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表观遗传学在胃癌中的应用价值

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专题第一作者简介:李亚卓,在读博士研究生,主要从事肿瘤分子病理学研究。

E m ai:l iris_lyz @s i na .co m通讯作者:郭明洲,E m ai:l m zguo1@g m ai.l co m;赵坡,E m ai:l zhaopo @301hosp i ta.l co 表观遗传学在胃癌中的应用价值李亚卓1,郭明洲2,赵 坡1中国人民解放军总医院1.病理科;2.消化科,北京100853摘要 表观遗传学是一门研究基因表达的学科,其主要研究内容包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 。

在胃癌的发生过程中表观遗传学的作用越来越受到人们的重视,特别是DNA 甲基化改变的临床价值已被广泛接受。

表观遗传学的变化不仅可用于胃癌的早期诊断,而且还可用作预后和化疗敏感性的指标。

本文将对表观遗传学在胃癌中的应用价值进行较为系统的评价。

关键词 表观遗传学;胃癌;DNA 甲基化;组蛋白修饰;非编码RNA中图分类号:R 735.2 文献标识码:A 文章编号:1006-5709(2011)07-0589-05 收稿日期:2011-03-18The value of epigenetics changes in hu m an gastric cancerLI Y azhuo 1,GUO M i n gzhou 2,Z HAO Po 11.Depart m ent of Patho l o gy ;2.Depart m ent of Gastr oenter o logy ,PLA GeneralH ospita,l B eiji n g 100853,Ch i n a Abstract Epigenetics is a subject wh ich f o cuses on gene expressi o n ,m a i n ly i n cluding DNA m ethylati o n ,h istone m odifi cations and noncod i n g RNAs .Ep i g enetics plays an i m portan t role i n gastric cancer carc i n ogenesis .M ore and m ore researchers start to focus on epigenetics changes i n gastric cancer .The c li n ical val u e o fDNA m ethy lation changes w as recong ized w i d ely .The epigenetic techniques w ill apply to clinic for d i a gnosis ,prognosis ,che mosensitiv ity and treat m ent of gastric ca ncer .This article m ai n l y focuses on disscussi o n o f the val u e o f epi g enetics changes in gastric cancer . Key words Ep i g enetics ;Gastric cancer ;DNA m ethylati o n ;H i s tone m odificati o n;N oncod i n g RNA 胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。

其发生率在西方国家虽然较低,但仍是人类癌症死亡的主要威胁,尤其在中国及东亚国家其发病率仍居高不下。

50%~75%胃癌患者就诊时已属晚期,且术后多有转移,其5年生存率较低[1 5]。

表观遗传学是研究基因表达的一门新兴学科,它的主要研究内容是DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 等对基因表达的调控。

在胃癌的发生过程中表观遗传学起着非常重要的作用。

表观遗传的变化不仅可以用于胃癌的诊断和预后,而且可以用于化疗敏感性的监测。

表观遗传学的改变在一定条件下可以逆转,这一特性为胃癌的治疗提供新的机遇。

1 表观遗传学概述表观遗传学(ep i g enetics)是一门研究基因表达的学科,它是指基因表达的改变不依赖于DNA 序列的变化,而是依赖于核苷酸的甲基化及组蛋白的化学修饰。

目前表观遗传学的范畴包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA (noncod i n g RNA )、蛋白质磷酸化、su m o lation(s m a ll ub i q u itin li k e m od ifier ,SUMO )等内容。

本文将重点介绍胃癌发生过程中DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 的改变及应用价值。

2 DNA 甲基化与胃癌DNA 甲基化是目前在胃癌中研究最多的表观遗传学修饰。

胃癌的发生发展是一个多因素、多阶段、多基因的异常累积过程。

许多信号传导通路的基因在胃癌发生过程中都发生了甲基化改变[6 8],如APC 、LKB1/STK11、RASSF1A 、RB1、P15I N K4a 、P16I N K4b 、p14ARF 、C HFR 、TH BS1、DAPK 、caspase 8、MGMT 、B RCA1、h M L H 1、E cadheri n 、VH L 、T I M P 3、降钙素、雌激素、RARB 等。

以下重点介绍与胃癌化疗敏感性关系密切的3个DNA 损伤修复基因。

2.1 CHF R 细胞在长期进化过程中形成了一套保证细胞周期中DNA 复制和染色体分配质量的检查机制,通常被称为细胞周期检验点(checkpo i n t)。

C HFR (checkpo i n t w ith FHA and ri n g fi n ger)蛋白在正常组织中广泛表达,其结构和功能都十分保守。

研究表明,C H FR 在细胞分裂过程中发挥重要作用,它是G 2 M 检验点的关键基因。

C H FR 的正常功能是抑制G 2期细胞进入M 期,从而延迟细胞分裂。

在细胞处于应激时,C HFR 通过激活P l k 1的泛素化并使之降解,从而下调Cdc25磷酸酶的活性,延迟染色体凝集和中心体分离,阻止细胞于有丝分裂前期,它的表达能增强细胞对应激的反应能力。

正常的原代细胞和表达野生型C H FR 的肿瘤细胞株,用紫杉醇(Pac litaxe l)或诺考达唑(Nocodazo le)处理时,能抑制中心粒分离而延迟进入有丝分裂期;而缺乏C H FR 蛋白质的肿瘤细胞株,在589 胃肠病学和肝病学杂志 2011年7月第20卷第7期 Ch i n J G astroentero lH epato,l Jul 2011,V o l 20,N o 7细胞处于应激状态时,肿瘤细胞进入有丝分裂期不被延迟;当这些细胞株中异位表达C H FR时,细胞周期恢复延迟。

许多研究表明,C HFR在正常胃组织中普遍表达,而在癌组织中频繁发生甲基化及表达缺失。

进一步的研究表明,C H FR异常甲基化是导致其转录沉默的主要原因,并且与肿瘤的发生和发展有密切的关系[9 10]。

C H FR异常甲基化而导致的表达缺失可以经某些化学药物(如5 氮 2 脱氧胞苷,5 Aza 2 deoxycy ti d i n e,5 Aza CdR)处理后恢复其表达,G2 M检验点的功能得到恢复[11 14]。

H u等[6]收集70例胃癌患者的癌及癌旁组织,运用M SP(m ethy lation specific poly m er ase cha i n reacti o n)方法检测启动子区C H FR基因的甲基化状况,分析得出C H FR的甲基化与胃癌的组织分化程度和淋巴结转移密切相关,提示CHFR甲基化可能作为胃癌预后的判断指标。

Satoh等[15]发现C HFR 在胃原发癌的甲基化率为39%,而在胃癌细胞株中的甲基化率为20%,并且DNA甲基化可导致基因表达沉默。

用5 aza 2 deoxycyti d i n e处理甲基化的细胞株后可激活其表达。

用多西紫杉醇(Docetaxel)或Pacli taxel同时处理C H FR异常甲基化和非甲基化的胃癌细胞株后,发现甲基化的细胞株对Docetax el和Paclita xe l敏感,而非甲基化细胞株对其不敏感。

因此,C HFR 甲基化可能成为预测胃癌对微管抑制剂敏感性的指标。

2.2 RA SSF1A RASSF1A基因位于3p21.3染色体位点,在胃癌中该区域是LOH频发的位点。

RASSF1A 是一个重要的细胞周期调控因子。

以往的研究认为,外源性RASSF1A可通过抑制cycli n D的累积诱导细胞停滞于G1期[16 17];最近的研究揭示RASSF1A通过与微管的相互作用诱导细胞停滞于G2/M期[18]。

Guo 等[19]在胃贲门腺癌中的研究发现,RASSF1A基因的甲基化率在癌组织中为58.7%,而癌旁组织的甲基化率较低,且随着胃癌的进展,其甲基化率也随之增高。

K ang等[20]分析了RASSF1A基因启动子区在胃癌中的甲基化状况,结果发现在EB病毒表达阳性患者中RASSF1A甲基化率为66.7%,而在EB病毒表达阴性患者中甲基化率仅为3.6%,提示在胃癌中EB病毒感染程度与RASSF1A基因的甲基化状态相关,且RASSF1A的甲基化与胃癌的分化程度相关[21]。

Zhao 等[22]报道在肝癌中RASSF1A甲基化与5 氟尿嘧啶(fl u orouracil)和丝裂霉素(m ito m yci n)的化疗敏感性有关。

RASSF1A与胃癌化疗敏感性的关系有待进一步研究。

2.3 MLH1 错配修复基因(m is m atch repair,MMR)是一组高度保守的管家基因,具有修复DNA碱基错配、增强DNA复制忠实性、维持基因组稳定性和降低自发性突变的功能[23 24]。

染色体的不稳定性是人类肿瘤的频发事件,这种不稳定性常由于DNA错配修复基因的表达异常所致。

DNA错配修复基因缺陷而导致的基因突变和染色体不稳定的累积可导致肿瘤发生。

h M SH2和h M L H1是最先发现的2个错配修复基因,与肿瘤发生关系密切[25 26]。

MLH1在多数肿瘤中因启动子甲基化而失活,P l u m b等[27]通过抑制M L H1启动子甲基化,恢复了MLH1的表达并逆转了移植瘤的耐药性。

MLH1甲基化与H.pylori感染有一定相关性,并且发生在胃癌的早期[28]。

2.4 DNA甲基化与胃癌前病变 随着靶向治疗在内的新疗法的出现,胃癌患者的整体生存期有所延长,但对晚期患者而言,治愈率并无明显改善。

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表观遗传学在健康与疾病中的作用

表观遗传学在健康与疾病中的作用

表观遗传学在健康与疾病中的作用近年来，表观遗传学引起了越来越多的关注，尤其是在健康与疾病方面。

表观遗传学研究的是基因组上的化学修饰对基因表达的影响，也就是说，表观遗传学可能会影响基因的转录和表达。

表观遗传学研究可以了解体内遗传材料的性质，帮助科学家更好地了解基因的功能，还可以为人类疾病的诊断和治疗提供新的思路。

表观遗传学在癌症研究中的应用我们知道，癌症是因为肿瘤细胞变异而形成的疾病。

表观遗传学在癌症研究中扮演着重要的角色，因为癌症的形成与表观遗传因素有关。

例如DNA甲基化是表观遗传学中常见的一种修饰方式，而对基因体沉默化的影响，则可能会进一步导致肿瘤的形成和发展。

表观遗传学的研究也可以帮助科学家们更好地了解癌细胞生长及转移的机制，研发出更好的抗癌药物以及新的治疗方法。

表观遗传学在遗传病研究中的应用在遗传病研究中也有着广泛的运用，例如，表观遗传学的研究可以帮助科学家更好地了解遗传疾病的起源和进展，甚至可以为治疗提供新的思路。

研究还表明，许多遗传病和表观遗传变化有关，尤其是某些由基因突变引起的遗传病，例如: 天秤病、先天性心脏病以及染色体相关疾病等。

表观遗传学的研究不仅可以为疾病的诊断和治疗提供新的思路还可以为预测患病风险提供帮助。

表观遗传学在心脏病研究中的应用在心脏病研究中，表观遗传学也扮演着重要的角色。

一款名为“心脏病图谱”的新研究，展示了表观遗传学和发育生物学证明了心血管疾病是起源于胚胎发育的。

这项研究尝试通过对人类心脏卵圆孔样细胞发生发展的研究，解释了心脏病的发生机制。

表观遗传学的研究帮助研究人员更好的了解心脏如何发育、成熟、以及与心脏病的相关性，这项研究也可能为开发新的治疗方式，寻找治愈心脏病的方法提供支持。

总结表观遗传学是一个前沿的科学研究领域，对健康和疾病的研究有着重要的意义。

它可以帮助科学家更好地了解心脏病等疾病的形成机制，为治疗提供新的思路。

表观遗传学还可以帮助了解体内遗传材料的性质，为人类疾病的诊断和治疗提供新的思路。

表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用

表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用

表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用表观遗传学（epigenetics）是一门研究基因表达和细胞命运调控的学科，它通过研究遗传物质之外细胞内部和外部环境对基因表达的调控机制，揭示了基因的表达是如何受到环境因素的影响。

近年来，随着先进技术的发展，我们对于表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用有了更深入的理解。

肿瘤是一类恶性疾病，其发生和进展的机制非常复杂，涉及许多遗传和表观遗传因素。

传统上，研究人员主要关注肿瘤发生和发展的遗传突变，如基因突变、染色体异常等。

然而，近年来的研究表明，表观遗传调控也在肿瘤的发生和进展中发挥着重要作用。

表观遗传调控主要涉及DNA甲基化和组蛋白修饰两种机制。

DNA甲基化是指在DNA分子中加入甲基基团，通过甲基化酶对基因组DNA进行甲基化修饰。

DNA甲基化在细胞命运决定、基因沉默、基因转录调控等方面发挥着重要作用。

在肿瘤中，DNA甲基化异常是常见现象。

许多肿瘤相关的基因和DNA修复机制的基因在肿瘤中发生异常的DNA甲基化，从而导致基因的异常表达，甚至基因沉默，进而促进肿瘤的发生和进展。

组蛋白修饰是另一种重要的表观遗传调控机制。

组蛋白是细胞核中最主要的蛋白质组分，可以通过翻译调节基因的转录活性。

组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等，其中乙酰化修饰是最为常见的一种形式。

组蛋白乙酰化修饰能够促进染色质结构的松弛，改变 DNA的可及性，从而影响基因的转录活性。

在肿瘤中，许多组蛋白修饰酶的异常表达或功能缺陷与肿瘤的发生和进展密切相关。

例如，组蛋白乙酰转移酶P300的缺失会导致肿瘤抑制基因的沉默，从而促进肿瘤的发生。

此外，表观遗传修饰与肿瘤干细胞的特性也密切相关。

肿瘤干细胞是肿瘤中的一小部分细胞群体，具有自我更新和多向分化的能力。

它们在肿瘤的发生、重复和治疗抵抗中起着关键作用。

表观遗传调控能够改变肿瘤干细胞的命运调控途径和细胞命运标记物的表达，从而影响肿瘤干细胞的自我更新和分化能力。

研究发现，许多组蛋白修饰因子和 DNA 甲基化酶在调控肿瘤干细胞命运中发挥着重要作用。

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景表观遗传学是研究基因表达和表观遗传变化的科学。

在肿瘤治疗中，表观遗传学已成为一个前沿和热门的领域。

它在许多方面可以为肿瘤治疗的研究和治疗提供思路和方向。

本文将探讨表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景。

一、表观遗传学对肿瘤的防治作用表观遗传学是指在基因发育和表达过程中，涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA干扰和染色体结构等非基因改变的遗传变化。

这些遗传变化在许多人类疾病，尤其是癌症的发生和进展中扮演着重要的角色。

例如，DNA甲基化是影响基因表达的重要机制之一，当DNA遭到甲基化时，DNA在该位置上的转录活性将受到抑制，该基因的表达也随之下降。

与此同时，DNA甲基化还可以导致基因组结构的不稳定，促进癌细胞的发生和进展。

在肿瘤发生和进展中，表观遗传学的研究成为了新的突破口。

例如，已经发现肿瘤细胞具有DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA表达等异常变化。

这些异常变化对于肿瘤细胞的增殖、生长和转移都有着至关重要的作用，因此，通过调整这些表观遗传变化来实现肿瘤的预防和治疗，成为了肿瘤治疗中的新领域。

二、表观遗传学治疗肿瘤的新方法表观遗传变化与肿瘤的发生和进展密切相关，通过控制这些变化来治疗肿瘤，已成为一个研究热点。

目前，许多表观遗传学治疗手段正在被研发和探索。

例如，一种名为“甲基转移酶抑制剂”的药物已经被证明可以抑制癌细胞的生长，这一药物是通过干扰DNA甲基化过程来实现的。

此外，还有一些新型的分子靶向药物正在研发之中。

在研究表观遗传学治疗方法的同时，科学家们也注意到了肿瘤治疗中特异性和有效性的问题。

因此，表观遗传学不仅可以用于肿瘤治疗的靶向治疗，还可以作为诊断手段，寻找肿瘤标记物。

例如，在尿路上皮细胞癌的诊断中，已经发现一些和甲基化相关的基因可以作为诊断和治疗手段的潜在标记物。

三、表观遗传学应用前景和局限目前，表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景非常广阔，同时也面临着一些挑战和难点。

一方面，在表观遗传学的研究中，需要解决大量的数据分析和挖掘问题，以便找到重要的表观遗传变化和肿瘤标记物。

表观遗传学领域的新进展

表观遗传学领域的新进展

表观遗传学领域的新进展表观遗传学是指探究基因表达方式和细胞命运决定的机制的研究。

发现表观遗传学变化可以随着环境的改变而出现，进而影响健康或疾病的风险。

在过去的几年里，表观遗传学领域迅速发展并取得了多项进展。

一、环境对表观遗传学的影响表观遗传学领域研究普遍关注环境对表观修饰的影响。

例如，最新的研究表明，外部环境的因素不仅仅会影响个人基因表达，同时还会影响他们后代的表观基因组。

例如，一项研究表明，细胞外RNA（即环境中的RNA分子）可能影响胚胎成长，从而影响下一代的表观遗传学。

此外，饮食、药物、化学品等环境因素也可能对人的表观遗传学产生影响，例如能够影响DNA甲基化的化合物可能对健康造成影响。

二、非编码RNA的研究近年来，研究者开始探究非编码RNA（即不参与蛋白质合成的RNA分子）对表观遗传学的影响，这是表观遗传学领域的一个新前沿。

研究表明非编码RNA对基因表达和表观修饰具有重要作用。

例如，研究发现某些微小RNA可以调控表观遗传学的修饰酶的活性，从而影响基因表达。

此外，还发现了许多种非编码RNA在癌症等疾病中的表达水平异常，这可能是因为它们在调控表观遗传学时发挥了不当的作用。

三、表观遗传学在癌症研究中的应用表观遗传学在癌症研究中的应用也是研究热点之一。

癌症可以视为表观遗传学的失控，因此研究表观遗传学可用于开发新的抗肿瘤治疗方法。

例如，在一项针对胃癌的研究中，研究者发现胃癌细胞的表观遗传学模式与胃癌患者的预后密切相关，这些模式可以用于预测患者的存活率。

此外，表观遗传学研究还有助于发现新的癌症靶向药物和诊断方法。

四、基因组学和表观遗传学的整合研究现代生物学的一个重要发展趋势是将不同的领域整合起来，以更全面深入地研究生命现象。

表观遗传学领域也不例外，近年来研究者开始将表观遗传学和基因组学的研究结合起来，以更好地探索基因表达和表观遗传学调节网络的动态变化。

例如，在一项研究中，研究者使用基因组学和表观遗传学相结合的方法，在体外复制了癌细胞的转移过程中的表观遗传学变化，从而更好地理解肿瘤转移的机制。