・１２８・ 中国现代医药杂志２００７年７月第９卷第７期Ｍｌｔｔ／Ｃ，Ｊｕ１ ２００７，Ｖｏｌ ９，Ｎｏ．７
心肌缺血再灌注损伤机制及保护因素
韦薇沈爱华
缺血再灌注损伤（ｉｓｃｈｅｍｉｃ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ，ｍｉ）是在组
织器官缺血恢复血流后。其细胞代谢功能障碍及结构破坏反
而加重的现象。在心脏外科。心脏停搏液结合浅一中低温体外 循环已成为大多数医院的心肌保护方法，但是不可避免的会
造成ＩＲＩ。据ＷＨＯ统计ｌｌ１，到２０２０年急性冠状动脉梗阻性疾
病将是世界上的主要致死原因，不管通过内科用药还是介
入、搭桥手术，冠状动脉再通后直接面临ＩＲＩ。在不久的将来， ＩＲＩ将会是一个重大的临床问题。这已引起世界各国学者的
广泛关注和研究。本研究总结ＩＲＩ的机制及其最新研究成果，
目的在于指导ＩＲＩ临床治疗．以求得更优越的心肌保护效果，
最大程度上挽救患者的生命和健康。
１心肌缺血再灌注损伤机制
１．１氧自由基羟自由基（０Ｈ一）是氧自由基（ＯＦＲ）的～种形
式，其活性很高，它通过攻击膜组分磷脂中的未饱和脂肪酸，
引发一系列自由基链式反应，生成多种脂质过氧化物．致使
生物膜的结构和功能改变。如未饱和脂肪酸减少，磷脂组成
发生变化，膜流动性降低，通透性增加，膜上蛋白质或酶损伤 失活以及脂质过氧化作用的有毒产物对细胞与亚细胞膜的
毒性效应等１２１，最终造成整个细胞结构与功能的损伤。心肌缺
血再灌注时随着大量氧的涌人．致使ＯＦＲ大量产生，ＯＨ一与
心肌细胞膜上的多价不饱和脂肪酸发生连锁反应，造成细胞
膜的脂质过氧化，使膜电位不稳定，触发严重的心律失常１３１。 １．２钙超载缺血组织恢复血供后Ｎａ＋／Ｃａ２＋交换异常，使细胞
内Ｃａ２＋含量显著增高并引起细胞损伤的现象称为钙超载。缺
血再灌注期，高水平的细胞内Ｃａ 很容易激活一些细胞内酶，
其中磷脂酶 和蛋白激酶Ｃ的活化可致脂肪酸（重要的花
生四烯酸）形成。花生四烯酸不仅通过其清洁剂样性能干扰 细胞膜，而且作为电离剂吸引更多的Ｃａ２＋。另外，它还是环氧
一、自由基的作用 （一）自由基的概念与类型 自由基（freeradical）的化学性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或获得电子（还原），特别是其氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于动态平衡；对机体并无有害影响。病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进而使细胞死亡。其种类很多，主要包括： 1.氧自由基 2.脂性自由基 3.其它 （二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）及其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase，XD）主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常情况下，90％以XD的形式存在，XO仅占10％。1）当组织缺血缺氧时，由于ATP含量降低，离子转运功能障碍，Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖性蛋白酶，促使XD大量转变为XO. 2）由于ATP分解，ADP、AMP含量升高，并依次分解生成次黄嘌呤，故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，为分子氧接受后产生O-2和H2O2.H2O2在金属离子参与下形成更为活跃的OH.，使组织O-2、OH.、H2O2等活性氧大量增加。 2.中性粒细胞中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄人O2的70％-90％在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发（oxygenburst），造成细胞损伤。 （三）自由基的损伤作用 自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤，自由基清除剂则可有效减轻缺血-再灌注损伤。自由基具有极为活泼的反应性，自由基一旦生成，即可经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基，形成连锁反应。自由基可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。 1.膜脂质过氧化（1ipidperoxidation）增强：自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现在其可与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过氧化，造成多种损害：①破坏膜的正常结构。脂质过氧化使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外内流增加；②间接抑制膜蛋白功能。③促进自由基及其它生物活性物质生成。形成多种生物活性物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等，促进再灌注损伤；④减少ATP生成。线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。 2.蛋白质功能抑制自由基可使酶的巯基氧化，形成二硫键；也可使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质的功能 3.破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。
肝脏缺血再灌注损伤机制
汪瑾
（襄阳职业技术学院湖北襄樊４４１０２１）
肝缺血再灌注损伤（ＨＩＲＩ）常存在于肝切除、肝移植术和休
克中，可造成肝脏功能的损害。肝缺血再灌注损伤包括冷缺血损
伤、热缺血损伤和再灌注损伤等。肝再灌注损伤又包括肝早期缺
血再灌注损伤Ｃ再灌注６ｈ内，主要在前２ｈ内）和肝晚期再灌注
损伤（再灌注６ｈ以后，主要在１８Ｎ２４ｈ）［１￣３］。肝早期再灌注损
伤主要由过量氧自由的产生、一氧化氮（ＮＯ）／内皮素（ＥＴ）／
一氧化碳（ＣＯ）／前列腺素Ｅ１（ＰＯＥ．１）等收缩舒张血管物质
产生失衡、部分炎症因子的产生（主要来源于肝脏的枯否细胞）
等因素引起，另外肝脏缺血再灌注损伤不但引起肝脏的损害，还
可以引起全身其他脏器的损害，主要是对肺的损害［４～５］。目前
认为ＨＩＩｕ的机制与以下因素有关：
一、活性氧系统（Ｒ０Ｓ）
肝脏缺血再灌注损伤中氧自由基的产生主要来自黄嘌呤氧
化酶（ＸＯ）系统［６］。缺血时黄嘌呤氧化酶和来自腺苷一磷酸
（ＡＭＰ）的次黄嘌呤（Ｈｘ）在组织中堆积，再加上再灌注后由
于氧分子急聚增多，自由基的产生也急剧增加。使其与过氧化氢
反应形成羟自由基。近来有学者指出，ＲＯＳ的生成及其损伤作
用是ＨＩＲＪ的关键环节。
二、一氧化氮合酶系统
．肝脏中主要存在前两种一氧化氮合酶，其中一氧化氮合酶
（ｉＮＯＳ）主要存在于肝细胞和肝枯否细胞中，表达是钙非依赖
性的，内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）主要存在内皮细胞中和血
小板中，表达是钙依赖性的。在肝缺血再灌注早期ｅＮＯＳ表达变
化不大，在肝缺血再灌注早期由于缺血期产生的精氨酸酶大量涌
入和合成ＮＯ所需的ＮＡＤＰＨ和氧的不足导致ＮＯ生成减少，一
般认为在ｉＮＯＳ作用下产生的ＮＯ对肝脏有损害作用，而在ｅＮＯＳ
作用下产生的ＮＯ对肝脏有保护作用，其机理还不甚清楚，考虑
后者产生的同时抑制了内皮素的生成。
三、血红素加氧酶系统
血红素加氧酶系统有三种亚型：可诱导的ＨＯ．１，也就是我
缺血再灌注
近年来．随着休克治疗的进步以及动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术、心脏外科体外循环、心肺脑复苏，断肢再植和器官移植等方法的建立和推广应用，使许多组织器官缺血后重新得到血液再灌注。多数情况下，缺血后再灌注可使组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但有时缺血后再灌注．不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血再灌注损伤(ischemi-a-reperfusion injury)。
凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能造成缺血再灌注损伤的发生。常见的有：
1组织器官缺血后恢复血液供应如休克时微循环的疏通，冠状动脉痉挛的缓解等。
2一些新的医疗技术的应用如动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等。
3体外循环下心脏手术。
4心脏骤停后心、肺、脑复苏。
5其他断肢再植和器官移植等。
但并不是所有缺血的器官在血流恢复后都会发生缺血一再灌注损伤，许多因索可以影响其发生及其严重程度，常见的有：
1缺血时间首先影响再灌注损伤的是缺血时间。缺血时间短，恢复血供后可无明显的再灌注损伤．因为所有器官都能耐受一定时间的缺血。缺血时间长，恢复血供则易导致再灌注损伤。若缺血时间过长，缺血器官会发生不可逆性损伤，甚至坏死，反而不会出现再灌注损伤。例如，阻断大鼠左冠状动脉5~10min．恢复血供后心律失常的发生率很高．但短于2min或超过20min的缺血，心律失常较少发生。另外，不同动物、不同器官发生再灌注损伤所需的缺血时间不同，小动物相对较短，大动物相对较长。如家免心肌再灌注损伤所需的缺血时间一般为40min，脑一般为30min(全脑血流阻断)，肝脏一般为45min(部分肝血流阻断)，肾脏一般为60min，小肠大约为60min，骨骼肌甚至为4小时。
