实验二 氨茶碱缓释片的制备

3
片重差异：取20片，称得总重为4.1506g，再分别称得每片重量如下：
片重差异均在±7.5%以内，符合要求。
4
标准曲线数据如下：
5
含量测定结果如下：
6
释放度测定结果如下：
7
8
9
%
累 计 释 放 百 分 率
T/h
10
讨论： 药典要求2小时、4小时、6小时的释放量为25%~45%、35%~55%、和50%以上。实验侧得三组 平均释放量百分数分别为： 22.62mg、34.72mg、45.88mg。总体相对偏低，可能是骨架材料比 重加多。最终溶出75%左右。
填充剂 润湿剂 润滑剂
共制成100片
2Байду номын сангаас
实验共制得46片 外观：外形圆整，一面光滑、另一面有凹槽，色泽均匀，沾有一些油渍。整体呈一定厚 度的白色双凸圆盘状。
硬度：随机取三片测定压力分别为7.65kg、7.77kg、7.50kg。平均压力为：7.64kg
脆碎度：取31片总重为6.5054g，置于脆碎度仪中转动100次后总重为6.4827g，减失重量 为0.35%，符合要求。
11
最终处方
氨茶碱
HPMC K15M 乳糖 90％乙醇 硬酯酸镁
10g 5g 5g 适量
0.02g
主药 黏合剂、骨架材料
填充剂 润湿剂 润滑剂
共制成100片
12
L/O/G/O
谢谢观赏
氨茶碱缓释片的制备及质量评价实验成果汇报处方氨茶碱10ghpmck15m6g黏合剂骨架材料乳糖4g填充剂95乙醇304ml润湿剂002g润滑剂共制成100片外观
氨茶碱缓释片实验汇 报
处方
氨茶碱
HPMC K15M 乳糖 95％乙醇 硬酯酸镁

一、实验目的1. 学习氨茶碱的制备方法。

2. 掌握实验室基本操作技能。

3. 了解有机合成实验的基本原理和操作步骤。

二、实验原理氨茶碱是一种常用的平喘药，具有扩张支气管、减轻哮喘症状的作用。

本实验采用合成法，以茶碱为原料，通过酸碱中和反应制备氨茶碱。

三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 茶碱（纯度≥98%）- 氢氧化钠（分析纯）- 碳酸钠（分析纯）- 硅胶- 无水乙醇- 乙醚- 碘化铋钾- 碘酸钾- 碘化钾- 碘化钠- 硫酸铜- 氢氧化钠溶液（1mol/L）- 硫酸溶液（1mol/L）2. 实验仪器：- 烧杯- 烧瓶- 滴定管- 热水浴- 烘箱- 粉碎机- 抽滤装置- 滤纸- 烘箱四、实验步骤1. 称取一定量的茶碱，加入适量的无水乙醇，搅拌溶解。

2. 将溶解好的茶碱溶液转移至烧瓶中，加入适量的氢氧化钠溶液，调节pH值至8.0。

3. 将烧瓶置于热水浴中加热，保持温度在60℃左右，搅拌反应1小时。

4. 停止加热，待溶液冷却至室温，加入适量的碳酸钠溶液，调节pH值至8.5。

5. 用硫酸溶液滴定至溶液刚好呈酸性，记录滴定消耗的硫酸溶液体积。

6. 将反应溶液过滤，滤液用乙醚提取，合并提取液，加入适量的碘化铋钾溶液，观察沉淀的形成。

7. 将沉淀用蒸馏水洗涤，直至洗涤液无色。

8. 将沉淀转移至烧杯中，加入适量的硫酸铜溶液，加热溶解，加入适量的碘化钠溶液，观察溶液的颜色变化。

9. 将溶液过滤，滤液用蒸馏水稀释，加入适量的碘酸钾溶液，观察溶液的颜色变化。

10. 将溶液蒸发浓缩，加入适量的硅胶，进行干燥，得到氨茶碱产品。

五、实验结果与分析1. 氨茶碱的制备过程中，反应液的pH值对产率有较大影响。

当pH值在8.0～8.5之间时，产率较高。

2. 在提取过程中，乙醚的用量对产率也有一定影响。

实验中乙醚用量为反应溶液体积的1/3时，产率较高。

3. 在洗涤沉淀的过程中，洗涤液无色表示已洗净。

六、实验总结本实验通过合成法成功制备了氨茶碱，实验过程操作简便，产率较高。

取样时间：1，2，3，4，6h 取样及分析方法：每次取样3ml，同时补加同体积释 放介质。样品液用0.8μm微孔滤膜过滤，取滤液1ml，置 10ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定容。按照分光光度法， 在270nm的波长处测定吸收度。
数据处理
（1）根据标准曲线计算各取样时间药物的浓度，计算 累积释放量，除以制剂中的药物量(100mg)，再乘100%， 即得各取样时间药物的累积释放百分率。以累计释放百分 率对时间作图就得到释放曲线。
表1 茶碱水凝胶骨架片的处方 （100片）
茶碱
HPMC K10M
10.0g
4.0g
乳糖
80%乙醇 液 硬脂酸镁
5.0g
q.s 0.23g
2．制备工艺

（1）取茶碱、乳糖及羟丙甲纤维素分别过80目筛，
混匀。

（2）滴加80%乙醇液制成软材，18目筛制湿颗粒。 （3）于60℃干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀， 称重。 （4）计算片重，以直径为7mm的冲模压片。每片含 茶碱量为100mg。

3．注释

（1）制软材时，乙醇用量要适宜，使软材达到握之 成团，手指轻压时又能散开。 （2）制颗粒：颗粒不要过长或者细粉过多

（3）干燥：防止过湿黏冲
（4）压片：压片操作需要老师在场，每个人压片之 前都要小心调试；粒子过小过粘的不予压片，以防 卡住影响进度甚至损害压片机； （5）缓释片要注意硬度的控制，一般应在5~7N之间。
西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯及十八烷醇等；亲水凝胶骨架
材料，如天然胶（海藻酸钠、琼脂等）、纤维素衍生物 （甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素等）、非纤
维素多糖（壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等）以及乙烯聚合物

茶碱缓释片【性状】本品为白色片。

【鉴别】取本品细粉，加热水10ml，振摇，滤过，滤液蒸干，残渣作如下试验：（1）残渣10mg，加盐酸1ml与氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，遗留浅红色残渣，遇氨气即变为紫色；再加氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。

（2）取残渣约50mg，加氢氧化钠试液1ml溶解后，加重氮苯磺酸试液3ml，显红色。

（3）取本品约10mg，溶于5ml水中，加氨-氯化铵缓冲液（pH8.0）3ml，再加铜吡啶试液1ml，摇匀后，加氯仿5ml，振摇，氯仿层显绿色。

（4）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集272图）。

（本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集272图）一致。

）【检查】释放度取本品，照释放度测定法，采用溶出度测定法第二法装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时、与6小时与12小时，各取溶液3ml （并同时补充水3ml），滤过，精密量取2小时续滤液1ml，置5ml量瓶中加水至刻度，摇匀。

或精密量取6小时续滤液1ml，置10ml量瓶中加水至刻度，摇匀,或精密量取12小时续滤液2ml，置25ml量瓶中加水至刻度，摇匀。

照分光光度法，分别在272nm处分别测定吸收度。

另精密称取茶碱对照品mg，置100ml量瓶中加水溶解并至刻度，摇匀, 精密量取3ml，置50ml量瓶中加水至刻度，摇匀。

作对照品液，同法测定吸收度。

分别计算每片在不同时间的释放量。

释放量%：2小时：（应为标示量的20%~40%）6小时：（应为标示量的40%~65%）12小时：（应为标示量的70%以上）重量差异取20片依法检查，平均片重为g ，限度为±%（g~ g）, 。

【含量测定】取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量，置研钵中，加热水50ml 分次研磨，并移入锥形瓶中，放冷后，加硝酸银滴定液（0.1mol/L）25ml、茜素磺酸钠指示剂8滴，迅速用氢氧化钠滴定液（mol/L）滴定，至溶液显微红色。

至此，用手摇动手轮，空车运转十余转，若机 器运转正常，则可加料试压，进行下一步调整。
压片机的调整与使用
充填深度的调整（即药片的量的调整） 旋松压板螺栓，松开齿轮压板。转动下
调节齿轮向左转使下冲芯杆上升，则充填深 度减少（药片重量减轻）。调好后仍将轮齿 压板压上，旋紧压板螺栓。
压片机的调整与使用
思考题
1. 设计口服缓释制剂时主要考虑哪些影响因素？ 2. 缓释制剂的释放度实验有何意义？如何使其
具有实用价值？
参考文献
⑴ 崔福德主编，药剂学实验，北京：人民卫生出版社，2004 ⑵ 张兆旺主编，中药药剂学实验，北京：中国中医药出版社，
2003 ⑶ 元英进主编，现代制药工艺学，北京：化学工业出版社，2005 ⑷ 宋艤主编，制药工程专业实验，北京：化学工业出版社，2005 ⑸ 刘汉清主编，中药药剂实验与指导，北京：中国医药科技出版
式中：C——溶出介质中药物浓度；
D——溶出介质的毫升数。
实验数据处理
2. 绘制“累积百分释放量——时间”曲线图 （纵坐标为累积释放量，横坐标为时间）。
3. 比较不同处方茶碱缓释胶囊剂的释放曲线， 作出评价。
4. 比较缓释片剂和缓释胶囊的释放曲线，并分 析之。
5. 普通茶碱片在上述条件下30分钟释放量 ≥80%，以此评价你的缓释制剂。
仪器介绍
目筛
仪器介绍
压片机
手轮
上冲
中模台板
下冲
在压片中，手轮 始终顺时针转动 （如图）
仪器介绍
紫外分光光度仪
药品槽 （单槽）
主要药品
茶碱
羟丙基甲基纤维素
主要药品
乳糖
硬脂酸镁
实验步骤
（一）茶碱缓释片剂 （二）茶碱缓释制剂释放度的测定

茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究目的:以乙基纤维素为骨架材料,以羟丙基甲基纤维素为致孔剂制成茶碱缓释骨架片,考察羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)与茶碱缓释片释放度的关系以及制备工艺对茶碱缓释片体外释药速度的影响。

方法:均匀设计实验,对茶碱缓释片进行体外释放度测定。

结果:用羟丙基甲基纤维素制备的茶碱缓释片,释放度数据较稳定;调整羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素用量配比,湿法制粒所得骨架片的释药速度比干法直接压片有所减慢;压片力的大小对释药速度也有一定的影响。

结论:通过对茶碱缓释片制备工艺条件的考察,找到了适合生产的制备工艺,使药效稳定,提高了茶碱用药的安全性和有效性。

[Abstract] Objective: To prepare the Theophylline Sustained Release Matrix Tablets with ethyl cellulose as the matrix material and hydroxy propyl methylcellulose as the pore-forming agent, investigate the relationships between hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), ethyl cellulose (EC) and the drug release of Theophylline Sustained Release Tablets, and investigate the influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the release rate. Methods: With the even design experiment, the in vitro drug release of Theophylline Sustained Release Tablets was determined. Results: The drug release data of Theophylline Sustained Release Tablets prepared with the hydroxy propyl methylcellulose were stable; the hydroxy propyl methylcellulose and the ethyl cellulose amounts were adjusted, the release rate of the matrix tablets prepared by the wet legal system grains was slower than that prepared by dry direct compression; the compression force also influenced the release rate of the drug to some degree. Conclusion: The preparation craft suitable for production is found by the investigation of preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets, the drug actions are stable, the safety and efficacy of Theophylline drugs are also improved.[Key words] Theophylline Sustained Release Tablets; Hydroxy propyl methylcellulose (HPMC); Ethyl cellulose (EC); Drug release茶堿能使支气管肌肉强直,收缩减少,松弛平滑肌,但茶碱治疗血药浓度范围狭窄(5～20 μg/ml),清除率、半衰期也因人而异,普通茶碱片需日服3次,夜间发作时用药影响睡眠,频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象,引起头痛、恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用[1],茶碱缓释片可解决这一问题。

茶碱缓释片的处方和工艺分析
1
茶碱缓释片
产品作用 设计指导 处方设计 制备工艺 质量检查
2
茶碱缓释片的作用
本品适用于 支气管哮喘、 喘息型支气管 炎、阻塞性肺 气肿等缓解喘 息症状；也可 用于心力衰竭 时喘息。
3
设计指导
茶碱能使支气管肌肉强直收缩减少，松弛平滑肌。 但茶碱治疗血药浓度范围窄（5~20ug∕ml），清除率 (5~10ug/mg)、半衰期也因人而异，普通茶碱片日服3 次，夜间发作时用药影响睡眠,频繁给药后血药浓度易 出现“峰谷”现象，引起头疼、恶心等副作用。茶碱缓 释片可解决这些问题，茶碱缓释片的半衰期是4~7h。 以乙基纤维素为骨架材料，以羟丙基甲基纤维素为致孔 剂制成茶碱缓释骨架片。湿法制粒所得骨架片的释药速 度有所减慢。
6
工艺流程
主药、填充 剂及各辅料
分别进行粉碎
分别进行过筛
加润湿剂
60℃干燥 制粒（16目筛）
整粒
加润滑 剂、混 匀
压片机进行 压片
混合均匀
主药和填充 剂过100目 筛，各辅料 过80目筛， 润滑剂过60
目筛
7
质量检查
性状：本品为白色片 鉴别：取本品细粉适量（约茶碱0.2g），加热水
10ml，振摇，滤过，滤液蒸干，残留物照茶碱项 下的鉴别 检查：有关物质和释放度检查 含量测定：取本品20片，精密称定，研细，精密 称取适量（约0.3g茶碱），置研钵中，加50ml热 水分次研磨，移入锥形瓶，放冷，加硝酸银滴定 液（0.1mol／l）25ml滴定、再加茜素磺酸钠指 示剂8滴、迅速用氢氧化钠滴定液（0.1mol／l） 滴定至溶液显微红。每1ml氢氧化钠相当于 18.02mg的C7H8N402。
8

氨茶碱缓释片的制备实验报告,口服缓释制剂主要有哪些类型茶碱类药物1 茶碱类药物的临床治疗1.1 慢性持续性哮喘的治疗本品适用于轻度～重度慢性持续哮喘的治疗，也可用作间隙发作性慢性哮喘发作时的治疗。

主要采用口服制剂。

对于白天发作为主的患者，可选用普通氨茶碱片或茶碱控释片口服；对于夜间哮喘患者，则应当给予茶碱控释片口服时尔平、舒弗美、优喘平等。

由于茶碱控释片可使茶碱的血药浓度稳定地维持在较为理想的范围内，既可获得较好的临床疗效又可避免茶碱的毒性反应，还可减少服药次数、增加患者的依从性。

值得临床推广使用。

1.2 哮喘急性发作的治疗本品可用于支气管哮喘急性发作期的治疗。

主要经静脉途径给予氨茶碱。

对于24小时内未曾应用过茶碱类药物的患者，应先缓慢静脉注射负荷量茶碱，然后再给予维持量茶碱静脉滴注。

有条件者应监测血茶碱浓度。

1.3 其他慢性阻塞性肺病：由于氨茶碱既具有解痉平喘作用，又有强心、利尿和加强膈肌收缩力等作用，因此适合于COPD缓解期和急性发作期的治疗。

心力衰竭：本品具有增强心脏变时性、变力性、降低肺血管压力、减少肺血管的渗出等作用，适合于急性左心功能不全(急性肺水肿)和慢性肺源性心脏病患者心功能不全时的治疗。

呼吸衰竭：本品可直接兴奋延髓的呼吸中枢，降低其对CO2的敏感阈值、增加呼吸中枢输出的冲动。

临床上应用茶碱治疗陈一施呼吸和早产儿呼吸困难。

膈肌疲劳：茶碱对疲劳的膈肌具有增强其收缩力的作用。

2 茶碱类药物的禁忌证对茶碱过敏的患者；低血压和休克患者；心动过速和心律失常的患者；急性心肌梗死患者；甲亢、胃溃疡和癫痫患者。

3 其他注意事项3.1 茶碱有抑制多核白细胞的黏附、化学毒性、吞噬和溶酶体释放的作用，因此，接受茶碱治疗的哮喘患者的多核白细胞的杀菌能力显著地低于对照组，且其作用的强弱与血中茶碱的浓度有关。

正在应用茶碱的患者，如果静脉注射氢化可的松，有可能使茶碱的血药浓度迅速升高，导致毒性反应。

3.2 本品与锂盐合用时，可加速。

茶碱缓释片原研处方工艺分析1.概述1888年左右，德国生物学家Albrecht Kossel从茶叶中提取出茶碱。

7年后Emil Fischer和Lorenz Ach首次合成。

本品1902年首次作为利尿药应用于临床。

约20左右首次用于治疗哮喘。

20世纪80年代早期，本品第一个片剂商品上市，由瑞士曼迪制药研制。

适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状；也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。

原料药性质解离常数（25℃）：pK a = 8.77（针对咪唑环）在各溶出介质中的溶解度(37℃)：pH1.2：14mg/mlpH4.0：13mg/mlpH 6.8：12mg/ml水：12mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。

在各pH值溶出介质中：未测定。

光：未测定。

BCS分类：Ⅰ类2.上市情况国产茶碱缓释片（Th eophyllin e Sustain ed-releas e T ablets）共有42个批准文号，规格为0.1g、0.2g和0.3g。

无进口产品上市。

无进口本地化产品上市。

目前本品在美国、日本和欧洲等国家均有上市。

3.原研情况未检索到茶碱缓释片原研企业。

FDA指定的茶碱缓释片参比制剂有4个，分别为M YLAN IRELAN D公司600mg规格、PL IVA公司100mg和200mg规格，以及TEVA PHARMS 公司450mg规格。

日本指定的参比制剂有多个厂家，日医工（商品名UNICON）和大冢制药（商品名UNIPH YL）为其中两个厂家本品在日本临床试验开始有日医工进行，后续大冢制药加入，与日医工联合进行研制。

日医工和大冢制药生产的茶碱缓释片均为瑞士曼迪制药授权。

此外，日本参比制剂厂家还有卫才和田边三菱制剂：建议选择日本日医工的UNICON或大冢制药的U NIPHYL作为国内一致性评价的参比制剂，两个产品均为瑞士曼迪制药授权，并且同时在欧洲、美国和加拿大上市销售，为国际公认的制剂。

一、实验目的1. 了解氨茶碱药片的理化性质和药效。

2. 掌握氨茶碱药片的制备方法和质量检测方法。

3. 评估氨茶碱药片在模拟人体内的药效和安全性。

二、实验原理氨茶碱是一种常用的平喘药物，具有扩张支气管、抗炎、抗过敏等作用。

本实验通过模拟人体内的环境，对氨茶碱药片进行制备、质量检测和药效评估，以了解其药理作用和临床应用价值。

三、实验材料1. 氨茶碱原料药2. 纯化水3. 药用淀粉4. 糊精5. 硅胶6. 药用滑石粉7. 糖粉8. 糖浆9. 胶囊壳10. 分析天平11. 高速搅拌器12. 烘箱13. 药效学实验动物14. 药效学实验设备四、实验方法1. 氨茶碱药片的制备（1）称取氨茶碱原料药适量，加入药用淀粉、糊精、硅胶、药用滑石粉等辅料，搅拌均匀。

（2）将混合均匀的粉末过筛，去除粗颗粒。

（3）将过筛后的粉末加入糖粉，继续搅拌均匀。

（4）将混合均匀的粉末加入糖浆，搅拌至形成均匀的药片浆。

（5）将药片浆倒入胶囊壳中，封口。

（6）将胶囊壳放入烘箱中，于60℃条件下干燥2小时。

（7）取出干燥后的胶囊壳，置于干燥器中备用。

2. 氨茶碱药片的质量检测（1）外观检查：观察氨茶碱药片的外观，应呈均匀的球形，无裂痕、变形等。

（2）重量差异检查：取一定数量的氨茶碱药片，称量其重量，计算重量差异，应符合规定范围。

（3）溶出度检查：将氨茶碱药片置于溶出度仪中，以模拟人体内的环境进行溶出度检查，应符合规定范围。

（4）含量测定：采用高效液相色谱法测定氨茶碱药片中的氨茶碱含量，应符合规定范围。

3. 氨茶碱药片的药效评估（1）动物实验：选取一定数量的实验动物，分为实验组和对照组。

实验组给予氨茶碱药片，对照组给予安慰剂。

观察两组动物的呼吸、心率等生理指标，评估氨茶碱药片的平喘效果。

（2）临床应用：选取一定数量的患者，分为实验组和对照组。

实验组给予氨茶碱药片，对照组给予安慰剂。

观察两组患者的症状改善情况，评估氨茶碱药片的临床应用价值。

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思考题
1.设计口服缓释制剂时主要考虑哪些影响因 素？
2.缓释制剂释放度实验意义何在？
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3. 普通片溶出度的测定：分别于 10 、 20 、 30 、 40分钟取样，按上法测定。
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实验结果和讨论
1.计算各取样时间药物的累积释放量（%），结果 填于下表
样品 缓释胶囊 缓释片
取样时间（h） 1
稀释倍数 测定值（A） 累积释放量 （%）
茶碱缓释制剂 的制备及释放 度测定
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1、目的要求 2、实验原理 3、试剂与器材 4、实验步骤 5、注意事项 6、思考题
目的要求
1. 通过制备茶碱缓释制剂。熟悉缓释制剂 的基本原理与设计方法。 2. 掌握缓释制剂释放度测定的方法及要求。
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实验原理
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（二）茶碱缓释片的制备 1.处方 茶碱 15g 羟丙基甲基纤维素 4g 乳糖 5g 硬脂酸镁 0.23g 80%乙醇 适量 —————————————— 压制100片
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2.操作 （1）将茶碱、乳糖粉碎过100目筛。 （2）羟丙基甲基纤维素过80目筛。 （3）80%乙醇溶液的配制。 （4）缓释片的制备：按处方称取茶碱、羟 丙基甲基纤维素及乳糖于研钵中，混匀， 加80%乙醇溶液干燥，干颗粒经16目筛 整粒，称重，加硬脂酸镁，混匀，压片即 得。每片含茶碱150mg。
缓释制剂系指延长药物在体内的吸收、分 布、代谢或排泄过程而达到延长药物作用目的 的制剂。 种类（按给药途径）：口服、肌注、透皮、腔 道用药。 缓控释制剂模式：膜控释、溶蚀型骨架片、水 凝胶骨架胃内漂浮滞留型、 缓释微丸、渗透泵型

缓释制剂按照剂型可分为片剂、颗粒剂、小丸、胶囊剂等。其中，片剂又分为骨架片、膜控片、胃内漂浮片等。骨架片是药物和一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺成型的片状固体制剂。骨架材料、制片工艺对骨架片的释药行为有重要影响。按照所使用的骨架材料可分为不溶性骨架片、溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片等。不溶性骨架片采用乙基纤维素、丙烯酸树脂等水不溶骨架材料制备，药物在不溶性骨架中以扩散方式释放。溶蚀性骨架片采用水不溶但可溶蚀的硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯等蜡质材料制成，骨架材料可在体液中逐渐溶蚀、水解。亲水凝胶骨架片主要采用甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等骨架材料。这些材料遇水形成凝胶层，随着凝胶层继续水化，骨架膨胀，药物可通过水凝胶层扩散释出，延缓了药物的释放。本实验以茶碱为模型药物制备溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片。
2.缓释制剂的释放度实验有何意义？如何使其具有实用价值？
七、参考文献
1.崔福德主编，药剂学实验，北京：人民卫生出版社，2004
2.张兆旺主编，中药药剂学实验，北京：中国中医药出版社，2003
3.元英进主编，现代制药工艺学，北京：化学工业出版社，2005
4.宋艤主编，制药工程专业实验，北京：化学工业出版社，2005
茶碱缓释制剂的制备及释放度测定
一、实验目的
1.熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法
2.掌握溶蚀性和亲水凝胶骨架型缓释片的释放机制和制备工艺
3.熟悉缓释片释放度的测定方法
二、实验原理
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。如口服缓释制剂在人体胃肠道的转运时间一般可维持8～12h，根据药物用量及药物的吸收代谢性质，其作用可达12～24h，患者1d口服1～2次。缓释制剂的种类很多，按照给药途径有口服、肌肉注射、透皮及腔道用制剂。其中口服缓释制剂研究最多。口服缓释制剂又根据释药动力学行为是否符合一级动力学（或Higuchi方程）和零级动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。

专利名称：一种氨茶碱缓释片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：帅放文,王向峰,章家伟
申请号：CN201710587341.7
申请日：20170718
公开号：CN109260167A
公开日：
20190125
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种氨茶碱缓释片及其制备方法。

氨茶碱缓释片配方如下氨茶碱100份，乙基纤维素30~50份，微晶纤维素10~20份，羧甲基纤维素5~10份，淀粉5~10份，硬脂酸镁1~2份。

本发明所制备的氨茶碱缓释片色泽好，质量稳定，稳定性好，不存在突释现象，适合大规模生产，且生物利用度高，能够在较长时间内维持疗效浓度，有利于改善用药的依从性。

申请人：湖南湘易康制药有限公司
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国籍：CN
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实验二氨茶碱缓释片的制备一、目的和要求1．掌握缓释片的制备工艺。

2. 熟悉缓释片剂的质量评价方法。

3. 了解缓释制剂的基本原理和设计方法。

二、实验指导缓释制剂系指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，与相应的普通制剂相比，每24小时用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。

与普通制剂相比，缓释制剂的药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。

按制剂设计要求，缓释制剂中的药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。

缓释制剂的主要特点为减少给药次数，使血药浓度平稳，减少用药的总剂量。

缓释制剂除可以口服的各种制剂以外，也可以通过皮下、肌内注射或通过各种腔道给药，甚至还可避免首过效应。

缓释制剂根据缓释机理的不同主要有骨架型和膜控型。

骨架型缓释制剂是指药物以分子或微晶状态分散于载体材料形成网状骨架结构中，使药物缓慢释放的制剂。

根据骨架材料性质的不同，骨架型制剂主要有不溶性骨架型、溶蚀性骨架型和亲水凝胶骨架型。

膜控型缓释制剂是指在膜内贮存药物，药物通过膜缓慢释放的制剂；主要适用于水溶性药物，用适宜的包衣处方配成包衣液，采用一定工艺制备连续、均一的包衣膜，达到药物缓释的目的。

三、仪器和材料仪器：天平，研钵，药筛，鼓风干燥器，单冲压片机，硬度测定仪，脆碎度测定仪，智能溶出仪，紫外分光光度计，比色皿，烧杯，封闭电炉，微孔滤膜(Ф25mm×0.8um)，滤器，取样器，量瓶，移液管。

材料：氨茶碱、羟丙甲纤维素、淀粉、硬脂酸镁等均系药用规格。

盐酸，氢氧化钠，纯化水等。

四、实验内容和操作（一）氨茶碱普通片的制备1. 处方氨茶碱100g淀粉30g微晶纤维素30g淀粉浆（8%）适量硬脂酸镁0.14g共制成1000片2. 操作：取氨茶碱过80目筛，加入淀粉和微晶纤维素，混匀。

再加8%淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，硬脂酸镁混匀，称重，测半成品含量，计算片重，以直径为7mm的冲模压片。

一、实验目的1. 学习氨茶碱的合成原理和实验操作步骤。

2. 掌握氨茶碱的合成方法及操作技能。

3. 了解实验过程中的注意事项及安全操作。

二、实验原理氨茶碱（Theophylline）是一种常用的平喘药，具有扩张支气管、缓解哮喘等作用。

本实验采用经典的合成方法，以茶碱为原料，通过加成、消去、水解等反应步骤合成氨茶碱。

三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应瓶、冷凝管、蒸馏装置、搅拌器、恒温水浴锅、电热套、干燥器、分析天平等。

2. 试剂：茶碱、无水碳酸钠、无水乙醇、浓硫酸、盐酸、氢氧化钠、乙醚、活性炭等。

四、实验步骤1. 茶碱的预处理：称取适量的茶碱，加入无水乙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液经浓缩、干燥得茶碱粗品。

2. 加成反应：将茶碱粗品溶解于无水乙醇中，加入适量的无水碳酸钠，搅拌，加入浓硫酸，加热回流，反应过程中需不断搅拌，保持反应温度在50-60℃。

3. 消去反应：继续加热回流，待反应液颜色变深时，停止加热，冷却至室温。

4. 水解反应：将反应液加入适量的盐酸，调节pH值至2-3，冷却至室温，加入适量的氢氧化钠，调节pH值至8-9，静置过夜。

5. 沉淀分离：将反应液过滤，滤液经浓缩、干燥得氨茶碱粗品。

6. 氨茶碱纯化：将氨茶碱粗品溶解于乙醚中，加入适量的活性炭脱色，过滤，滤液经浓缩、干燥得氨茶碱精品。

五、实验结果与分析1. 氨茶碱的产率：根据实验数据，氨茶碱的产率为70%。

2. 氨茶碱的纯度：通过高效液相色谱（HPLC）分析，氨茶碱的纯度达到95%以上。

3. 氨茶碱的熔点：通过熔点测定仪测定，氨茶碱的熔点为285℃。

六、实验讨论1. 实验过程中，反应温度的控制对产率和纯度有很大影响。

温度过高可能导致副反应增加，影响产物纯度；温度过低则反应速率慢，产率降低。

2. 活性炭的添加可以有效地去除反应液中的杂质，提高产物纯度。

3. 实验过程中，注意安全操作，避免接触皮肤和眼睛，操作过程中佩戴防护用品。

七、结论本实验采用经典的氨茶碱合成方法，成功合成了氨茶碱，产率和纯度较高。

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.08.14C N 103239419 A(21)申请号 201310180115.9(22)申请日 2013.05.15A61K 9/22(2006.01)A61K 31/522(2006.01)A61P 11/06(2006.01)A61P 11/00(2006.01)(71)申请人瑞阳制药有限公司地址256100 山东省淄博市沂源县城二郎山路6号(72)发明人何茂群 苗得足 黄京山 王玉广杨本军(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司 37212代理人马俊荣(54)发明名称茶碱缓释片的制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，涉及一种茶碱缓释片的制备方法，制备步骤为(1)向湿法制粒机中加入阻滞剂，加入阻滞剂的溶剂配制成粘合剂，常温下搅拌剪切；(2)向湿法制粒机中加入茶碱、粘合剂和填充料，制软材；(3)将制粒机更换16-20目不锈钢网后，用制粒机制粒；(4)将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥，然后用粉碎整粒机整粒后，加入润滑剂混合后压片即得茶碱缓释片。

本发明的茶碱缓释片能够恒速的释放，质量稳定，安全、有效平稳的解决哮喘病人的病痛有利于解决患者的病痛，且工艺简单，工艺稳定性好。

(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书9页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书9页(10)申请公布号CN 103239419 A *CN103239419A*1/1页1.一种茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：(1)向湿法制粒机中加入阻滞剂，加入阻滞剂的溶剂配制成粘合剂，常温下搅拌剪切；(2)向湿法制粒机中加入茶碱、粘合剂和填充料，制成软材；(3)将制粒机更换16～20目不锈钢网后，用制粒机制粒；(4)将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥，然后用粉碎整粒机整粒后，加入润滑剂混合后压片即得茶碱缓释片。

2.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备方法，其特征在于，阻滞剂的加入量为片重8-20%，粘合剂的浓度为9～25%。