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１３２8中国临床药理学杂志第３１卷 第１３期 ２０１5年７月（总第１９5期）甾体激素类药物与细胞色素P450代谢酶系相互作用的研究进展Progress in research of the interaction between the steroid hormone drugs andcytochrome P450metabolic enzymes收稿日期：２０１5-０３-２６修回日期：２０１5-０4-１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（8１4７３２７６）作者简介：程海旭（１９88-），硕士研究生，主要从事药代动力学研究通信作者：章国良，教授，博士生导师Ｔｅｌ：（０１０）8２8０２７２5Ｅ-ｍａｉｌ：ＺｈａｎｇＧＬ１６8＠ｂｊｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ程海旭，章国良（北京大学医学部基础医学院药理学系，北京 １００１９１）ＣＨＥＮＧＨａｉ-Ｘｕ，ＺＨＡＮＧＧｕｏ-Ｌｉａｎｇ（Department of pharmacology ，School of Basic Medical Science ，Peking University Health Science Center ，Beijing 100191，China ）摘要：甾体激素主要包括肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素Ｄ，临床常用的甾体激素类药物多为其衍生物或人工合成品。
细胞色素Ｐ45０（ＣＹＰ45０）代谢酶系在甾体激素的生物合成及代谢清除过程中起着关键的作用，而甾体激素也可通过对ＣＹＰ45０的诱导或抑制而影响其酶蛋白表达及代谢活性，二者之间的相互作用决定了临床多种疾病（如肿瘤、炎症或自身免疫性疾病）发生的易感性及药物疗效。
本文对甾体激素类药物与细胞色素Ｐ45０代谢酶系相互作用的研究进展进行阐述。
关键词：甾体激素；细胞色素Ｐ45０；代谢；诱导DOI ：１０.１３６９９／ｊ.ｃｎｋｉ.１００１-６8２１.２０１5.１３.０３4中图分类号：Ｒ９７７.１；Ｒ３２９.２３ 文献标志码：Ｂ文章编号：１００１-６8２１（２０１5）１３-１３２8-０３Abstract ：Ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｒｅｍａｉｎｌｙｃｏｎｓｉｓｔｅｄｏｆｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ｅｓｔｒｏ-ｇｅｎ，ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，ａｎｄｒｏｇｅｎａｎｄｖｉｔａｍｉｎＤ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｄｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｄｒｕｇｓａｒｅｍａｉｎｌｙｔｈｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０（ＣＹＰ45０），ａｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙｏｆｔｈｅｈｅｍｅ-ｔｈｉｏｌａｔｅｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｐｌａｙｓａｖｉｔａｌｒｏｌｅｉｎｂｏｔｈｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓｃｏｕｌｄａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅＣＹＰ45０.Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄＣＹＰ45０ｍａｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｈｕｍａｎ’ｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｔｕｍｏｕｒ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｃａｎａｌｓｏｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｄｒｕｇ’ｓｔｈｅｒａｐｉｃｅｆｆｅｃｔ.Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓａｎｄＣＹＰ45０.Key words ：ｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｓ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ45０；ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ甾体激素是指分子结构中均含有环戊烷多氢菲母核的一类脂溶性小分子化合物，包括肾上腺皮质激素、性激素和维生素Ｄ。
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理药物代谢是人体对药物进行处理的重要过程，也是药物作用和毒性产生的基础。
在这一过程中，涉及到多种药物代谢酶，其中细胞色素P450酶是其中最为重要的一类。
它们能够参与多种药物的代谢，对人体健康产生着重要的影响。
细胞色素P450酶的基本结构和功能细胞色素P450酶属于氧化还原酶家族的一类，是一种重要的内质网膜蛋白，其主要存在于肝脏、肾脏和肺等器官中。
P450酶主要通过将外源性的药物、毒素及内源性代谢产物进行氧化反应而参与药物代谢。
因此，P450酶也被认为是体内的“专业清道夫”。
P450酶的基本结构由蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）构成。
蛋白质是其功能的主要构成元素，它由多个基因编码而来，并在人体内有很高的多态性，即体内同一酶的不同基因形式会导致其代谢活性和药物代谢差异。
DNA则主要作用是传达与调控基因的功能。
药物代谢的两种途径体内的药物代谢主要分为两种途径：一种是成为代谢产物后离开人体，另一种则是通过细胞内代谢酶转化后被排泄出去。
其中，P450酶在细胞内代谢途径中发挥着重要的作用。
P450酶在药物的代谢中起到的作用主要是将药物代谢成代谢产物，这些代谢产物在体内会发生降解或排泄的过程。
由于每个药物代谢酶的特异性不同，其代谢产物与药物之间的关系也有所不同。
在P450酶的代谢中，药物被氧化成相应的代谢产物，并且会使药物的活性、半衰期甚至毒性发生变化。
以上只是药物代谢的基本过程，接下来我们主要关注P450酶对药物代谢的机理，它对我们理解药物和细胞代谢的过程有着重要的意义。
P450酶对药物代谢的机理细胞色素P450酶与药物代谢的机理涉及的领域非常广泛，其中包括细胞结构学、基因组学、生物化学和药理学等多个领域。
对于P450酶参与药物代谢的机理，目前已经有了比较系统的理论框架。
首先，P450酶固有的结构决定了其催化药物代谢的特异性，因而客观影响了药物代谢的速度和方向性。
另外，P450酶可能与电子转移系统和多种辅酶一起，对药物进行氧化反应，以达到代谢目的。
丹参酮体内、外代谢及代谢性相互作用研究进展李秋月;裘福荣【摘要】通过检索近年来国内外相关文献,结合丹参酮代谢研究最新成果,对丹参酮体内外代谢规律、主要代谢酶类及丹参酮与药物的相互作用及其机制进行综述,从代谢角度解释丹参酮药理活性的科学内涵,为丹参酮临床合理应用和进一步开发提供参考.【期刊名称】《湖南中医药大学学报》【年(卷),期】2014(034)006【总页数】5页(P52-56)【关键词】丹参酮;体内代谢;体外代谢;代谢产物;代谢途径;药物相互作用【作者】李秋月;裘福荣【作者单位】上海中医药大学附属曙光医院临床药理科药代动力学实验室,上海201203;上海中医药大学附属曙光医院临床药理科药代动力学实验室,上海201203【正文语种】中文【中图分类】R969.1丹参酮是从活血化瘀中药丹参中提取的脂溶性有效成分，主要包含丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮、二氢丹参酮等。
丹参酮类主要为二萜类化合物，均含有邻醌或对醌结构，由于醌类成分易被还原为二酚类衍生物，后者再被氧化又易转变为醌，在转变过程中起电子传递作用，同时它们在生物体内的代谢产物容易参与机体的多种生物化学反应，并作为生物反应的辅酶对某些生化反应起促进或干扰作用[1]，表现出多种药理作用，如抗菌消炎、抗凝血、抗雄性激素、抗肿瘤、抗氧化以及保护心脑血管等，对多种疾病有良好的治疗效果[2]。
目前对丹参酮在实验动物及人体内外药代动力学及药物相互作用进行了较多的研究，本文拟对国内外丹参酮体内外代谢及代谢性相互作用的最新成果进行综述。
1.1 生物样品处理方法生物样品主要有血浆、尿液、胆汁、组织等。
研究对象包括大鼠、小鼠、豚鼠[3]、家兔[4]、比格犬[5]、斑马鱼[6]、人[7]等。
常用的生物样品的前处理包括沉淀蛋白法、液液萃取法和固相萃取法等。
沉淀蛋白法操作简便，是处理含丹参酮血浆样品最常用、最有效的方法。
乙腈作为沉淀剂不仅与流动相中的有机相一致，而且沉淀蛋白效果最佳，进样后峰形良好，实践表明采用1∶3的比例可以沉淀99.8%的蛋白，采用此比例进行蛋白沉淀能满足一般测定要求，但是此种方法不适用于样品浓度较低时的测定。
药物代谢与药物相互作用的研究进展药物代谢是药物在体内被机体代谢转化的过程，是药物治疗效应、药物毒理和临床中药物副作用形成过程的关键环节。
药物代谢主要包括肝脏代谢、肠道代谢、肝外代谢和内源性代谢等。
药物相互作用是指两种或多种药物在体内发生相互作用的现象，其后果可能是增强或减弱药物治疗作用、毒副作用或产生新的不良反应。
药物代谢与药物相互作用的研究受到越来越多的关注，本文将探讨药物代谢与药物相互作用的研究进展。
药物代谢的机制研究药物代谢的机制研究是药物代谢研究的基础。
肝脏代谢是药物代谢的最重要的过程之一，在肝细胞中，药物通常经过相似的代谢途径：氧化、还原、水解、乙酰化等。
在肝脏中药物代谢酶主要为细胞色素P450酶（CYP450）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）等。
研究表明肝脏代谢受到遗传、年龄、性别、饮食、环境、药物等多种因素的影响。
肠道代谢是药物代谢的另一个关键环节，近年来，越来越多的研究表明，肠道代谢对于药物的作用、毒性和代谢途径具有十分重要的影响。
肠道内的药物代谢也依赖于肠道细胞及其中的药物代谢酶，例如，多种CYP450和UGT酶都存在于肠道上皮细胞中。
同时，肠道微生物的代谢功能也对药物的代谢、降解产生生物转化和代谢产物等方面起重要作用。
内源性代谢则是针对自身产生的内源性物质的代谢过程，在人体代谢过程中也发挥着至关重要的作用。
内源性代谢通常涉及胆固醇、雌激素、葡萄糖和维生素D等物质的生物合成、转化和降解等环节，属于生命科学、医药学的一个重点研究方向。
药物相互作用的研究药物相互作用是指两种或多种药物在体内相互作用，干扰彼此的代谢与作用机制。
这种相互作用可能会导致药物在体内的代谢和作用被重组，以产生完全新的药物作用模式和药效，甚至形成一系列新的药物互动机制。
药物相互作用可能会产生副作用，也可能会刺激或减缓药物的疗效。
药物相互作用的研究一直是医药学研究的重点，目前主要有以下几方面的研究：首先，药物代谢与吸收的相互作用可以直接影响药物的作用效应和安全性。
收稿日期:2007-12-12 修回日期:2008-03-20基金项目:国家自然科学基金(30225047);浙江省科技重点项目(2005C13026).作者简介:刘彦卿(1986-),女,药物分析学博士研究生.通讯作者:曾 苏(1959-),男,教授,博导,主要从事药物在生物体内转运与代谢研究;E -mail :zengsu @zju .edu .cn .http :∥www .journals .zju .edu .cn /med DOI :10.3785/j .issn .1008-9292.2009.02.017代谢性药物-药物相互作用的研究进展刘彦卿,洪燕君,曾 苏 综述(浙江大学药物分析与药物代谢研究室,浙江杭州310058)[摘 要] 许多药物的代谢途径可被联用药物抑制或诱导,有时会引起药物药理或毒理效应的显著变化。
代谢性药物-药物相互作用发生率高,临床效应显著。
制药工业和管理部门已经将药物-药物相互作用的研究从临床试验阶段转移至新药开发的早期阶段。
代谢性药物-药物相互作用研究分为体内外试验,合理的研究设计不仅对于评价药物的安全性和有效性具有重要意义,而且可以节约研究成本,避免不必要的资源浪费。
文中从研究背景、机理等方面介绍代谢性药物-药物相互作用的研究进展,并着重介绍相关试验设计,期望对国内制药工业及科学研究有所启发。
[关键词] 药物相互作用;药用制剂/代谢;药物代谢;药物-药物相互作用;抑制剂;诱导剂[中图分类号] R 969.2 [文献标识码] A [文章编号] 1008-9292(2009)02-0215-10Recent advances in metabolism -based drug -drug interactionsLIU Yan-qing,HONG Yan-jun,ZENG Su (De p artment of P ha rmaceutical Ana lysis and Drug Metabolism ,College of Pharma ceutical Sciences ,Zhejiang University ,H a ngzhou 310058,China )[Abstract ] T he pharmacological or toxicological efficacy of dr ugs can be influenced significantly when their metabolic pathway is induced or inhibited by co -administrated drugs .Metabolism -based drug -drug inter actions (DDIs )have a high incidence and are important in clinical therapeutics.Studies on metabolism-based DDIs are now moved to the early stages of drug development,so that adequate assessment of its safety and effectiveness can be facilitated.T hese studies comprise in vitr o and in vivo investigations and an appr opriate design of studies is important.In many cases,negative findings from early in vitr o and early clinical studies can eliminate the need for later clinical investigations.This article summarizes the backgr ound and mechanism of metabolism -based DDIs and focuses on the strategies of these studies .[Key wor ds ] Dr ug interactions;Pharmaceutical preparations/metab;Drug metabolism;Drug-dr ug interactions;Inhibitors;Inducers[J Zhejiang U niv (Medical Sci),2009,38(2):215-224.]第38卷 第2期2009年浙江大学学报(医学版)JOURNAL OF ZHEJIANG UNIVERSIT Y (M EDICAL SCIENCES)Vol 38 No 22009 人类在同疾病作斗争过程中,新药品种日益增多,用途错综复杂。
超高效液相色谱法检测6种探针底物代谢产物并评价人细胞色素P450同工酶活性陆苑;谢玉敏;潘洁;黄勇;王永林【摘要】目的：建立同时测定非那西丁（CYP1A2）、氯唑沙宗（CYP2E1）、甲苯磺丁脲（CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C19）、睾酮和咪达唑仑（CYP3A4）6种探针底物代谢产物的Cocktail体外方法，评价药物对人肝微粒体CYP450同工酶活性的影响。
方法：人肝微粒体与6种探针底物在还原系统NADPH的作用下，37℃共同孵育；以蛋白沉淀法处理样品，采用超高效液相色谱系统（ UPLC-MS/MS），建立Cocktail混合探针，对药物的6种代谢物进行定量分析，并分析药物对人肝微粒体CYP450同工酶活性的影响。
结果：6种探针底物物代谢产物乙酰氨基酚（0.26～8.35μmol/L）、6-羟基氯唑沙宗（3.02～96.63μmol/L）、5-羟基奥美拉唑（0.10～3.09μmol/L）、羟基甲苯磺丁脲（0.15～4.88μmol/L ）、6β-羟基睾酮（3.67～117.37μmol/L ）和α-羟基咪达唑仑（1.64～52.37μmol/L）线性关系良好，各成分相关系数（R2）＞0.996，准确度为95.96％～103.10％，日内和日间精密度RSD（％）＜15％，提取回收率、基质效应RSD（％）＜11％，稳定性好。
结论：UPLC-MS/MS准确、灵敏度高，可作为研究受试药物对CYP450酶影响及相关研究的分析测定方法。
%Objective:To establish cocktail method for simultaneous determination of 6 kinds of probe substrate metabolites:phenacetin and chlorzoxazone ( CYP1 A2 ), CYP2 E1 , tolbutamide (CYP2C9),omeprazole(CYP2C19),testosterone and midazolam(CYP3A4)in vitro,evaluating the effects of medicine on human liver microsomesˊCYP450 isozyme activity. Methods:Under the func-tion of NADPH,human liver microsomes interacted with 6 kinds of probesubstrates at 37℃. Using protein precipitation to handle the samples. Adopting UPLC/MS/MS and establishing Cocktail mixed probes to carry out quantitative analysis on the 6 kinds of metabolites,analyzing the effect of medicine on human liver microsomesˊCYP450 isozyme activity. Results:A good linear relationship was found in acetaminophen(0. 26~8. 35 μmol·L-1 ),6-hydroxy chlorzoxazone(3. 02~96. 63 μmol·L-1 ),5-hydroxy omeprazole(0. 10~3. 09 μmol·L-1 ),hydroxytolbutamide(0. 15~4. 88μmol·L-1 ),6-β-hydroxy testosterone(3. 67~117. 37 μmol·L-1 )and alpha-hydroxy midazolam(1. 64~52. 37 μmol· L-1 ). The correlationcoefficient( R2 )were greater than 0 . 996 . The data showed that accuracy range was 95 . 96% ~103 . 10%,RSD(%)of intra-day and inter-day precision were less than 15%,RSD (%)of extraction recovery and matrix effect were less than 11%,as well as excellent stability. Con-clusion:The method is accurate and sensitive,which can serve as a good analysis mean for effect of researching drugs on cytochrome P450 enzymes and related research.【期刊名称】《贵阳医学院学报》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】6页(P560-565)【关键词】色谱法,液相;细胞色素P450酶系统;肝微粒体;Cocktail探针药物法【作者】陆苑;谢玉敏;潘洁;黄勇;王永林【作者单位】贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004; 贵州医科大学药学院民族药与中药开发应用教育部工程研究中心，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳 550004;贵州医科大学贵州省药物制剂重点实验室，贵州贵阳550004; 贵州医科大学药学院民族药与中药开发应用教育部工程研究中心，贵州贵阳 550004【正文语种】中文【中图分类】R963随着代谢性药物相互作用引起的不良反应案例逐年增多，对于药物间的相互作用的有效预测就显得尤为必要。
药物化学研究的前沿进展药物化学研究是现代药物研究的基础，也是药物研究领域中最为活跃和前沿的一个重要分支。
药物化学研究以化学方法为基础，通过合成新化合物，使其具有更强的药理活性和更好的药代动力学特性，从而为药物研究提供更多有力的工具和手段。
在当前的药物研究中，药物化学研究正处于一个前所未有的发展阶段，不断涌现出各种新的研究方法、新的技术手段和新的药物分子，这些进展将进一步推动药物研究的进程。
一、药物化学研究中的计算化学计算化学是药物化学研究中比较新颖的一个研究方向，它主要利用计算机和模拟技术，在理论上研究和预测分子结构和性质，为药物设计提供指导和支持。
计算化学研究可以提前预测分子之间的相互作用以及其在人体系统中的代谢、分解等过程，为合成更有效、更安全、更具有选择性和更稳定的药物分子提供了具有创新性的方法。
计算化学在药物分子和生物大分子之间的相互作用方面的应用特别广泛，如蛋白质晶体结构的构建、药物-蛋白相互作用的研究、药理动力学及药代动力学的预测等。
二、药物化学研究中的靶向药物设计靶向药物是近年来药物化学研究中的一个非常重要的领域，其研究重点是针对特定的生物靶点，发现和设计具有高度选择性和高效活性的药物分子。
靶向药物可以更准确地作用于特定目标，从而在药物疗效和安全性方面更加优越。
靶向药物设计的核心是利用结构活性关系（SAR）和合理设计药物分子结构来降低其毒副作用，提高其药效和代谢动力学的性能。
随着对生物学科学的不断深入研究，靶向药物的研究也将得到进一步的发展和推广。
三、药物化学研究中的新型药物分子合成技术药物分子合成技术一直是药物化学研究的核心技术，如何快速、准确地合成新药物分子一直是药物化学研究中的热点问题。
随着现代合成化学技术的不断发展，涌现出一系列新的药物分子合成方法，如悬浮液法、氘质子交换法、串联反应法以及定向演化合成法等。
这些新型合成技术的出现，不仅提高了药物合成的效率和质量，同时也为药物研究提供了更广泛的研究空间和机会。
代谢性药物-药物相互作用与用药安全刘彦卿，洪燕君，曾苏（浙江大学药物分析与药物代谢研究室，杭州 310058）人类在同疾病作斗争过程中，新药品种日益增多，用途错综复杂。
患者接受治疗时，常常联合应用两种或两种以上的药物，难免会产生药物相互作用。
药物相互作用从机理上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。
药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。
其中代谢性药物-药物相互作用(Metabolism-Based drug-druginteractions ，DDIs)发生率最高，约占药动学相互作用的40％。
代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。
1 代谢性药物相互作用的研究背景由于代谢是大多数药动学的重要环节，因此，代谢性DDIs 具有重要的临床意义，受到的关注度越来越高。
从1995年到现在，关于代谢性DDIs 引起药理或毒理效应变化的临床案例报道增加了10倍以上。
过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。
例如，在1980~1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA 先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs 相关，如表1所示。
近年来，制药工业和管理部门转变开发战略，在新药开发阶段即进行药物相互作用的研究，避免了许多不必要的损失。
表1 1980—1998年间由于发生严重代谢性药物相互作用而从美国撤市的案例药物名称 批准上市年份至撤出市场年份性质 严重相互作用及撤出市场原因特非那丁1985—1998 CYP3A4底物 合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T 间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。
阿司咪唑1988—1999 西沙必利1993—2000 米贝拉地尔1997—1998 CYP3A4强抑制剂 半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。
西立伐他汀 1997—2001 CYP3A4和CYP2C8的底物 代谢性相互作用是不良反应增加的主要机制之一。
合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡糖醛酸苷代谢物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。
2 代谢性药物相互作用的机理与临床效应许多代谢途径都可被联用的药物抑制或诱导。
与代谢性DDIs 相关的药物代谢酶主要有CYP450酶系、黄嘌呤氧化酶等I 相代谢酶和葡糖醛酰转移酶等II 相代谢酶。
据目前的统计，临床上90%以上的代谢性药物相互作用都是由CYP450酶活性的改变引起的。
从机制上来说，代谢性DDIs可分为酶抑制作用和酶诱导作用。
2.1 酶抑制引起的药物相互作用：在抑制剂的作用下，酶的代谢活性降低，使得底物代谢变慢，血药浓度上升，并开始在体内蓄积。
大多数情况下，导致靶药物药理活性增强，甚至发生毒副作用。
当一个药物仅仅只有一条代谢途径时，在常规剂量下并用其他CYP450抑制剂就会使原药的血药浓度大幅度提高。
如果该药的治疗指数狭窄，往往就会发生毒副作用。
如美托洛尔仅由CYP2D6代谢，而帕罗西汀是CYP2D6的抑制剂，二者合用后，美托洛尔的血药浓度明显提高。
一名服用帕罗西汀治疗抑郁症的患者在合用50mg/日的美托洛尔缓释片后，发生心动过缓而被送入急救中心。
当一个药物以前药形式进入体内，需要经过代谢酶活化以后才能发生药理活性。
那么相应酶的抑制将会使活性代谢物的血药浓度降低，疗效降低。
例如，氯吡格雷本身是一种没有活性的前体药物，需要在肝脏经CYP3A4转化为有活性代谢物发挥抗血小板效应。
当患者同时服用CYP3A4竞争性抑制剂阿托伐他汀时，氯吡格雷的抑制血小板聚集活性会显著降低。
对于某些生物利用度低的药物，与CYP450抑制剂合用能够提高临床疗效。
蛋白酶抑制剂利托拉韦是CYP3A4的强抑制剂，当与生物利用度低的洛匹拉韦合用时，能显著提高后者的血药浓度，达到更好的抗HIV感染疗效。
2.2 酶诱导引起的药物相互作用：诱导剂通过增加酶的合成量来提高CYP450的代谢活性，使底物代谢加快，原药的血药浓度降低。
例如烟草烟雾中的多环芳烃PAH是肝脏中CYP1A2的诱导剂，咖啡因主要由CYP1A2代谢消除，研究发现，吸烟者体内咖啡因的消除率比正常提高56%以上[8]，同等给药剂量下，吸烟者体内咖啡因的平均血药浓度只有正常的一半。
多数情况下，CYP450的诱导会使目标药物的血药浓度降低，药理活性减弱，例如，泰利霉素与CYP3A4的诱导剂利福平合用后，血药浓度显著降低，引起抗菌治疗失败。
当药物以前药形式进入体内，需要经过代谢酶活化以后才能发生药理活性，那么相应酶的诱导将会使活性代谢物的血药浓度升高，提高疗效或者甚至产生毒副作用。
例如，白血病人进行干细胞移植手术之前，需要连续高剂量使用免疫抑制剂环磷酰胺（CPA）进行自身的骨髓清除。
CPA主要经肝脏CYP2B6代谢为活性代谢物4-OH CPA，4-OH CPA 透过细胞膜以后，分解为DNA烷化剂磷酰胺氮芥发挥细胞毒性。
临床发现，由于CPA的代谢自诱导作用，病人反复使用CPA后，体内活性4-OH CPA 大量累积，引发肝毒性甚至致死。
3 代谢性药物相互作用的研究设计FDA认为，应在新药开发过程中明确该药物的代谢情况，同时探讨其潜在的药物－药物相互作用，用于评价药物的安全性和有效性，并于1997年发布了这方面的工业指南，提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。
2006年FDA出台了《关于药物相互作用研究的指南》的草案，用以指导新药开发过程中药物相互作用的研究。
3.1 一般研究策略：代谢性DDIs研究的目的是判定药物相互作用是否严重到需要对药物本身或合用药物的剂量进行调整或进行治疗监测。
对于一个浓度可能达到毒性水平的药物来说，如能了解在相互作用药物存在情况下如何调整剂量，或知道如何避免发生药物相互作用，仍有可能允许上市。
代谢性DDIs研究应考察试验药是否会显著影响已上市药物（有可能合并使用）的代谢性消除，反之，已上市药物是否会显著影响试验药的代谢性消除。
即使药物本身基本没有代谢，它对合用药物的代谢也能产生重要的影响。
因此，对于非代谢性消除的试验药也应进行代谢性药物－药物相互作用的研究。
代谢性DDIs的试验设计，首先从体外研究开始，再到人体内研究，并在恰当的时候应用特定的试验方法。
早期体外研究应考察一个药物主要通过排泄还是代谢来清除，然后再确定其主要代谢途径。
很多情况下，体外试验和早期临床试验中出现的阴性结果，可以避免不必要的后期临床研究。
但是早期试验中一旦发现潜在的药物－药物相互作用，就需要根据前期体内外研究结果进行更大规模的临床研究，考察药物的安全性和有效性。
3.2 体外试验设计：合理的体外试验作为常用的筛选方法可用以排除某一代谢途径及由此代谢途径引起药物－药物相互作用可能产生的危害性，从而避免不必要的体内试验。
3.2.1 代谢途径及代谢酶的鉴定：进行体外代谢途径鉴定试验的目的是确定代谢产物的数目和种类，考察是否有几条代谢途径同时进行或相继进行，以判断是否需要进一步鉴定参与此药代谢的酶。
若体内数据显示CYP代谢消除占药物总消除的25%以上，则有必要进行体外CYP酶的鉴定。
鉴定CYP代谢酶的方法有三种：①特异性化合物或抗体作为酶抑制剂；②单一的人重组酶；或者③具有CYP酶活性的人肝微粒体（来源于某个体的肝）。
FDA建议至少采用其中的两种方法进行研究。
3.2.3 酶抑制能力的评价：在确定药物是否会抑制某一特定CYP酶的体外试验中，可将药物与CYP酶的探针底物共孵育。
评价试验药的酶抑制能力时，可以根据Lineweaver-Burk曲线判断抑制剂的抑制机制。
对于可逆性抑制剂，当抑制剂在酶活性位点的浓度I接近或超过K i值时，就会产生明显的抑制作用。
一般通过体外试验得到的[I]/K i值预测体内相互作用是否存在，其中I代表给予最高剂量后药物（包括结合和游离药物）在稳态水平的C max值。
[I]/K i比值越大，相互作用的可能性越大（见表2）。
若[I]/K i值大于0.1，则有可能存在相互作用，有必要作进一步的体内研究。
对于机制性抑制剂，由于其抑制效应具有时间依赖性，建议在加入底物前，对抑制剂进行预孵育30min。
若产物生成率具有时间依赖性及浓度依赖性，则说明为机制依赖性抑制。
若体外研究发现具有时间依赖性抑制，则需要进行进一步的体内研究。
表2 预测CYP抑制作用存在的可能性[I]/K i预测结果 [I]/K i > 1很有可能 1 > [I]/K i > 0.1有可能 0.1 > [I]/K i 可能性较小虽然目前还不能根据体外试验对体内药物-药物相互作用进行定量预测，但是不同代谢酶对同一药物的作用强弱可估计体内药物相互作用的优先次序。
当主要CYP 酶（CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ）的[I]/K i 值都已知时，可选择[I]/K i 最大的CYP 酶进行体内研究，如果结果显示不存在相互作用，则没有必要研究其它[I]/K i 值较小的CYP 酶。
在CYP3A 的抑制试验中，宜选用两种结构不同的底物进行试验。
如果其中之一结果显示可能存在相互作用（如，[I]/K i >0.1），则需要进行体内评价。
3.2.4 酶诱导能力的评价：目前的研究还未发现CYP2D6具有可诱导性。
有关报道显示CYP2D 、CYP2B 能与CYP3A 协同诱导，而CYP3A 几乎对所有已知的协诱导物敏感。
因此，如果要考察试验药对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9，CYP2C19以及CYP3A 是否有诱导作用，则在最初的体外诱导试验中，可以只考察CYP1A2和CYP3A 。
如果体外试验表明试验药不能诱导CYP3A 的代谢，则试验药与经CYP2C/CYP2B 和CYP3A 代谢的合用药之间的诱导性相互作用研究没有必要进行。
由CYP2B6引起的药物相互作用尤为重要，合适的时候也需要进行体外评价。
而其它CYP 酶，包括CYP2A6和CYP2E1，在临床中较少引起严重的药物相互作用，但某些情况下也需要进行考察。
体外诱导试验的模型一般推荐使用原代肝细胞。
在评价药物是否能诱导某一CYP 酶时，需要阴性对照和阳性对照。
阳性对照应为有效的诱导剂（即浓度<500μM 时，能使催化活性增加2倍以上的诱导剂），可解释来源于不同个体的肝细胞其酶活性是否存在差异。
