避光条件下 保存均较稳定，
其盐类在水中会水解，当溶液浓度较大时， 会析出游离碱。
（2）旋光性：
分子中具有不对称碳原子，因此有
旋光性，可用于定性、定量分析。
各国药典测定该类抗生素的比旋度，
如中国药典规定盐酸土霉素在盐酸（
9→1000）溶液中的比旋度为
－188～－200；盐酸四环素的比旋度
为－240～－258（0.01mol/L盐酸溶
四环素

临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有 效。
缺点：①易产生耐药性 ②对第八对脑神经的损害。
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17
HOH2C
O
HO
H2N HO
HO
O
R3HN
R1 卡那霉素 A -NH2
OH
R2 O
OH CH2R1
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14
构效关系
1、环上1～4位和10～12位的取代
基不能变动，否则抑菌作用显著
H3C CH3
H3C OH
N
降低或无活性。 2、C2酰胺基是必需基团，N上H
7
6 5 4 OH 被取代不影响抗菌作用。
8
3
3、C11-C12双酮系统对抗菌活性
9 10 11
OH O
12 OH 1 2 OH O O
NH2
至关重要。 4、C4的二甲氨基易发生差相异
构化，生成差相异构体不仅无活
四环素
性且毒性增大。
5、C6-OH降低了脂溶性，影响
体内吸收和易引起脱水和异构化
反应。C6去氧半合成抗生素优于
母核化合物。C5或C6引入酮基，
则完全丧失抗菌作用。
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15
第三节 氨基糖苷类抗生素
（Aminoglycoside Antibiotics）
是否会认为老师的教学方法需要改进？
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笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
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是否会认为老师的教学方法需要改进？

（1）差向异构化性质 四环素类抗生素在弱酸性（pH2.0~6.0）溶 液中会发生差向异构化。这个反应是由于A环上 手性碳原子C4构型的改变，发生差向异构化，形 成差向四环素类，而失去抗菌能力。
（2）、降解性质 酸性降解：在酸性条件下（pH﹤2），特别是在 加热情况下，四环素类抗生素C6上的醇羟基和 C5a上的氢发生反式消去反应生成脱水四环素 （ATC）：
一、结构与性质
（一）、结构：
1、母核：本类药物为四并苯或萘并萘的衍生物的衍生 物，有A、B、C、D、四个环，2个含酮基和烯醇烃 基的共轭体系 2、取代基：酚烃基、烯醇烃基、二甲氨基、酰胺基
发现
1948年由金色链丝菌的培养液 中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中 分离出土霉素
发现
1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到 四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链 霉菌菌株发酵可生产四环素
四环素与钙离子的络合物
黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 小儿和孕妇 应慎用或禁用 –小儿 牙齿变黄色 –孕妇 产儿可发生牙齿变色、骨骼生长 抑制
稳定性
在干燥条件下固体比较稳定 遇日光变色 在酸性及碱性条件都不够稳定 –易发生水解
四环素类抗生素对各种氧化剂（包 括空气中氧在内）、酸、碱都是不稳定 的，易发生差向异构化、降解等反应。
2 、光谱法
红外光谱法、紫外光谱法也可用于四环素的鉴别
3、 色谱法
HPLC法 薄层色谱法
采用硅藻土作载体，为了获得较好的分离，在粘合剂中加有聚乙二醇 400、甘油以及中性的EDTA缓冲液。EDTA可以克服因痕量金属离子 存在而引起的斑点拖尾现象。
四、特殊杂质的检查
1、有关物质 1）来源：生产和贮存过程中产生的异构杂质、降解杂质 2）检查方法：HPLC法 2、杂质吸光度 1）四环类抗生素多为黄色结晶性粉末；而异构体、降解 产物颜色较深，此类杂质的存在均可使四环素类抗生素的 外观色泽变深。因此中国药典和BP（2000）均规定了一 定溶剂、一定浓度、一定波长下杂质吸收度的限量。 2）检查方法：UV法

盐酸多西环素结构式盐酸多西环素（Doxycycline hyclate）是一种广谱抗生素，化学名为（4S，4aR，5S，5aR，6R，12aS）-4-(二甲氨基)-5，5a，6，11，12a-五氢-4，12-环基-6-甲基-1，3-噻二唑并[4，1，0]缩合环[2]十四烷-2，5，11-三酮单酸盐。

它的化学式为C22H24N2O8·HCl，相对分子质量为512.9。

盐酸多西环素属于四环素类抗生素，与其他四环素类抗生素具有共同的结构特征。

它由4个环组成，其中一个环是二甲氨基环，另一个环是噻二唑环，还有两个环是六元的环。

其中，4-位上的甲基是重要的药效基团，可以改变多西环素的活性和药代动力学特性。

5-位和6-位上的羟基以及2-位上的氨基基团也是其重要的药效基团。

盐酸多西环素通过抑制革兰氏阳性菌和阴性菌中的蛋白质合成来发挥其抗菌作用。

它可以与细菌基因组中的30S亚基的16S rRNA相结合，从而阻止tRNA进入A位，干扰蛋白质的合成。

多西环素对真菌，立克次体，支原体和原虫也有一定的抑制作用。

盐酸多西环素的药代动力学特征表现出良好的口服吸收和组织分布。

它可在胃肠道中快速吸收，食物不会影响其吸收。

它的最高血浆浓度在口服后的2-4小时达到，半衰期约为16-22小时。

多西环素可以穿过血脑屏障和胎盘屏障，分布在组织液和细胞内。

多西环素在肝脏中代谢，主要通过胆汁排出，只有少量通过肾脏排泄。

盐酸多西环素可以用于治疗多种感染，如呼吸道感染，泌尿道感染，消化道感染，眼部感染，生殖系统感染等。

它还可以用于治疗某些寄生虫性疾病，如疟疾和各种幼虫感染。

此外，盐酸多西环素还可用于痤疮，玫瑰痤疮，淋巴肉芽肿，类风湿性关节炎等疾病的治疗。

在使用盐酸多西环素时，应注意其不良反应。

常见的不良反应包括恶心，呕吐，腹泻，食欲不振，疲乏，头痛，失眠，皮疹等。

长期使用高剂量多西环素还可能导致牙齿变色和牙齿发育不良等问题。

此外，盐酸多西环素可能会与其他药物相互作用，如与抗凝药物，抗癫痫药物，孕激素和维生素A一起使用会增加不良反应的风险。

盐酸四环素的分子式盐酸四环素是一种广泛应用于医药领域的抗生素，其分子式为C22H24N2O8·HCl。

在本文中，我们将详细介绍盐酸四环素的结构、化学性质、应用以及制备方法。

1. 结构盐酸四环素属于四环素类抗生素，其结构包括一个四环核心和多个取代基。

它的分子式为C22H24N2O8·HCl，其中C表示碳元素，H表示氢元素，N表示氮元素，O表示氧元素，Cl表示氯离子。

2. 化学性质盐酸四环素是一种强碱性化合物，在水中可以溶解。

它具有广谱抗菌活性，可对多种革兰氏阳性和阴性菌起效。

此外，它还具有抗炎、抗病毒和抗寄生虫等作用。

3. 应用盐酸四环素在医药领域被广泛应用于治疗多种感染疾病。

它可以通过抑制细菌蛋白质合成来发挥其杀菌作用。

此外，盐酸四环素还可以用于治疗痤疮、牙周炎等皮肤和口腔相关疾病。

4. 制备方法盐酸四环素的制备方法主要有两种：化学合成法和生物合成法。

4.1 化学合成法化学合成法是通过有机合成反应来制备盐酸四环素。

一种常用的方法是从四环素开始，经过多步反应得到盐酸四环素。

这种方法需要高度纯净的原料和精确的反应条件，工艺较为复杂。

4.2 生物合成法生物合成法是利用微生物发酵产生盐酸四环素。

通过在适宜的培养基中培养产生四环素的菌株，然后经过提取和纯化，最终得到盐酸四环素。

这种方法相对简单且具有较高的产量。

结论综上所述，盐酸四环素是一种广泛应用于医药领域的抗生素。

它具有强碱性、广谱抗菌活性以及其他多种药理作用。

盐酸四环素可以通过化学合成法和生物合成法来制备，每种方法都有其特点和适用范围。

盐酸四环素的分子式为C22H24N2O8·HCl，该化合物的结构决定了它的性质和应用。

在今后的医药研究中，盐酸四环素将继续发挥重要作用，并为人类健康事业做出更大贡献。

参考文献： 1. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR.2001;65(2):232-260. 2. Nelson ML, Levy SB. The history of the tetracyclines. Annals of the New York Academy of Sciences.2011;1241(1):17-32. 3. Rasmussen TB, Givskov M. Quorum-sensing inhibitors as anti-pathogenic drugs. International journal of medical microbiology : IJMM. 2006;296(2-3):149-161.（以上内容仅供参考）。