路易斯酸催化的芳基C-糖苷化研究进展

路易斯酸催化制乙酸乙酯的研究
张熊禄;张盛泉;薛君
【期刊名称】《精细石油化工进展》
【年(卷),期】2001(002)004
【摘要】介绍了用路易斯酸作催化剂，乙酸和乙醇进行酯化反应制乙酸乙酯的方法，该方法可获得高产率。

探讨了该反应可能的催化机理和反应温度、不同催化剂、反应时间等对产品收率的影响，获得最佳反应条件为：催化剂用AlCl3，
n(C2H5OH)∶n(CH3COOH)∶n(AlCl3)=2∶1∶0.03，反应温度90 ℃，反应时间45 min，由此产品收率可达94.3%。

【总页数】3页(P13-15)
【作者】张熊禄;张盛泉;薛君
【作者单位】赣南师范学院化学系,;赣南师范学院化学系,;赣南师范学院化学系,
【正文语种】中文
【中图分类】TE6
【相关文献】
1.路易斯酸催化合成乙酸乙酯的实验研究 [J], 刘思周;杨晓升
2.路易斯酸对乙酸乙酯合成的催化作用研究 [J], 殷守宏;张德军
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4.路易斯酸催化莰烯异构酯化合成乙酸异龙脑酯的研究 [J], 崔军涛;杨育臻;梁兴华;赵振东;黄金龙
5.路易斯酸催化的芳基C-糖苷化研究进展 [J], 雷田; 康小东; 李鸿鹏; 冉露; 李欢
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糖苷化学合成研究进展张改红白冰杨静（郑州轻工业学院食品与生物工程学院郑州450002）张改红女，33岁，博士，现从事有机合成研究。

E-mail ：zhanggaihong@gmail．com 河南省教育厅科学技术重点研究项目（14A550017）和郑州轻工业学院博士基金项目（2010BSJJ018）资助2013-10-21收稿，2014-01-10接受摘要糖苷是一类非常重要的化合物，广泛存在于天然产物中，并具有多样的生物活性。

糖苷的高效合成引起了越来越多研究者的关注。

目前研究最多的是不断探索更高效、高选择性的合成方法。

本文主要介绍了近年来糖苷化学合成的研究进展，包括以卤代糖、硫代糖、三氯乙酰亚胺酯糖、全乙酰糖、原酸酯糖、葡萄糖、磷酸酯糖作为糖基供体的合成方法。

关键词糖苷化学合成Ｒecent Progress in Syntheses of GlycosidesZhang Gaihong ，Bai Bing ，Yang Jing（School of Food and Bioengineering ，Zhengzhou University of Light Industry ，Zhengzhou 450002）Abstract Glycosides are a very important class of compounds ，widely present in natural products and havediverse biological activity．Over the last few years ，efficient syntheses of glycosides attracted more and more attention from researchers．Most current research is continuing to explore more efficient and highly selective syntheses method．The recent progress in organic syntheses of glucosides is summarized ，including glycosyl halide ，thioglycoside ，trichloroimidate ，peracetylated sugar ，ortho ester ，glucose ，and phosphate derivatives as glycosyl donors．KeywordsGlycosides ，Synthesis糖是除了蛋白质和核酸外的又一类非常重要的生命物质，糖化学在生命科学及药物研究中占有极为重要的地位。

C-芳基糖苷类SGLT2抑制剂的合成研究进展杜铁奇;郑亿;朱灵龙;钟为慧【摘要】Sodium glucose Co-transporter 2 (SGLT2) has been a hot spot of research on the treatment for type II diabetes. Inhibiting SGLT2, which works in the kidney specially, can reduce renal glucose reab-sorption, excrete excess glucose through the urine and lower the plasma glucose. This paper briefly reviews the synthetic routes to the C-aryl glucosides sodium glucose Co-transporter 2 inhibitors on the market, such as Ipragliflozin, Empagliflozin.%钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是目前Ⅱ型糖尿病药物研究的热点之一。

通过抑制这种在肾脏特异性表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2），可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中的排泄，从而降低血糖。

本文将针对已上市的C-芳基糖苷类SGLT2抑制剂伊格列净和恩格列净的合成路线进行简要评述。

【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】5页(P19-23)【关键词】SGLT2抑制剂;钠-葡萄糖协同转运蛋白;Ⅱ型糖尿病;合成方法【作者】杜铁奇;郑亿;朱灵龙;钟为慧【作者单位】浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014【正文语种】中文糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病,前者是由于胰岛β细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致,后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致[1]。

㊀收稿日期:２０１８－０５－２５基金项目:国家自然科学基金青年项目(８１５０３０２４)作者简介:李丽(１９７８－)ꎬ女ꎬ汉族ꎬ内蒙古满洲里人ꎬ副教授ꎬ博士ꎬ从事药物新剂型及新技术的研究.㊀∗通讯作者:刘宇ꎬ副教授ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｉｕｙｕ０７１０＠１６３ ｃｏｍ.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第４６卷㊀第１期㊀２０１９年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.４６㊀Ｎｏ.１㊀２０１９Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现及构效关系研究进展李㊀丽ꎬ潘春娇ꎬ韩佳婧ꎬ刘㊀宇∗(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６)摘㊀要:目的㊀综述Ｃ－芳基糖苷类钠－葡萄糖协同转运蛋白２(ｓｏｄｉｕｍ￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ꎬＳＧＬＴ２)抑制剂的发现历程及构效关系研究.方法㊀通过查找文献ꎬ对Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现㊁结构修饰及发展历程进行综述.结果㊀目前已上市的Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂共有６种ꎬＳＧＬＴ２抑制剂选择性抑制ＳＧＬＴ２ꎬ抑制肾小管对葡萄糖的重吸收作用ꎬ可在不增加体重和避免低血糖风险的情况下ꎬ改善糖尿病患者的状况ꎬ起到降糖效果.结论㊀Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂研究广泛ꎬ为糖尿病的治疗提供了一种新途径.关键词:钠－葡萄糖协同转运蛋白２ꎻ抑制剂ꎻ２型糖尿病ꎻ构效关系中图分类号:Ｒ９１４㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００￣５８４６(２０１９)０１￣００６０￣１０ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆＣ￣ａｒｙｌＧｌｙｃｏｓｉｄｅＳｏｄｉｕｍ￣ｇｌｕｃｏｓｅＣｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＬＩＬｉꎬＰＡＮＣｈｕｎ￣ｊｉａｏꎬＨＡＮＪｉａ￣ｊｉｎｇꎬＬＩＵＹｕ∗(ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００３６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆＣ￣ａｒｙｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓｏｄｉｕｍ￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ.ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｓｅａｒｃｈꎬｓｔｒｕｃｔｕｒｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣ￣ａｒｙｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｂｙｓｅａｒｃｈｉｎｇｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ.ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｒｅａｒｅ６ｋｉｎｄｓｏｆＣ￣ａｒｙｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｍａｒｋｅｔｅｄ.ＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｖｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＳＧＬＴ２.ＴｈｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅｂｅｈｉｎｄＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｓｔｈｅａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｉｔｈｏｕｔｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ.Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｐｌａｙｉｎｇａｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔ.ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＣ￣ａｒｙｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｗｉｄｅｌｙｓｔｕｄｉｅｄａｎｄｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀Ｓｏｄｉｕｍ￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻＴｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓꎻｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ㊀㊀０㊀引言２型糖尿病是一种慢性和进行性疾病ꎬ已经成为全世界巨大的卫生负担.据ＩＤＦ预计ꎬ到２０４０年２型糖尿病患者的人数将增加到６ ４２亿[１]ꎬ全世界每年大概有５００万人死于２型糖尿病[２].慢性高血糖不仅是导致糖尿病并发症的主要因素ꎬ也是导致外周组织胰岛素分泌和胰岛素敏感性损伤的主要原因[３]ꎬ因此ꎬ治疗２型糖尿病的主要目的是严格控制血糖水平使其保持在正常范围内.ＳＧＬＴ２抑制剂于２０１２年开始上市[４]ꎬ可抑制肾小管对葡萄糖的重吸收作用ꎬ在不导致内在低血糖风险的情况下有效地降低血糖.１㊀ＳＧＬＴｓ和ＳＧＬＴ２抑制剂在生物体内ꎬ葡萄糖需要细胞膜上的葡萄糖转运蛋白协助才能通过细胞膜的脂质双分子层ꎬ所以ꎬ葡萄糖转运蛋白是调节细胞糖代谢的第一道关卡[５].钠依赖的葡萄糖转运蛋白(ＳＧＬＴｓ)是肾脏中存在的一类转运蛋白[６]ꎬ其作用是使钠与葡萄糖共同转运.ＳＧＬＴｓ以主动运输方式ꎬ逆浓度梯度转运葡萄糖ꎬ主要包括ＳＧＬＴ１和ＳＧＬＴ２两种亚型[７]ꎬ分别位于胃肠道和近曲小管前部.ＳＧＬＴ１是小肠吸收葡萄糖的主要转运体[８]ꎻＳＧＬＴ２在被肾小球滤过的葡萄糖重吸收方面具有重要的调节作用[９－１０].当ＳＧＬＴ１被抑制时ꎬ胃肠道中的葡萄糖或半乳糖不能正常通过肠壁ꎬ从而出现消化不良ꎬ可引起腹泻和脱水而危及生命安全[１１－１２].然而ꎬ抑制ＳＧＬＴ２有助于改善葡萄糖内环境稳态ꎬ增加尿中葡萄糖的排泄ꎬ使血浆中的葡萄糖水平下降[１３].鉴于ＳＧＬＴ１抑制剂的不良反应ꎬ选择性ＳＧＬＴ２抑制剂成为人们研究的重点.以根皮苷为基本结构的ＳＧＬＴ２抑制剂分为五类ꎬ包括Ｃ－芳基糖苷类㊁Ｎ－芳基糖苷类㊁Ｏ－芳基糖苷类㊁ＣꎬＯ－螺环芳基糖苷类和非糖苷类[１４].其中研究最广泛的是Ｃ－芳基糖苷类ꎬ具有降血糖活性好且不易降解的优点[１５].目前全球共有７个ＳＧＬＴ２抑制剂上市ꎬ分别为:坎格列净(Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)㊁达格列净(Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)㊁恩格列净(Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)㊁伊格列净(Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)㊁鲁格列净(Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)㊁托格列净(Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)以及埃格列净(Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)[１６－１７]ꎬ具体见表１.除托格列净[１８]外ꎬ其余上市的ＳＧＬＴ２抑制剂均属于Ｃ－芳基糖苷类.其中ꎬ达格列净㊁恩格列净和坎格列净已经通过国家食品药品监督管理总局的批准在中国境内上市[１９－２０].表１㊀已上市的ＳＧＬＴ２抑制剂ＤｒｕｇＣｏｍｐａｎｙＭａｒｋｅｔｔｉｍｅＤａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎＢｒｉｓｔｏｌ￣ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ/ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ２０１２－１１(ＥＵ)ＣａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ/ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＰｈａｒｍａ２０１３－０３(ＵＳＡ)ＥｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ/ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏｍｐａｎｙ２０１４－０５(ＥＵ)ＩｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎＡｓｔｅｌｌａｓ/Ｋｏｔｏｂｕｋｉ２０１４－０１(Ｊａｐａｎ)ＴｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎＳａｎｏｆｉ/Ｋｏｗａ２０１４－０３(Ｊａｐａｎ)ＬｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎＴａｉｓｈｏ２０１４－０５(Ｊａｐａｎ)ＥｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎＰｆｉｚｅｒ/Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ ꎬＩｎｃ ２０１７－１２(ＵＳＡ)２㊀全球首个ＳＧＬＴ２抑制剂达格列净的发现历程根皮苷(１)是第一个被发现的ＳＧＬＴ抑制剂[２１].它是从苹果树皮中分离出来的一种Ｏ－葡萄糖苷[２２]ꎬ最初认为它具有解热作用ꎬ可用于治疗发烧和传染病ꎬ特别是疟疾.后来发现它有降低高血糖１６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀李㊀丽ꎬ等:Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现及构效关系研究进展的作用ꎬ由此展开了广泛的研究.最先对根皮苷的潜在治疗价值进行描述的是巴黎大学的Ａｃｈａｒｄ教授ꎬ口服给药时根皮苷会被体内β－葡萄糖苷酶水解ꎬ在肠道中生物利用度低[２３]ꎬ且根皮苷对ＳＧＬＴｓ没有选择性ꎬ因此并没有作为候选药物进一步开发[２４].在根皮苷的基础上对其进行结构改造ꎬ主要目标是提高化合物对ＳＧＬＴ２的选择抑制性ꎬ同时避免β－葡萄糖苷酶对化合物的降解.以根皮苷结构为基础ꎬＴａｎａｂｅＳｅｉｙａｋｕ和Ｊｏｈｎｓｏｎ公司开发了第一个口服吸收的Ｏ－糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂Ｔ－１０９５(２)ꎬ它口服后在体内能够代谢成有活性的化合物Ｔ－１０９５Ａ(３)[２５－２６]ꎬ与根皮苷相比ꎬ口服生物利用度明显提高.在Ｔ－１０９５(２)发现之后ꎬ各个制药公司开始寻找不同结构的ＳＧＬＴ２抑制剂ꎬ随后发现了ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ(４)[２７]和ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ(５)[２８－２９]等Ｏ－糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂.结构式见图１.图１㊀Ｏ－芳基糖苷型ＳＧＬＴ２抑制剂的结构式㊀㊀但是Ｔ－１０９５ꎬｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ和ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ等均未能克服Ｏ－葡萄糖苷的不稳定性ꎬ对β－葡萄糖苷酶不耐受ꎬ无法作为降糖药使用[３０].研究发现Ｃ－葡萄糖苷类化合物克服了不耐受和稳定性差的缺点ꎬ且具有良好选择性ꎬ因此作为先导化合物而被广泛应用于新药研发[３１－３２].将化合物结构中的Ｏ－苷换为Ｃ－苷ꎬ结构修饰后的化合物(６)具有一定的活性ꎬＣ－芳基葡萄糖苷的ＳＡＲ探测显示间位取代的二芳基甲烷比联苯和１ꎬ２－二芳基乙烷对应物具有更好的ＳＧＬＴ２配体ꎬ合成并评价了多种具有Ｃ－４ᶄ和Ｃ－４取代的化合物.最终发现化合物(７)ꎬ是一种有效的㊁有选择性的ＳＧＬＴ２抑制剂ꎬ表现出作为治疗２型糖尿病的临床候选药物可以进行深入研究的特性ꎬ(７)被命名为达格列净[３３].达格列净于２０１２年１１月被欧洲药品管理局批准上市ꎬ是全球第１个获准上市的ＳＧＬＴ２抑制剂[３４].结构式见图２.３㊀Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的构效关系达格列净之后ꎬ科研人员针对达格列净的结构改造进行了一系列研究.主要针对糖环及苯环部分进行修饰.其中对近端苯环修饰得到的化合物虽然对ＳＧＬＴ２有较高的选择性ꎬ但抑制活性不理想[３５]ꎬ所以对于苷元部分的结构改造多集中在远端苯环部分.下面分别从糖环和远端苯环两个方面的结构修饰进行介绍.图２㊀达格列净的发现３ １㊀对糖环部分的修饰糖环Ｃ－２位㊁Ｃ－３位引入取代基不利于提高ＳＧＬＴ２的抑制活性[３６].此外ꎬＣ－６位的修饰通常也对活性不利ꎬ例如用氟原子取代Ｃ－６位的羟基导致活性降低.多数ＳＧＬＴ２抑制剂的糖环部分修饰都是针对Ｃ－１㊁Ｃ－４或Ｃ－５位以及糖环上氧原子的取代.用碳原子取代达格列净的葡萄糖环上的氧原子[３７]ꎬ２６㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０１９年㊀㊀㊀㊀㊀㊀首先得到结构(８)ꎬ对其结构进一步研究.其中Ｒ１为甲氧基或氢ꎬＲ２为氢㊁甲氧基㊁乙氧基或甲基ꎬＲ３为氢或羟基ꎬＸ为乙基或甲氧基ꎬ得到了１３个类似的化合物.其中活性最好的是(９)和(１０)ꎬ进一步检测各化合物的降糖作用ꎬ发现化合物(９)的降糖作用维持时间较长ꎬ对ＳＧＬＴ２的选择性是ＳＧＬＴ１的５３００倍以上ꎬ证明化合物(９)是治疗２型糖尿病的良好候选药物.此时Ｒ１为氢ꎬＲ２为乙氧基ꎬＲ３为氢ꎬＸ为乙基.此化合物对于ｈＳＧＬＴ２高选择性的原因可能是新增的取代基以不同于已知ｈＳＧＬＴ２抑制剂的方式占据了新的空间.赛诺菲公司２００９年公开了一系列达格列净糖环Ｃ－４位氟取代的化合物ꎬ当引入１个氟原子时对ＳＧＬＴ１的亲和力相对增强ꎬ而引入２个氟原子对ＳＧＬＴ１的亲和力会相对下降.在２０１２年的一则报道中[３８]ꎬＣｈｅｎ等人用２个氟原子取代糖环Ｃ－４位ꎬ并对该类化合物进行结构修饰ꎬ得到活性最强的是化合物(１１).研究人员推测降低环中氧原子的负电荷密度可能对于与ＳＧＬＴ２的结合很重要ꎬ降低负电荷密度可以采用硫原子取代葡萄糖环的氧原子的方法ꎬ因为环硫原子具有比氧原子更小的负电荷密度.然而此方法不仅引起电子密度的增加ꎬ还引起糖环的大小的改变.而在Ｃ－４位用２个氟原子取代可以在不改变糖环尺寸的情况下降低电子密度ꎬ从而提高与ＳＧＬＴ２的结合能力.在对糖环Ｃ－５位的结构进行改造时ꎬ用烷氧基取代糖环Ｃ－５位的羟甲基通常会降低其对ＳＧＬＴ２的抑制作用[３９].以甲硫基取代糖环Ｃ－５位羟甲基ꎬ得到的化合物(１２)对ＳＧＬＴ２的抑制效果较好ꎬ有改善高血糖作用ꎬ目前处于３期临床研究阶段.糖环Ｃ－５位形成１个三元螺环得到的化合物(１３)和羟甲基在Ｃ－５位二取代得到的化合物(１４)对ＳＧＬＴ２的选择性分别为ＳＧＬＴ１的３００和１０００倍.糖环Ｃ－５位引入四元含氧螺环得到的化合物(１５)活性较好ꎬ若以仲胺代替氧原子则活性大大降低[４０].２０１２年ꎬ台湾的一个小组报道了一种糖环Ｃ－５位修饰方法[４１]ꎬ用氢原子取代葡萄糖环Ｃ－５位的羟甲基ꎬ得到的化合物中化合物(１６)对α－甲基－Ｄ－葡萄糖苷摄取的抑制活性最高.由此可以看出ꎬ葡萄糖环上的羟甲基对于保持活性不是必需的.图３　达格列净糖环部分修饰的化合物结构式２０１３年ꎬＬｉｎ等将达格列净结构中的吡喃葡萄糖环用Ｄ－呋喃葡萄糖环取代[４２]ꎬ设计了新的Ｄ－呋喃葡萄糖苷衍生物来评估它们对ＳＧＬＴ２的抑制活性.受达格列净的启发ꎬ新的Ｄ－呋喃葡萄糖苷衍生物以二苯甲基为糖苷配基.并且进行了关于芳环上的各种基团的取代及其对ＳＧＬＴｓ抑制的影响的ＳＡＲ研究.发现与糖部分相邻３６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀李㊀丽ꎬ等:Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现及构效关系研究进展㊀㊀的甲氧基对于提高ＳＧＬＴ２选择性十分重要.在得到的一系列化合物中ꎬ化合物(１７)的选择性最好.对糖环部分改造的代表化合物结构式见图３.３ ２㊀对远端苯环的修饰Ｘｕ等对远端苯环的取代研究结果表明[４３]ꎬ远端芳环的４位引入烷基或烷氧基取代基有利于提高ＳＧＬＴ２效能ꎬ而在此位置引入亲水基团使活性降低.特别地ꎬ结构中具有烷氧基㊁环烷氧基的化合物显示出良好的抑制活性和对ＳＧＬＴ２的高选择性ꎬ并且其中一些化合物诱导尿葡萄糖排泄效果比达格列净更好.用环丙基取代４位的乙氧基得到的化合物(１８)活性高于达格列净ꎬ但没有达格列净的选择性好.用氘代甲基取代达格列净远端苯环上的乙基ꎬ使远端苯环的取代基为氘代甲氧基ꎬ得到的化合物(１９)对ＳＧＬＴ２的抑制活性略强于达格列净ꎬ可减慢药物氧化代谢的速度.由此可以看出达格列净可以通过末端的烷基氧化而降解ꎬ对该位点上的结构改造可以改变药代动力学的一些性质[４４].用双环杂环取代达格列净远端的苯环ꎬ在苯环上采用不同的取代基取代ꎬ得到了一系列对ＳＧＬＴ２有选择性抑制作用的化合物.其中６－氯－７－甲基苯并三唑吡啶酮取代远端苯环部分得到的化合物(２０)对ＳＧＬＴ２的抑制活性最强ꎬ代谢稳定性良好ꎬ没有表现出对Ｐ４５０酶系的明显抑制作用.将远端苯环的４位乙氧基用乙内酰脲基团取代ꎬ得到的对ＳＧＬＴ２的抑制作用和选择性均良好的化合物(２１)ꎬ但是该化合物存在生物利用度低和半衰期短的缺点[４５].Ｉｋｅｇａｉ等首先对苷元部分带有芳杂环的一系列Ｃ－葡萄糖苷ＳＧＬＴ２抑制剂进行了分析ꎬ发现用各种芳杂环代替远端苯环可改善抑制活性.因此ꎬ对远端苯环的芳杂环取代进行了一系列研究.将远端苯环用薁环取代[４６]ꎬ得到一系列化合物并进行活性测试ꎬ其中效果最好的是糖苷键的邻位用羟基图４㊀达格列净远端苯环修饰的化合物结构式取代得到的化合物(２２).该化合物口服吸收迅速ꎬ生物利用度较高ꎬ在盐筛选实验后ꎬ选择其胆碱盐作为进一步研究的候选化合物.Ｚｈｏｕ等对苯并稠杂环作为糖苷配基进行研究[４７]ꎬ设计了一系列苷元为苯并异噻唑和吲嗪的化合物ꎬ通过构效关系研究ꎬ证实了其对ＳＧＬＴ２也有抑制作用.在该类化合物中活性最高的是化合物(２３).对远端苯环部分改造的代表化合物结构式见图４.４㊀其他上市的Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂Ｎｏｍｕｒａ等探索以芳杂环替代Ｃ－糖苷型化合物的远端苯环时[４８]ꎬ以结构(２４)为通式ꎬ将化合物(２４)的苯环分别用杂环做电子等排置换ꎬ测定化合物对ＳＧＬＴ２的抑制活性和选择性.实验结果显示ꎬ当Ａ环为苯环㊁Ｂ环为苯基噻吩的母核时活性和选择性较好.最终得到的化合物(２５)被命名为４６㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０１９年㊀㊀㊀㊀坎格列净.结构式见图５.２０１３年３月美国ＦＤＡ批准该药上市ꎬ这是首个获得ＦＤＡ批准的ＳＧＬＴ２抑制剂类药物[４９]ꎬ也是继达格列净之后ꎬ全球第二个ＳＧＬＴ２抑制剂.图５㊀坎格列净的发现㊀㊀恩格列净是将达格列净外侧苯环的乙基改为四氢呋喃片段ꎬ其骨架结构与达格列净相同ꎬ但对ＳＧＬＴ２的选择性高[５０].在恩格列净的开发过程中ꎬ研究人员选择的先导结构是结构Ｉꎬ对Ｒ１~Ｒ７的结构进行了一系列研究ꎬＲ１ꎬＲ２主要选用的是脂肪族短链基团和卤素ꎬＲ３~Ｒ５主要是炔基和烯基化合物以及一些杂环等.得到通式ＩＩ具有较好活性ꎬ此时Ｒ２为氯ꎬＲ１㊁Ｒ３和Ｒ４为氢ꎬＲ５为氧代基团ꎬ最终研究发现了恩格列净(２６)[５１].该药于２０１４年５月被欧洲药品管理局批准上市ꎬ同年８月ＦＤＡ批准上市[５２]ꎬ２０１７年９月ꎬ恩格列净获ＣＦＤＡ批准在中国大陆上市.恩格列净发现过程中的主要结构式见图６.㊀㊀Ｉｋｅｇａｉ等还发现了另一个Ｃ－葡萄糖苷类药物伊格列净ꎬ其结构中含有苯并噻吩环ꎬ对ＳＧＬＴ２的抑制活性强于ＳＧＬＴ１约２５４倍.伊格列净的发现者在对根皮苷的结构研究的基础上ꎬ设计合成了一系列的Ｏ－葡萄糖苷类化合物ꎬ发现其不稳定ꎬ进而设计了一系列更稳定的Ｃ－葡萄糖苷类化合物[５３].主要针对通式ＩＩＩꎬＩＶ和Ｖ进行了一系列研究.在对结构ＩＩＩ中与糖环相连的环进行研究时ꎬ发现苯环对ＳＧＬＴ有较高的活性ꎻ在此基础上ꎬ设计合成了结构为ＩＶ的化合物ꎬ并对远端苯环进行了一系列杂环取代研究ꎬ发现苯并噻吩对ＳＧＬＴ２具有很强的活性ꎻ对结构式Ｖ中的苯环取代基进行筛选ꎬ发现４位氟原子取代可进一步提高化合物的活性ꎬ最终得到伊格列净(２７)[５４].伊格列净是首个在日本上市的ＳＧＬＴ２抑制剂[５５].伊格列净发现过程中的主要结构式见图７.图６㊀恩格列净的发现图７㊀伊格列净的发现㊀㊀鲁格列净结构上最重要的特征是用硫原子取代糖环部分的氧原子ꎬ发明者首先研究了结构ＶＩ的活性ꎬ结果显示该类化合物有降低血糖的作用.进一步研究开发出了系列ＶＩＩꎬ为得到效率高和稳定性更好的化合物ꎬ分别用不同基团取代Ｒ１㊁Ｒ２㊁Ｒ３继续研究ꎬ最终发现化合物(２８)ꎬ即鲁格列净[５６].鲁格列净发现过程中的主要结构式见图８.５６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀李㊀丽ꎬ等:Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现及构效关系研究进展㊀图８㊀鲁格列净的发现㊀㊀此外ꎬ辉瑞公司发现了一类新颖的ＳＧＬＴ２抑制剂[５７]ꎬ在糖环１位和５位引入刚性桥缩酮结构ꎬ可增加对ＳＧＬＴ２的抑制作用和选择性ꎬ同时降低代谢速率.在此基础上ꎬ近端苯环４位以甲基或氯取代ꎬ远端苯环４位以乙氧基或甲氧基取代得到的化合物均具有较好的活性.其中化合物(２９)ꎬ即埃格列净ꎬ经过临床研究[５８－５９]ꎬ已于２０１７年１２月１９日由美国ＦＤＡ批准上市[６０]ꎬ这是ＦＤＡ批准的第４个ＳＧＬＴ２抑制剂ꎬ全球第７个.江苏恒瑞公司开发的同类化合物ｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ(３０)[６１]ꎬ对ＳＧＬＴ２的选择性是ＳＧＬＴ１的８００倍ꎬ目前在我国正处于１期临床研究中[６２].具体结构式见图９.图９㊀含桥缩酮结构的Ｃ－芳基糖苷类化合物结构式５㊀总结与展望以根皮苷为结构基础的ＳＧＬＴ２抑制剂为糖尿病的治疗提供了一种新颖有效的方法[６３].此类药物可以单独使用ꎬ也可以与其他药物联合作用ꎬ用于肾脏未受损的２型糖尿病患者的治疗[６４－６６].对高血压和肥胖等并发症也有较好的治疗效果.由于泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度的增大使发生细菌和霉菌感染的机会增加ꎬ所以ＳＧＬＴ２抑制剂治疗过程中存在尿路感染的风险ꎬ而且在受过损伤的肾脏中其功效降低.目前全球共有７个已上市的ＳＧＬＴ２抑制剂ꎬ随着近几年ＳＧＬＴ２抑制剂获批上市数量的增多ꎬ预计在未来一段时间内ꎬ对此类药物的研究仍然是一个热点.目前进行的各项研究结果是比较鼓舞人心的ꎬ但还需要评估这些药物长期临床使用的安全性和有效性ꎬ并且需要通过进一步的研究来评估其在更广泛人群中长期使用的效益和风险.参考文献:[１]㊀丁言.糖尿病市场全景:国内外Ｔｏｐ１０品种对比[Ｎ].医药经济报ꎬ２０１７－１１－１６(００６).[２]㊀ＧａｌｌｗｉｔｚＢ.Ａｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｐｌｕｓｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＤｒｕｇＳａｆｅｔｙꎬ２０１７(１２):１－２３.[３]㊀苏青.专家专题报告８:ＡＧＥｓ对胰岛β细胞的影响[Ｊ].中华内分泌代谢杂志ꎬ２０１４ꎬ３０(３):２７２－２７３. 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￣ｄｅｈｙｄｒｏｘｙｐｈｌｏｒｉｚｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｏｎｔｈｅｂｒｉｎｇ[Ｊ].Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９９ꎬ４２:５３１１－５３２４.[２６]㊀ＯｋｕＡꎬＵｅｔａＫꎬＡｒａｋａｗａＫꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆＴ￣１０９５ｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌＮａ＋￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ[Ｊ].Ｂｉｏｌ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.２０００ꎬ２３:１４３４－１４３７.[２７]㊀ＫａｔｓｕｎｏＫꎬＦｕｊｉｍｏｒｉＹꎬＴａｋｅｍｕｒａＹꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎꎬａｎｏｖｅｌｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｌｏｗ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ(ＳＧＬＴ２)ꎬｖａｌｉｄａｔｅｓｔｈｅｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆＳＧＬＴ２ｉｎｒｅｎａｌｇｌｕｃｏｓｅｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｌａｓｍａｇｌｕｃｏｓｅｌｅｖｅｌ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２００７ꎬ３２０:３２３－３３０.[２８]㊀ＦｕｊｉｍｏｒｉＹꎬＫａｔｓｕｎｏＫꎬＮａｋａｓｈｉｍａＩꎬｅｔａｌ.Ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎｅｔａｂｏｎａｔｅꎬｉｎａｎｏｖｅｌｃａｔｅｇｏｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｏｗ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｈｉｇｈｃａｐａｃｉｔｙｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].７６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀李㊀丽ꎬ等:Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现及构效关系研究进展㊀㊀ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２００８ꎬ３２７:２６８－２７６.[２９]㊀ＣａｏＸꎬＺｈａｎｇＷꎬＹａｎＸꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｎｔｈｅＯ￣ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｏｆｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ￣Ａ:ａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｓｉｇｎ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１６ꎬ２６(９):２１７０－２１７３.[３０]㊀ＣｈａｏＥＣꎬＨｅｎｒｙＲＲ.ＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ￣ａｎｏｖｅｌｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｄｉａｂｅｔｅｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙꎬ２０１０ꎬ９:５５１－５５９.[３１]㊀孙如宁ꎬ张晓蕾ꎬ李宝军ꎬ等.ＳＧＬＴ２抑制剂的合成设计研究进展[Ｊ].海峡药学ꎬ２０１５ꎬ２７(４):４－８.[３２]㊀ＺｈａｎｇＹꎬＬｉｕＺＰ.ＲｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆＣ￣ＡｒｙｌｇｌｕｃｏｓｉｄｅＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ２３(８):８３２－８４９.[３３]㊀ＷｅｉＷꎬＢｒｕｃｅＡＥꎬＡｉｅｘａｎｎｄｒｅＡＮꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ:ａｐｏｔｅｎｔꎬｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｎａｌｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００８ꎬ５１(５):１１４５－１１４９.[３４]㊀荆俊丽ꎬ王思明ꎬ夏晓君.达格列净安全性的研究进展[Ｊ].中国药房ꎬ２０１５ꎬ２６(３５):５０３６－５０３８.[３５]㊀ＦｒｉｃｋＷꎬＧｌｏｍｂｉｋＨꎬＴｈｅｉｓＳꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌａｒｏｍａｔｉｃｇｌｙｃｏｓｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓꎬｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｓａｉｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎬａｎｄｔｈｅｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ:ＷＯꎬＷＯ/２０１１/１０７４９４[Ｐ].２０１１－０９－０９.[３６]㊀ＷａｓｈｂｕｒｎＷＮ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｒｅｎａｌｇｌｕｃｏｓｅｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:ａｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２[Ｊ].Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍꎬ２００９ꎬ５２(７):１７８５－１７９４.[３７]㊀ＯｈｔａｋｅＹꎬＳａｔｏＴꎬＭａｔｓｕｏｋａＨꎬｅｔａｌ.Ｃ￣ａｒｙｌ５ａ￣ｃａｒｂａ￣β￣Ｄ￣ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅｓａｓｎｏｖｅｌｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏＯｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１２ꎬ２０(１３):４１１７－４１２７.[３８]㊀ＣｈｅｎＺＨꎬＷａｎｇＲＷꎬＱｉｎｇＦＬ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:ｇｅｍ￣ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄＤａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎａｎａｌｏｇｓ[Ｊ].Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌｅｔｔꎬ２０１２ꎬ５３(１７):２１７１－２１７６.[３９]㊀ＧｏｏｄｗｉｎＮＣꎬＭａｂｏｎＲꎬＨａｒｒｉｓｏｎＢＡꎬｅｔａｌ.ＮｏｖｅｌＬ￣ｘｙｌｏｓｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ５２(２０):６２０１－６２０４.[４０]㊀ＲｏｂｉｎｓｏｎＲＰꎬＭａｓｃｉｔｔｉＶꎬＢｏｕｓｔａｎｙｋａｒｌＣＭꎬｅｔａｌ.Ｃ￣ＡｒｙｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＳＧＬＴ２:ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｓｕｇａｒｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇＣ￣５ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ２０(５):１５６９－１５７２.[４１]㊀ＹａｏＣＨꎬＪＳꎬＣｈｅｎＣＴꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌＣ￣ｉｎｄｏｌｙｌｘｙｌｏｓｉｄｅｓａｓｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１２ꎬ５５:３２－３８.[４２]㊀ＬｉｎＴＳꎬＬｉｕＹＷꎬＳｏｎｇＪＳꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌＣ￣ａｒｙｌＤ￣ｇｌｕｃｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅｓａｓｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏＯｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２１(２１):６２８２－６２９１.[４３]㊀ＸｕＢꎬＦｅｎｇＹꎬＣｈｅｎｇＨꎬｅｔａｌ.Ｃ￣Ａｒｙｌｇｌｕｃｏｓｉｄｅｓｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｔｔｈｅ４ᶄ￣ｐｏｓｉｔｉｏｎａｓｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｒｅｎａｌｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１１ꎬ２１(２１):４４６５－４４７０.[４４]㊀ＸｕＧꎬＬｖＢꎬＲｏｂｅｒｒｇｅＪＹꎬｅｔａｌ.ＤｅｓｉｇｎꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｄｅｕｔｅｒａｔｅｄＣ￣ａｒｙｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅａｓａｐｏｔｅｎｔａｎｄｌｏｎｇ￣ａｃｔｉｎｇｒｅｎａｌｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍꎬ２０１４ꎬ５７(４):１２３６－１２５１.[４５]㊀ＧＵＯＣꎬＨＵＭꎬＤｅｏｒａｚｚｉｏＲＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｆｏｎｏｖｅｌＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:Ｃ￣ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓｗｉｔｈｂｅｎｚｙｌｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅａｎｄｐｈｅｎｙｌｈｙｄａｎｏｔｏｉｎａｓｔｈｅａｇｌｙｃｏｎｅｍｏｉｅｔｉｅｓ[Ｊ].ＢｉｏＯｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１４ꎬ２２(１３):３４１４－３４２２.[４６]㊀ＩｋｅｇａｉＫꎬＩｍａｍｕｒａＭꎬＳｕｚｕｋｉＴꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣ￣ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｓｗｉｔｈａｚｕｌｅｎｅｒｉｎｇｓａｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ:ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＹＭ５４３[Ｊ].ＢｉｏＯｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２１(１３):３９３４－３９４８.[４７]㊀ＺｈｏｕＨꎬＤａｎｇｅｒＤＰꎬＤｏｃｋＳＴꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳＡＲｏｆｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｅ￣ａｎｄｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ￣β￣Ｄ￣ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ８６㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０１９年㊀㊀㊀㊀ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＳＧＬＴ２[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ１(１):１９－２３.[４８]㊀ＮｏｍｕｒａＳꎬＳａｋａｍａｋｉＳꎬＨｏｎｇｕＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎꎬａｎｏｖｅｌＣ￣ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｗｉｔｈｔｈｉｏｐｈｅｎｅｒｉｎｇꎬａｓｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ５３(１７):６３５５－６３６０.[４９]㊀ＨａｗｌｅｙＳＡꎬＦＯｏｒｄＲＪꎬＳｍｉｔｈＢＫꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＮａ＋/ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓＡＭＰＫｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒＡＭＰｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１６ꎬ６５(９):２７８４－２７９４.[５０]㊀郭宗儒.由根皮苷到坎格列净的上市[Ｊ].药学学报ꎬ２０１５ꎬ５０(５):６３３－６３４.[５１]㊀ＥｃｋｈａｒｄＭꎬＥｉｃｋｅｌｍａｎＰꎬＨｉｍｍｅｌｓｂａｃＦꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ￣ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｈｅｎｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓꎬｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｓｕｃｈｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎬｔｈｅｉｒｕｓｅａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｉｒｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ:ＵＳ７５７９４４９[Ｐ].２００５－０８－２５.[５２]㊀ＳｃｏｔｔＬＪ.Ｅｒｒａｔｕｍｔｏ:ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｕｓｅｉｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１５ꎬ７５(１):１４１.[５３]㊀汪武卫ꎬ陈洁.ＳＧＬＴ２抑制剂批准新药的发现及合成评述[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１６ꎬ２５(６):６５０－６５８.[５４]㊀ＩｍａｍｕｒａＭꎬＮａｋａｎｉｓｈｉＫꎬＳｕｚｕｋｉＴꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ(ＡＳＰ１９４１):ａｎｏｖｅｌＣ￣ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｗｉｔｈｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｓａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１２ꎬ２０(１０):３２６３－３２７９.[５５]㊀ＰｏｏｌｅＲＭꎬＤｕｎｇｏＲＴ.Ｉｐｒａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ:ｆｉｒｓｔｇｌｏｂａｌａｐｐｒｏｖａｌ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１４ꎬ７４:６１１－６１７.[５６]㊀ＫａｋｉｎｕｍａＨꎬＯｉＴꎬＨａｓｈｉｍｏｔｏＴＹꎬｅｔａｌ.(１Ｓ)￣１ꎬ５￣Ａｎｈｙｄｒｏ￣１￣[５￣(４￣ｅｔｈ￣ｏｘｙｂｅｎｚｙｌ)￣２￣ｍｅｔｈｏｘｙ￣４￣ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ]￣１￣ｔｈｉｏ￣Ｄ￣ｇｌｕｃｉｔｏｌ(ＴＳ￣０７１)ｉｓａｐｏｔｅｎｔꎬｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２(ＳＧＬＴ２)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ５３(８):３２４７－３２６１.[５７]㊀ＭａｓｃｉｔｔｉＶꎬＭａｕｒｅｒＴＳꎬＲｏｂｉｎｓｏｎＲＰꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｃｌｉｎｉｃａｌｃａｎｄｉｄａｔｅｆｒｏｍｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙｕｎｉｑｕｅｄｉｏｘａ￣ｂｉｃｙｃｌｏ[３.２.１]ｏｃｔａｎｅｃｌａｓｓｏｆｓｏｄｉｕｍ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１１ꎬ５４(８):２９５２－２９６０.[５８]㊀ＴｅｒｒａＳＧꎬＦｏｃｈｔＫꎬＤａｖｉｅｓＭꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＩＩꎬｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｓｔｕｄｙｏｆｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐｅｏｐｌｅｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｉｎａｄｅｑｕａｔｅｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｗｉｔｈｄｉｅｔａｎｄｅｘｅｒｃｉｓｅａｌｏｎｅ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔＯｂｅｓＭｅｔａｂꎬ２０１７.ｄｏｉ:１０.１１１１/ｄｏｍ.１２８８８.[５９]㊀ＭａｓｃｉｔｔｉＶꎬＴｈｕｍａＢＡꎬＳｍｉｔｈＡＣꎬｅｔａｌ.Ｏｎｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｃｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｎｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ:ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎｓｏｎｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃａｇｅｎｔｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ[Ｊ].ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍꎬ２０１２ꎬ４(１):１０１－１１１.[６０]㊀ＦＤＡ批准了默沙东和辉瑞的Ｓｔｅｇｌａｔｒｏ(ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ)上市用于治疗[Ｊ].临床合理用药杂志ꎬ２０１８ꎬ０２.[６１]㊀ＹｏｎｇＸꎬＷｅｎＡꎬＬｉｕＸꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｈｅｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎꎬａｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅｃｏ￣ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＤｒｕｇＩｎｖｅｓｔꎬ２０１６ꎬ３６(３):１９５－２０２.[６２]㊀杨洁ꎬ周亚南ꎬ侯美娇.小分子钠－葡萄糖协同转运蛋白２抑制剂的研究进展[Ｊ].中南药学ꎬ２０１７ꎬ１５(６):７０５－７１３.[６３]㊀ＫａｕｓｈａｌＳꎬＳｉｎｇｈＨꎬＴｈａｎｇａｒａｊｕＰꎬｅｔａｌ.Ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ:ａｎｏｖｅｌＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＮＡｍＪＭｅｄＳｃｉꎬ２０１４ꎬ６:１０７－１１３.[６４]㊀ＲｓｅｎｓｔｏｃｋＪꎬＡｇｇａｒｗａｌＮꎬＰｏｌｉｄｏｒｉＤꎬｅｔａｌ.Ｄｏｓｅ￣ｒａｎｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎꎬａｓｏｄｉｕｍ￣ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬａｓａｄｄ￣ｏｎｔｏｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅꎬ２０１２ꎬ３５:１２３２－１２３８.[６５]㊀ＬｅｉｔｅｒＬＡꎬＬａｎｇｓｌｅｔＧꎬＶｉｊａｐｕｒｋａｒＵꎬｅｔａｌ.ＳｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｂｏｔｈｈｂＡ１ｃａｎｄｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｗｉｔｈｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎｖｅｒｓｕｓｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｏｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＴｈｅｒꎬ２０１６Ｊｕｎꎬ７(２):２６９－２７８.[６６]㊀孔小敏ꎬ刘彦ꎬ谭波宇ꎬ等.ＳＧＬＴ－２抑制剂联合二甲双胍㊁ＤＰＰ－４抑制剂治疗２型糖尿病疗效和安全性的Ｍｅｔａ分析[Ｊ].中国新药与临床杂志ꎬ２０１７ꎬ３６(１２):７２３－７２９.(责任编辑㊀李㊀超)９６㊀第１期㊀㊀㊀㊀㊀㊀李㊀丽ꎬ等:Ｃ－芳基糖苷类ＳＧＬＴ２抑制剂的发现及构效关系研究进展。

糖苷合成研究ⅩⅣ2-烷氧基(2-苯硫基) 5-氟-3H-4-嘧啶酮木糖苷的合成及其抗肿瘤活性研究孙昌俊;戚聿新;李爱霞;张华坤;张建国【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】1999(9)4【摘要】在相转移催化条件下,使2 ,3 ,4三O乙酰基1溴1脱氧αD木吡喃糖(1) 同2烷氧基(2苯硫基)5氟 3 H4嘧啶酮(2a～2e) 反应,合成了2烷氧基(2苯硫基)3N(2 ,3 ,4三O乙酰基βD木吡喃糖1基)5氟4嘧啶酮(3a～3e) .(1) 与(2a～2e) 的银盐(4a ～4e) 在二甲苯中发生Koenigs Knorr 反应,合成了2烷氧基(2苯硫基)4O(2 ,3 ,4三O乙酰基βD木吡喃糖1基)5氟嘧啶(5a～5e) .化合物(3) 和(5) 的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱或元素分析所证实.初步的体外杀伤癌细胞试验表明。

【总页数】6页(P245-250)【关键词】氟脲嘧啶;相转移催化;糖苷;抗癌【作者】孙昌俊;戚聿新;李爱霞;张华坤;张建国【作者单位】山东大学化学学院;山东大学生命科学院;青岛海洋大学化学系【正文语种】中文【中图分类】TQ463.54;R979.1【相关文献】1.1-对甲苯磺酰基-2-氧代-2-苯氧基-3-芳基-1，4，2-二氮磷杂环戊-5-硫酮的合成及其除草活性 [J], 陈茹玉2.合成2-芳氧基-5-氟-3H-4-嘧啶酮的新方法 [J], 孙昌俊;王义贵;戚聿新;李洪祥;陈再成;张建国3.糖苷合成研究(Ⅺ)：2-取代氟脲嘧啶β-D乙酰基木糖苷类化合物的合成及其抗肿瘤活性 [J], 孙昌俊;王义贵;李洪祥4.2-烷氧基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成及其抑菌活性研究 [J], 唐传球;孙勇;章平平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

路易斯酸在催化药物合成中的应用
孙兴林;杨庆华;王雅洁;冯乙巳
【期刊名称】《安徽化工》
【年(卷),期】2005(031)003
【摘要】总结了路易斯酸在各种药物合成反应中的催化作用.
【总页数】3页(P30-32)
【作者】孙兴林;杨庆华;王雅洁;冯乙巳
【作者单位】安徽巢湖职业技术学院,238000;合肥工业大学化工学院,230009;合肥工业大学化工学院,230009;合肥工业大学化工学院,230009
【正文语种】中文
【中图分类】TQ46
【相关文献】
1.路易斯酸在催化药物合成中的运用探讨 [J], 赵冉;张利
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3.生物催化在手性药物合成中的应用 [J], 张文鹤;祝天慧;秦凤玉;游松
4.C2-对称面手性RuPHOX-Ru催化的不对称氢化反应及其在手性药物合成中的应用 [J], 李万亮
5.高分子载体路易斯酸催化剂及其在有机合成中的应用 [J], 俞善信;赵宗保
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schmidt 三氯乙酰亚胺酯糖苷反应温度英文版Schmidt Trichloroacetimidate Glycosylation: Reaction Temperature ConsiderationsThe Schmidt Trichloroacetimidate Glycosylation is a widely used method in organic chemistry for the formation of glycosidic bonds. This reaction involves the condensation of a sugar trichloroacetimidate with an alcohol in the presence of a Lewis acid catalyst. The reaction temperature plays a crucial role in determining the rate and efficiency of the glycosylation process.The optimal reaction temperature for the Schmidt Trichloroacetimidate Glycosylation depends on several factors, including the reactivity of the sugar trichloroacetimidate, the alcohol partner, and the Lewis acid catalyst. Generally, the reaction is performed at temperatures ranging from -78°C to room temperature. Lower temperatures are typically used whenreactive sugar trichloroacetimidates are employed, as they can undergo side reactions at higher temperatures. Conversely, less reactive sugar trichloroacetimidates may require higher temperatures to achieve satisfactory reaction rates.It is important to note that the reaction temperature should be carefully monitored and adjusted during the course of the reaction. This is because the reaction can be highly exothermic, leading to an increase in temperature that can affect the outcome of the reaction. Therefore, it is essential to maintain a controlled temperature environment to ensure the successful completion of the Schmidt Trichloroacetimidate Glycosylation.In conclusion, the reaction temperature is a critical parameter in the Schmidt Trichloroacetimidate Glycosylation. By carefully selecting and monitoring the reaction temperature, researchers can optimize the rate and efficiency of the glycosylation process, leading to the formation of desired glycosidic bonds.中文版施密特三氯乙酰亚胺酯糖苷化反应：考虑反应温度施密特三氯乙酰亚胺酯糖苷化是有机化学中广泛使用的形成糖苷键的方法。

专利名称：C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
专利类型：发明专利
发明人：杨方龙,董庆,屠汪洋,邓炳初,范江,关东亮,沈光远,王阳,袁纪军,张利敏
申请号：CN201010589606.5
申请日：20101206
公开号：CN102372722A
公开日：
20120314
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是由通式(I)所示的C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物，和作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGL)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司,上海恒瑞医药有限公司
地址：222002 江苏省连云港市新浦区人民东路145号
国籍：CN
代理机构：北京戈程知识产权代理有限公司
代理人：程伟
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