产ESBLs肠杆菌科细菌感染以及治疗

中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识2014-07-28 15:44 来源：中华医学杂志作者：周华等字体大小- | +肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制足产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。

1. 产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌等[1]。

各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。

日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs[2-3]。

我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。

我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38. 9%上升至56. 2%；克雷伯菌从39. 1%上升至43. 6%；而奇异变形杆菌也从6%升至16% [4-9]。

2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55. 3%和33.9%[10]。

2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9. 67%和3. 68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35. 4%[11]。

重新认识氨曲南在产ESBLs大肠埃希菌感染中的治疗地位谢奕丹【摘要】目的探讨氨曲南对产ESBLs大肠埃希菌所致感染的疗效.方法临床药师参与1例氨曲南敏感的产ESBLs大肠埃希菌引起脓毒症的抗感染治疗全过程,进行用药分析与干预.结果患者使用氨曲南治疗产ESBLs大肠埃希菌引起的脓毒症效果良好.结论并非所有产ESBLs肠杆菌科细菌感染都必须选择碳青霉烯类,部分患者可根据药敏结合患者病情选择性使用氨曲南.%Objective To investigate the treatment effect of aztreonam on the infection caused by ESBLs-producing E.coli. Methods Clinical pharmacists participated in the anti-infection treatment of sepsis caused by aztreonam-sensitive ESBLs-producing E.coli, and used drug analysis and intervention. Results Treatment with aztreonam successfully controlled sepsis caused by ESBLs-producing E. coli. Conclusion Not all of ESBLs-producing Enterobacteriaceae bacterial infections must be selected for carbapenems. Some patients may be treated with aztreonam according to the drug susceptibility and the patient's condition.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2018(034)003【总页数】3页(P357-359)【关键词】氨曲南;超广谱β-内酰胺酶(ESBLs);碳青霉烯类;大肠埃希菌【作者】谢奕丹【作者单位】广东省中西医结合医院药学部,广东佛山528200【正文语种】中文【中图分类】R552《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》[1](以下简称《专家共识》)中提到“对于重症感染如血流感染或腹腔、泌尿道等感染继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者宜选用碳青霉烯类抗生素。

超广谱内酰胺酶(ESBLs)研究进展超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是丝氨酸蛋白酶的衍生物,它能够水解青霉素、广谱及超广谱头孢菌素和单环β-内酰胺抗生素的β-内酰胺酶,且能被克拉维酸抑制。

ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生,以肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌为代表。

ESBLs基因由质粒介导,可通过接合、转化和转导等形式在细菌间扩散,给临床抗感染治疗造成极大的困难。

目前,ESBLs已成为细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要原因。

1.ESBLs类型自1983年德国学者首次从臭鼻克雷伯菌中发现了超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)SHV-2[1]以来,ESBLs种类已超过200多种。

其类型可以分为TEM 型、SHV型、OXA 型、CTX-M 型、其它型等5类。

其中TEM 和SHV型酶是临床较常见的。

1.1 TEM 型ESBLs:最早发现的TEM-3型对头孢噻肟耐药[2]2005年发现的TEM-94[3]对头孢泊肟和头孢噻肟耐药。

还有小部分是抑制剂耐药性酶(IRT)。

2005年F.Robin等[6]报道了一种新型的抑制剂耐药性酶TEM-109(CMT-5),它同时具有TEM-6的特性和TEM-33(IRT-5)对抑制剂的耐药性它代表了一种新型ESBLs的出现。

1.2 SHV 型ESBLs:SHV家族中第一个SHV型ESBLs是SHV-2。

SHV-2发生了Gly-238-Ser位点的突变,增加了对氧亚氨基类抗生素的亲和力和水解能力。

卢月梅等[4]同对新型β-内酰胺酶SHV-59的研究发现,其发生了A1a 134-Val和Pro 269-ku位点的变化,携带SHV-59基因的菌株对氨苄西林／舒巴坦耐药,对头孢噻肟中介,对其他药物均敏感。

1.3 OXA 型ESBLs:对酶抑制剂均耐药或仅低度敏感,特别是对青酶烷类抗生素（包括苯唑西林及相关复合制剂）有高度水解活性[5],主要涉及铜绿假单胞菌[6]和鲍氏不动杆菌[7-8]。

产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗首都医科大学附属北京天坛医院急诊科郭伟超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases ，ESBLs ）•由质粒介导的2be 类β-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-β内酰胺抗生素，大多数能被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸所抑制。

N S +NH 3C N OCH 3CNH O N S COO-RESBLs 历史英国1982年首次报道（KOX） 法国1985年0.75%（KPN）1987年8.40%1988年11.0%ESBLs 检测（1）E-Test纸条检测（NCCLS承认）以大肠埃希菌为例，假如大肠杆菌对头孢他啶的MIC≥8，而对头孢他啶+克拉维酸的MIC下降4倍以上，即为产ESBL菌株。

（2）根据临床药敏报告进行推测对多种三代头孢耐药的需考虑产ESBL菌株的可能(现在有一种共识即若确定为产ESBL菌株，即使普通三代头孢及氨曲能药敏是敏感的也要报耐药）。

Common ESBLproducersKlebsiella pneumoniaeEscherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella–First described in Germany (1983) and France (1985) amongKlebsiella spp Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii –PER-type and OXA-typeenzymes are more common inPseudomonas eruginosa andAcinetobacter spp. ESBLs are rare in社区G -菌感染肠杆菌科细菌近70%13%8%6%4%2%1%1%2% E. c o l iK l e b s i e l l a s p p.P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s aE n t e r o b a c t e r s p p., S e r r a t i as p p., a n d C i t r o b a c t e r s p p.A c i n e t o b a c t e r s p p.P r o t e u s m i r a b i l i sI n d o l e -p o s i t i v e P r o t e u s s p p.O t h e r n o n f e r m e n t e r sS t e n o t r o p h o m o n a s m a l t o p h i l i aO t h e r sAntimicrob Agents Chemother. 2016 Jan;50(1):374-8.医院G-菌感染肠杆菌科细菌50-60% 0102030405060708090100201020112012非发酵菌肠杆菌科细菌94.97 95.96 97.43CHINET 2010-201210肠杆菌科细菌ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱 -内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶MDR XDR or PDR大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs 发生率SMART, 2005-2015, IAI, China10 20 30 40 50 60 70 20052006200720082009201020112012201320142015大肠埃希菌肺炎克雷伯菌北京协和医院杨启文教授提供14产ESBLs 比例（Chinet 监测2005-2012）0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%2005200620072008200920112012E. coli K. pneumoniae产ESBLs菌株血行感染死亡率增加•产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析–包括16个研究–产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加–pooled RR 1.85, 95% CI1.39–2.47, P < 0.001）Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913–92016年龄60岁以上 女性糖尿病反复的尿路感染 卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用（青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮） 侵袭性泌尿道操作Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.社区获得性产ESBLs 大肠埃希菌感染－危险因素社区获得产ESBLs 大肠埃希菌尿路感染－危险因素Clin Microbiol Infect 2012;16: 147–151复杂性尿路感染 尿路结石 前列腺疾病 最近一年发作3次以上尿路感染 近3个月用抗菌药18医院获得性产ESBLs 细菌感染危险因素尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管 肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmerg Health Threats J. 2014;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.产ESBLs菌株感染治疗药物治疗药物碳青霉烯类复合制剂头霉素类氨基糖苷类需要优化选择。

产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase,ESBLs）是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治疗已成为临床医生需要面对的重要问题［1］，但国内外缺少相关问题处理的指导性意见。

《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部和《医学参考报·感染病学频道》编辑部组织国内部分专家制定本《共识》，以对ESBLs相关问题的处理提供指导。

一、超广谱β-内酰胺酶及相关概念1．β-内酰胺酶及分类：β-内酰胺酶是指细菌产生的能水解β-内酰胺类抗菌药物的灭活酶，是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。

其分类见表1。

2．超广谱β-内酰胺酶：细菌在持续的各种β-内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的β-内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第4代头孢菌素，以及氨曲南等单环β-内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的β-内酰胺酶被称为ESBLs。

ESBLs属于Ambler分类的Ａ类和Ｄ类酶，按Bush分类属2be。

根据质粒所携带编码基因同源性的不同，ESBLs主要有TEM、SHV、CTXM、OXA型。

还有一些少见的ESBLs型别，如PER、VEB、CMZ、TLA、SFO、GES等。

引起临床感染的产β-内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌等。

二、产ESBLs细菌感染的流行因素及发展趋势自1982年在英格兰首先发现产ESBLs克雷伯菌后，产ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道。

ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌［2-4］。

在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见，克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。

其他常见产ESBLs细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。

产ESBLs肠杆菌科细菌检测及药敏分析摘要】目的了解产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株在我院的分离率和耐药率，以利于对产ESBLs菌株的监控，同时指导临床合理用药。

方法用法国生物梅里埃ATB-Expression自动微生物鉴定分析仪做细菌鉴定及药物敏感试验,对仪器提示为产ESBLs的菌株，用双纸片协同法进行ESBLs的确证试验。

结果我院2013全年共检出大肠埃希菌313株，其中产ESBLs202株，占64.9%；检出肺炎克雷伯菌286株，产ESBLs110株，占38.5%；检出变形杆菌46株，其中产ESBLs20株，占43.4%。

根据药敏试验结果显示，产酶株比非产酶株的耐药率高。

结论随着广谱抗菌药物广泛应用于临床，产ESBLs菌株越来越多，产酶株比非产酶株的耐药性明显增强，且呈现有多重耐药菌株，可供选用的药物减少，给临床诊治带来巨大挑战。

因此，各实验室对革兰氏阴性杆菌ESBLs检测显得更加重要，及时正确报告产ESBLs菌株，对指导临床合理用药，延缓细菌耐药性产生，抑制耐药菌株的播散具有重要意义。

【关键词】超广谱β-内酰胺酶药物敏感试验【中图分类号】R446.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）15-0060-02细菌耐药性的增加在全世界都是个不争的事实，各地因使用的抗生素种类和习惯的差异，产ESBLs肠杆菌科细菌分离率和耐药率可能存在明显的不同。

ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，这些酶能够水解青霉素、头胞菌素、氨曲南等β-内酰胺类抗生素，是介导阴性杆菌对广谱β-内酰胺酶类抗菌药物耐药的主要机制之一[1]。

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌是临床常见的产ESBLs株，且容易导致多种药物耐药，是导致医院感染暴发的常见因素[2]。

因此，现对我院2013年产ESBLs菌株的菌谱分布情况和细菌耐药情况进行分析整理，供临床医生参考，以便更好指导临床合理用药。

1.材料与方法1.1材料1.1.1标本来源所有标本均来自我院2013年临床送检的标本。

中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识肠杆科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum betalactamases,ESBLs）。

ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类，氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。

一、产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变性杆菌、产酸克雷伯菌等。

各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。

日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs。

我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。

我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38.9%上升至56.2%；克雷伯菌从39.1%上升至43.6%；而奇异变形杆菌也从6%上升16%。

2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55.3%和33.9%。

2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9.67%和3.68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35.4%。

肠杆菌科细菌还是慢性阻塞性肺气肿（COPD）急性加重、支气管扩张性加重、脓胸、纵隔炎的主要病原体之一。

产超广谱B-内酰胺酶细菌感染防治专家共识产超广谱B-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会超广谱 B -内酰胺酶(extended- spectrum p -lactamase,ESBLs )是肠杆菌科细菌对p-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治疗已成为临床医生需要面对的重要问题[1]，但国内外缺少相关问题处理的指导性意见。

《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》编辑部和《医学参考报•感染病学频道》编辑部组织国内部分专家制定本《共识》，以对 ESBLs相关问题的处理提供指导。

一、超广谱 p - 内酰胺酶及相关概念1．p -内酰胺酶及分类： p -内酰胺酶是指细菌产生的能水解 p - 内酰胺类抗菌药物的灭活酶，是细菌对 p -内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。

其分类见表 1。

2．超广谱 p - 内酰胺酶：细菌在持续的各种 p -内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的 p -内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第 4 代头孢菌素，以及氨曲南等单环p -内酰胺类抗菌药物的能力，这些新的p -内酰胺酶被称为 ESBLs ESBLs属于Ambler分类的A类和D 类酶，按Bush分类属2be。

根据质粒所携带编码基因同源性的不同，ESBLs 主要有TEM SHV CTXM OXA型。

还有一些少见的 ESBLs型别，女口 PER VEB CMZ TLA、SFO GES等。

弓I起临床感染的产 p -内酰胺酶细菌依次为肺炎克雷伯菌铜绿假单孢菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌等。

二、产ESBLs细菌感染的流行因素及发展趋势自1982年在英格兰首先发现产 ESBLs克雷伯菌后，产 ESBLs细菌的流行在世界各地广泛报道。

ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌，其中又多见于肠杆菌科细菌。

在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见，克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌。

其他常见产 ESBLs 细菌有产气肠杆菌、变形杆菌、沙门属菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。