HERG基因突变和长QT间期综合征

HERG基因突变和长QT间期综合征长QT间期综合征以延长动作电位的时程导致除极不均一和早后除极从而诱发危及生命的室性心律失常尖端扭转性室性心动过速为特征。

现就特异性离子通道相关基因HERG的突变和一种先天性LQTS （longQT syndrome，LQTS）的关系及其机制的进展做一综述。

关键词:长QT间期综合征基因突变HERG 机制长QT间期综合征以延长动作电位的时程导致除极不均一和早后除极从而诱发危及生命的室性心律失常尖端扭转性室性心动过速为其电生理特征；其临床表现为QT间期延长，晕厥和心源性猝死。

人们已经认识到特定离子通道的突变控制着复极化的过程是先天性LQTS的基础。

Eag基因（the ether a-go-go-related gene）是从果蝇中克隆出来的变异基因，在乙醚状态下表现为舞蹈样运动紊乱[1]。

Eag的同源物已经在大鼠和小鼠体内克隆出而人却没有。

但是其相关基因HERG（human ether a-go-go-related gene，HERG）从人海马cDNA文库中克隆出来[2]，其功能也被初步弄清楚。

然而真正引人注目的是1995年keating 等[3]等确定HERG突变可引起一种先天性LQTS—LQTS2。

这样HERG很快引起研究LQTS的遗传学家、研究心脏的生理学家、药理学家、临床医生的关注，现就HERG与LQTS2相关的文献作一综述。

1、HERG通道蛋白的结构和功能HERG通道的推测性结构为1159个氨基酸提示HERG通道和震荡型电压门控钾通道家族成员在许多方面很相似[1]。

这些K﹢通道由四个亚单位组成[4]，每个亚单位由6个a-螺旋跨膜结构和环孔区组成[5]跨膜区是功能区，S5、S6和环孔区构成孔道，S4区包括调解空间电荷的氨基酸其功能是电压传感器[6]。

HERG 通道的N和C末端均位于细胞内，N末端的功能涉及通道的失活[7]x结晶成像已经证明N末端结构和per-arnt-sim调节亚单位有关[8]。

Sanguinett等[9]证实HERG编码的Ikr（the rapidly activatly delayed rectifier K﹢current Ikr）是心室肌细胞除极化的主要电流之一。

HERG通道的唯一的动力学特征是失活比激活快，意味着其在动作电位的超射峰值时的电流相对较小，通过快速失活使通道无传导[10]。

也暗示在心室动作电位间期失活电流被去除，通道电流会大大增加。

2、HERG突变引起LQTS的机制目前至少发现LQTS至少和80个HERG基因突变有关[11]，多数引起单个氨基酸置换，少数由多个变异共同作用引起LQTS的发生。

其发生机制如下：2.1HERG通道功能障碍错义变异可以引起通道重要运行功能的改变，使复极电流丧失从而产生显性负效应[12]。

其他的突变改变了一个或多个通道的性质，突变发生在N末端加重了HERG通道的灭活作用[13]；突变发生在S4电压传感蛋白，影响电压依赖性激活[14]；突变发生在孔道[15，16]或孔道的外口[17]影响HERG通道的失活；突变发生在S6会产生电压依赖性失活的负性移入[18]；突变发生在C末端改变了反应失活门控特征[19]；moss等[20]发现通道孔HERG突变的表型要比非孔HERG 突变的表型要严重的多，提示孔HERG突变在LQTS中的价值更大。

Aimee等[21]证明了HERG突变临床上引起LQTS，在细胞水平上既有―获得‖又有―丧失‖归因于复极动力的增加和同源四聚体通道的转运效率的降低。

这些发现表明突变发生在不同区域引发不同的功能改变。

2.2HERG蛋白的运输缺陷2.2.1糖基化[22，23] HERG通道蛋白在内质网中合成，在高尔基复合体中被转运至细胞表面在这些过程中要经过两个主要的糖基化过程而且无糖基化的HERG蛋白降解要比没有糖基化的快。

但糖基化的过程在HERG蛋白的组装和转运过程又似乎不那么十分必要。

2.2.2HERG蛋白在内质网中的潴留错误折叠和不完全合成的蛋白是蛋白质在内质网中合成的副产品，这些异常蛋白在内质网中潴留后被伴侣蛋白纠正或蛋白酶体降解[24]。

近来氨基酸序列―X-R-X‖已经被认定为推测性的内质网潴留信号[25]。

HERG序列分析揭示推测性潴留信号表达在HERG的C末端（R-G-R位于1005-1007）[26]。

从而揭示C末端104 氨基酸掩盖或使远端野生型通道潴留信号失活或C末端平截会暴露R-G-R序列引起HERG蛋白的转运障碍都回使HERG蛋白在内质网中潴留从而影响其在细胞表面的表达。

2.2.3HERG突变与细胞溶质内的伴侣蛋白Frckes等[27]确定了两种细胞溶质内伴侣蛋白HSP70和HSP90与潴留在内质网中HERG蛋白不成熟糖基化核心相互作用形成过渡复合体而HSP70在有折叠能力的状态下通过控制新合成链参与新蛋白的折叠[28]HSP90却便于复杂构像的蛋白的折叠[29]。

因此就HERG蛋白来说，大的细胞质内末端包括PAS和cNBD区可能需要和HSP90结合，不能和HSP90正确作用的HERG蛋白可能被直接转到降解通路而折叠成功的蛋白则伴随着伴侣蛋白的分离[27]。

HERG蛋白和最常见的CFTR （cystic fibrosis transmembrane conductance regulatorCFTR）的突变一样△F508降低了CFTR蛋白折叠的效率，在细胞过程通路上减少了其从分子伴侣蛋白的分离可能阻止其成熟[30，31]。

2.3高尔基体RotiRoti等[32]已经证明了高尔基体的机械作用需要正常的蛋白加工，在高尔基体突变时，HERG蛋白和GM130/golgin-95结合。

此结合和小泡转运有关。

在分子水平上这种作用似乎需要HERG蛋白具有完整的C 末端包括cNBD和尾端的100个氨基酸，然而其在HERG蛋白的成熟和糖基化中的作用还不清楚。

3、HERG的药理学特征和LQTSHERG和Ikr在药理上可能是相似的[33]，可能被Ⅲ类抗心律失常药物如E-4031、MK-499和dofetilide 阻断。

Ikr的抑制剂可能导致动作电位的过度延长而诱发早后除极，连同心室跨膜弥散度的增加可能是Tdp 的细胞机制。

Yan等[34]成功用d-sotalol灌注家兔心脏成功模拟了LQTS的模型。

尽管常规剂量的药物诱发LQTS及Tdp的可能很小，但其安全性依然要引起足够的重视。

结束语尽管克隆出HERG只有十年的时间，可是已经发现了许多突变点，并对突变HERG的功能作了大量的研究取得了可喜的成绩，为LQTS的基因诊断奠定了基础，同时也加深了对HERG的认识。

但是HERG相关基因的突变在人类到底有多少？种族间的功能是否有差异？如何解决抗心律失常药物的致LQTS作用？先天性LQTS的分子生物学治疗到底离我们有多远？等都是我们需要解决和研究的问题。

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