原料药API

原料药定义什么是原料药？原料药（Active Pharmaceutical Ingredient，API）是指用于制药生产的药物活性成分。

它们可以通过化学合成、发酵或提取等方法获得，是制造药品所必需的关键组成部分。

原料药的质量和纯度直接影响药物的疗效和安全性。

原料药的分类根据原料药的来源和性质，可以将其分为以下几类：1. 化学合成原料药化学合成原料药是通过化学反应从基础化学原料合成的活性成分。

这些原料药的优势在于化学合成过程可控性强，产量高，稳定性好，并且可以制备纯度较高的药物。

常见的化学合成原料药有阿司匹林、更昔洛韦等。

2. 天然产物原料药天然产物原料药是从植物、动物或微生物等天然来源中提取的活性成分。

这些原料药具有较好的生物活性和选择性，常用于抗生素、激素等药物的生产中。

例如，青霉素、阿胶等就是天然产物原料药。

3. 生物合成原料药生物合成原料药是通过基因工程和发酵技术获取的活性成分。

这类原料药通常由基因改造的微生物通过发酵产生，具有较高的特异性和纯度。

生长激素、胰岛素等生物合成原料药在临床应用中广泛使用。

原料药的重要性原料药是药物制剂的核心成分，其质量和纯度直接关系到药物的疗效和安全性。

良好的原料药质量控制可以确保药品的稳定性、疗效和安全性。

在药品研发过程中，选择合适的原料药也是非常重要的，因为它们决定了药物的药效、生物利用度和药代动力学等。

由于原料药的重要性，许多国家对原料药的生产和质量控制进行严格监管。

制药公司在生产过程中必须遵守相关的法规和标准，确保原料药的质量符合国家和国际标准。

原料药的生产过程原料药的生产过程包括以下主要步骤：1. 原料采购和筛选制药公司会选择合适的原料供应商，并进行原料的采购和筛选。

原料需要符合药典规定的质量标准，并通过严格的质量控制测试。

2. 原料药合成/提取根据原料药的种类和性质，制药公司会选择合适的合成或提取方法。

化学合成原料药通常需要进行一系列的化学反应和分离纯化步骤。

术语表Acceptance Criteria–接受标准:接受测试结果的数字限度、范围或其他合适的量度标准。

Active Pharmaceutical Ingredient（API）（or Drug Substance）-活性要用成分（原料药）旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。

此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能和结构。

API Starting Material–原料药的起始物料:用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。

原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。

原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。

Batch（or Lot）-批:有一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，因此在规定的限度内是均一的。

在连续生产中，一批可能对应与生产的某以特定部分。

其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。

Batch Number（or Lot Number）-批号用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，从中可确定生产和销售的历史。

Bioburden–生物负载：可能存在与原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类（例如，治病的或不治病的）。

生物负载不应当当作污染，除非含量超标，或者测得治病生物。

Calibration–校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。

Computer System–计算机系统：设计安装用于执行某一项或一组功能的一组硬件元件和关联的软件。

Computerized System–计算机化系统与计算机系统整合的一个工艺或操作。

Contamination–污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染原料、中间体或原料药。

无菌原料药的生产无菌原料药的生产无菌原料药的生产无菌原料药的生产1999年12月目录1.感谢 (3)2.介绍 (4)3.术语 (5)4.范围 (7)5.生产无菌原料药的一般原则 (8)6.建筑, 设备和环境 (9)6.1 建筑 (9)6.1.1 概要 (9)6.1.2 更衣室 (9)6.1.3 空气系统 (9)6.2 设备.... (10)6.2.1 概要 (10)6.2.2 清洁 (11)6.2.3 设备灭菌 (11)6.3 环境(洁净室) (13)6.3.1 概要 (13)6.3.2 洁净区卫生 (13)7.人员 (14)7.1 概要 (14)7.2 不同级别的衣物要求 (14)8.生产过程 (15)8.1 概要 (15)8.2 API的无菌生产 (16)8.2.1 验证无菌生产过程 (16)8.3 API的最终灭菌 (17)8.3.1 API干热灭菌 (17)8.3.2 API（蒸汽）湿热灭菌 (17)8.3.3 API辐射灭菌 (18)8.3.4 API气体灭菌 (18)8.4 无菌API操作 (18)8.5 无菌API的完工 (18)9.质量部门的活动 (19)10.参考 (20)来自APIC/CEFIC的一个任务组完成了无菌原料药制造指南的编写工作。

以下是这组成员名单：Dr. Ludwig KuhlmannHoechst, Marion Roussel – GermanyDr. Wolfgang Macka Biochemie GmbH – AustriaMr. Alan Whipple, Glaxo Wellcome - United KingdomDrs. Cees van de Vlies Consultant - The NetherlandsMr. Ton van Dongen PURAC - The Netherlands [chairman]作为无菌药用产品组成成分的原料药必须无菌，除非最终制剂被最终灭菌或生产过程包括了无菌过滤步骤。

API原料药中间体内控标准制定总结药品研发过程中，合成路径上的中间体质量研究是一个非常重要的环节，但是目前业内对于中间体的质量控制最常见的做法就是用面积归一法定一个纯度检查，这样的做法的结果是经常出现API成品炽灼残渣、残留溶剂、钯（假如用到）等超标。

这其实是表明我们对整个合成路径的质量研究是有欠缺的，包括起始物料和中间体。

中间体质量标准的制定目的制定中间体的质量标准的目的是按照既定的工艺如果每个中间体都符合质量标准，应能生产出符合规范要求的API。

这就要求对API的质量风险进行全面的评估，如性状、有关物质、异构体、残留溶剂、基因毒性杂质、金属离子、炽灼残渣、重金属、水分、晶型、粒径等方面进行全面的风险评估，找到工艺过程中对这些质量产生风险的源头。

“应找出API的质量风险在工艺过程中的关键控制点，并制定相应的控制策略”。

如API的炽灼残渣项，工艺中用到了无机盐，就应该评估工艺过程中除盐步骤的合理性和有效性，以确保API炽灼残渣的限度符合规定。

中间体只用面积归一法检查纯度，只是控制了有关物质的风险，这是远远不够的，其他如无机盐、残留溶剂、基因毒性杂质等风险都是处于没有被控制的状态，API在这些指标上是否合格，就只能看运气了。

下文详细论述应该如何研究中间体需要控制的项目。

研究项目应根据合成工艺，结合杂质控制策略与对质量风险的认识，综合评估需要在中间体质量标准中定入的检测项目。

1.合成工艺应根据合成工艺评估需要制定的检测项，例如钯碳是合成中常用的一种催化剂，我们需要评估钯在API中的残留，如果只在API中检测钯，则其合格与否存在相当大的风险。

用到钯碳还原，在工艺过程中就应该会有除钯的策略，应该研究该策略是否有效，可以在工艺优化阶段甚至到中试阶段期间研究某一个中间体的钯的残留量，以确保成品中钯不超过规定的限度。

在有充分的数据支持除钯策略有效之后，可以不再检测中间体的钯的残留量，即申报资料中的中间体质量标准无需加入钯的检查。

干货】API原料药粒径大小和溶出度的关系2016-02-15Swift Yang药物一致性评价溶出度的由来：溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，对难溶性的药物一般都应作溶出度的检查。

由于药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用, 溶出度试验已成为评价制剂质量及生产工艺的指标之一。

早在几十年前就有人指出，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。

过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和疗效，在USP中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。

大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。

影响溶出度的因素：第一：配方-辅料的选择辅料应为“惰性物质”, 性质稳定, 不与主药发生反应, 不影响主药含量测定, 对药物的溶出和吸收无不良影响。

实际上, 辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素, 对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响, 因此应十分重视辅料的选择。

辅料的选择主要包括选用优良的填充剂，采用合适的粘合剂，运用适宜的助流剂，添加表面活性剂和选用优质的崩解剂等方面。

第二：工艺的影响一般工艺制成的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题, 直接影响临床疗效, 而通过微粉或细粉等过程其达到一定的粒度,这样混合后主药含量更为均匀, 制得的片剂更为细腻均匀。

以下为个人结合以前的经验，对多功能生产线的清洁验证的考虑问题，望大家一起讨论，其中有不正确的地方望大家指出，希望大家都越辩越明：1、决定是否清洁验证的问题，是在结合法规（指南））的最低要求的条件下，由公司决定是否进行相应的验证，清洁验证的目的个人认为是“将质量从最终QC检验前移至过程控制的”质量理念的体现，比如公司完全但是若在后期的执行“被验证方法”过程中出现了偏离，那么就得对相应的问题进行调查了。

至于针对于原料药生产过程是否进行验证的问题，其实在APIC cleaning validation有一定的指导（非强制）（见APIC celfic cleaing validation 2014 第19页的cleaning levels和figure 1：typical product changeover senarios）比如低于level 0的清洁级别，APIC推荐的是仅仅可以目视即可（当然公司根据公司实际情况决定是否除了visual inspection外，还是进行analytical verification或者进一步进行cleaning validation），比如APIC清洁指南中提到的不同产品的中间体A-3到中间体B-3，或者相同产品的相邻连个工序中间体A-2到中间体A-1,或者某些情况下的API粗品到API 精制）其中需要的明确的是analytical verification相当于清洁至合格的概念，由于风险相对较低，所以是被允许的；而cleaning validation则相当于对于清洗过程的管控以及最终的清洁结果的检测双重控制。

2、清洁验证的目的是验证“清洗方法”，而非我们认为的“被清洁设备”以及“被清洗产品”，虽然“被清洁设备”以及“被清洁产品”往往和清洁方法相关（比如“被清洁设备”形状决定了清洗流程的设计（比如清洗连管，以及是否能COP,WIP,CIP等等），“被清洗产品”决定了清洗溶剂的选择等等）。

优化原料药API结晶工艺的重要性•引言•结晶工艺对原料药API质量的影响•结晶工艺优化方法与策略•案例分析：成功优化原料药API结晶工艺目录•面临的挑战与解决方案•结论与展望01引言结晶工艺作为API 生产中的关键环节，直接影响产品质量、收率和成本。

优化结晶工艺旨在提高生产效率、降低成本、减少废弃物产生，同时确保产品质量符合相关标准。

医药行业快速发展，原料药API 市场需求不断增长。

背景与目的原料药API结晶工艺简介结晶工艺是将溶液中的溶质以晶体的形式析出的过程。

在API生产中，结晶工艺通常包括溶液制备、晶种加入、结晶生长、晶体分离和干燥等步骤。

结晶工艺参数如温度、浓度、pH值、搅拌速度等对晶体形态、大小和纯度有重要影响。

优化结晶工艺的必要性提高生产效率环保要求降低成本提高产品质量优化结晶工艺可以缩短生产周期，提高设备利用率，从而降低生产成本。

通过优化工艺参数，可以减少原料和能源的消耗，同时降低废弃物处理成本。

优化结晶工艺可以控制晶体的形态、大小和纯度，从而获得更符合市场需求的高质量API产品。

随着环保法规的日益严格，优化结晶工艺有助于减少废弃物产生和排放，降低环境污染风险。

02结晶工艺对原料药API质量的影响纯度提高去除杂质结晶过程中，杂质往往会被排除在晶体之外，从而有效提高原料药的纯度。

纯化效果通过优化结晶条件，如溶剂选择、温度控制等，可以进一步提高纯化效果，获得更高纯度的原料药。

晶型稳定性增强晶型选择不同的结晶条件下，原料药可能会形成不同的晶型。

优化结晶工艺可以选择具有更高稳定性的晶型。

稳定性改善稳定的晶型有利于提高原料药的长期储存稳定性，减少在储存和运输过程中的质量变化。

溶解度与生物利用度改善溶解度调整通过优化结晶工艺，可以调整原料药的溶解度，以满足不同制剂和给药途径的需求。

生物利用度提高改善原料药的溶解度有助于提高其在体内的生物利用度，从而增强药效。

同时，稳定的晶型也可能有助于改善生物利用度。

第八章 ICH关于活性药物成份（API）（即原料药）的GMP指南目录1导言1.1目的1.2规则的适用范围2质量管理通则质量部门的职能有关生产活动的职责内部审查(自检)产品质量审核3人员人员素质人员卫生顾问人员4厂房和设施设计和施工公用设施水系统辅助设施照明三废卫生和维护5工艺设备设计和安装设备维护保养和清洗校验计算机系统6文件和记录文件系统和质量标准设备清洗和使用记录原辅料、中间体、活性物质的标签与包装材料的记录基准生产指令（基准生产和控制记录）批生产记录（批生产和控制记录）实验室控制记录批生产记录的审核7物料管理通则接收和待检进厂物料的取样和检测储存重新评价8生产和生产过程控制生产操作时间限制生产过程中的取样和控制中间体或成品的混批污染控制9成品和中间体的包装和标签通则包装材料标签的发放与控制包装和贴签操作10储存和销售仓储管理程序销售程序11实验室控制通则中间体和成品的检验分析方法的验证分析报告单活性物质的稳定性试验有效期和复检期留样12验证验证方针验证文件确认工艺验证的方法工艺验证的程序已验证体系的周期性审核清洗验证分析方法的验证13变更控制14物料的拒绝和重新利用物料的拒绝同一方法的返工处理不同方法的重新加工处理物料和溶剂的回收退货15用户投诉及产品收回16合同生产（包括实验室）17代理商、经纪人、分销商、分装和重新贴签商适用范围原料药及中间体销售的可追踪性质量管理原料药及中间体的分装、重新贴签和持有稳定性信息传递用户投诉与产品收回的处理退货产品处理18由细胞培养/发酵工艺生产原料药的特殊指南通则细胞库或种子室的维护保养和记录细胞培养/发酵收获、分离和提纯病毒除去/灭活步骤（仅限于生物工程产品）19临床试验的原料药通则质量控制设备和设施原辅料的控制生产验证变更实验室控制文件20术语ICH是International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use的英文缩写，中文翻译为“人用药品注册技术要求国际和谐会”，它由欧盟、日本和美国三方的药品治理部门和行业协会组成。