抗生素耐药性的研究综述 摘要： 抗生素是放线菌、链丝菌等微生物在代谢中产生的对细菌和其他微生物以及肿瘤细胞具有抑制和杀灭作用的一类化合物，并被人们广泛地应用于各种感染性疾病，但是随着抗生素的大量使用，抗生素的耐药危机也随之爆发，据WTO调查数据显示，在全世界范围内，每年大约有70 万人死于耐药性细菌感染，并预测在不采取有效措施的情况下，到2050年，每年会有1000万人死于耐药性细菌感染。因此抗生素的耐药性是当今社会面临的最严峻挑战之一，在国际层面也是当仁不让地上升为全球卫生安全问题，2016年9月21日, 联合国大会召开会议讨论抗生素的耐药性问题, 并将其视为“最大和最紧迫的全球风险”，2016年杭州G20峰上抗生素耐药性被提上各国领导人讨论议程，因此其重要程度完全不亚于全球气候变化问题。基于此，本文就国内外抗生素耐药性的研究进展进行了总结分析，并提出了一些应对措施。 关键词：耐药性 抗生素 滥用 泛耐药菌株 目录 1.抗生素耐药性的基本情况 ..................................................... 1 1.1 抗生素耐药性由来已久 ................................................. 1 1.2 针对抗生素耐药性的一些事实 ........................................... 1 1.3 目前自然界已出现多种超级耐药菌 ....................................... 1 1.4 我国目前抗生素耐药问题比较严重 ....................................... 1 2.抗生素耐药性产生原因 ....................................................... 2 2.1 抗生素滥用 ........................................................... 2 2.2 新型抗生素的研发速度难以跟上耐药性的发生速度 ......................... 2 2.3 细菌之间抗性基因的转移 ............................................... 2 3.抗生素耐药性机理 ........................................................... 3 3.1 细菌结构或生存状态适应性变化 ......................................... 3 3.2 细菌持留 ............................................................. 3 4.抗生素耐药性的应对措施 ..................................................... 4 4.1 开展宣传活动 ......................................................... 4 4.2 努力消除环境中残留的抗生素及耐药微生物 ............................... 4 4.3 发掘抗生素替代品 ..................................................... 4 5.总结与展望 ................................................................. 5 参考文献：................................................................... 5 1 1.抗生素耐药性的基本情况 1.1 抗生素耐药性由来已久 西伯利亚永久冻土层中发现耐药基因，深入调查发现这些基因至少出现在5000年前。D’Costa等在研究中发现3万年前的永久冻土的宏基因组中存在某些抗生素基因编码的抗性。众多研究已表明，抗生素的耐药性实际上是微生物进化过程中的产物，是通过基因突变或者继承抗性基因而获得的，换言之，抗生素诞生之始。一些微生物利用自身合成的抗生素攻击其他微生物，与其他微生物进行可利用资源的竞争，作为一种天然进化反应，能适应天然抗生素的微生物在资源竞争以及繁殖下一代方面获得更多优势，因此，抗生素耐药性是一种自然现象，但是随着抗生素的滥用，微生物耐药性的自然产生方式也发生了改变，抗生素给细菌带来的选择性压力使得其耐药性产生几率大大增加。 1.2 针对抗生素耐药性的一些事实 抗生素耐药性是当今全球健康、粮食安全和发展面临的最大威胁之一；在任何国家，任何年龄的人都可能受到抗生素耐药性的影响；抗生素耐药性是自然发生的，但在人类和动物中滥用抗生素正在加速这一过程；越来越多的感染如肺炎、结核病、淋病和沙门氏菌病变得越来越难治疗，因为用于治疗它们的抗生素的效果变得越来越差；抗生素耐药性导致住院时间更长，医疗费用更高，死亡率增加。 1.3 目前自然界已出现多种超级耐药菌 2010年8月11日，英国医学期刊《柳叶刀》刊登的一份研究报告称，研究人员发现一些具有超级抗药性的细菌NDM-1，已经在南亚地区和英国发现多起相关病例，这些泛耐药菌株（俗称超级细菌）对几乎所有的抗生素都具有抗药性。研究人员分析称，滥用抗生素是出现超级细菌的原因。此外，2015年在广州地铁系统检出超级细菌——耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），诸如此类检测出泛耐药菌株的报道不乏少数，值得注意的是可能还有很多没有检测出的细菌存在潜在的超级耐药性。 1.4 我国目前抗生素耐药问题比较严重 2 我国是抗生素生产和使用大国，抗生素广泛应用于医疗卫生、农业养殖领域，但是由于制药企业废物排放不达标、群众合理用药意识不高等多种因素，细菌耐药问题日益突出，目前我国已成为世界上抗生素滥用最严重的国家，每年生产 21 万吨抗生素，出口3万吨，其余全部自销，人均消费138g，是美国的10倍。 2.抗生素耐药性产生原因 2.1 抗生素滥用 抗生素滥用主要分两个方面，一是畜牧业方面的抗生素滥用，二是人类医疗卫生方面的抗生素滥用。对于畜牧业的抗生素滥用现象，也分两种情况，一是动物饲养员在饲养动物过程中在饲料中添加大量抗生素，二是兽医在医治动物过程中使用大量抗生素，如四环素类、甲氧苄啶/磺胺类药物的组合和青霉素等，在畜牧业中滥用抗生素可能会导致动物体内产生泛耐药菌株，再通过食物链传入人体，其次，也会通过食物途径将残余抗生素传入人体或者通过物质循环路径将抗生素传入周围环境，这三种方式无疑会造成抗生素耐药性的提高。抗生素的滥用在人类医疗方面的影响则更直接，医生有时给病人开具药方时缺乏个性化，或者是病人个人用药不当，缺乏对抗生素的充分认识，对于不同的病症不管是否对抗生素有需求，都采用抗生素类药物进行治疗，这就造成抗生素使用过量，对人体内致病细菌的选择性压力也会相应加大，这就会造成一种普遍的现象，就是很多疾病如肺炎、支气管炎等炎症疾病越来越难医治，这些现象其实就是抗生素耐药性的一种表现。 2.2 新型抗生素的研发速度难以跟上耐药性的发生速度 自19世纪40年代以来，抗生素品种几乎是成指数级在上升，但事实上在60年代以来，新的抗生素种类已经很少被发现或发明了。此后的数十年内抗生素的发明种类只局限于有限的几个大类。也就是说几乎所有的新抗生素品种都是在原来品种基础上所作的修饰，并没有新的临床有用的抗生素结构被发现。这意味着细菌有机会从某种细菌获得耐药性后而获得对此类药物的广泛耐药。 2.3 细菌之间抗性基因的转移 3 抗生素抗性基因可以从一种细菌转移到另一种细菌中,因为抗生素是由细菌自然产生的,所以环境中的其他细菌通常编码抗生素抗性基因,从而确保自身的存活。这些抗性基因通过可移动遗传因子转移到致病细菌中。 3.抗生素耐药性机理 3.1 细菌结构或生存状态适应性变化 细菌中的抗生素耐药性主要有三种机制：一是减少抗生素流入量 或增加抗生素外排。抗生素进入细胞主要通过外膜中存在的孔蛋白,孔蛋白的细胞表达减少或基因突变会导致抗生素进入细胞减少,使其效果降低。细菌具有多药外排泵,其负责从细胞中主动排出抗生素。已经在细菌中鉴定出了一些外排泵,当这些基因序列突变或过表达时会导致细胞内的抗生素外流增加。二是抗生素的改性,一旦抗生素进入细胞, 抗性细菌会利用酶将其降解或修饰,使其不能结合自身的靶 标。降解抗生素的酶存在于几种细菌中,β－内酰胺酶的变异体在细菌中编码,每种细菌均可降解几种β－内酰胺类抗生素.现在已经出现了对所有β－内酰胺类抗生素具有抗性的细菌,并已在诸如肺炎克雷伯菌,大肠杆菌,绿脓杆菌等致病菌中鉴定出新的β－内酰胺酶类别.此外,有几种已知的酶可以将化学基团如磷酸根,酰基,核苷酸基等转移到抗生素分子上,然后,改性抗生素对靶标的亲和力降低,从而降低其效力。三是抗生素靶标的修饰,通过突变,修饰或保护其细胞靶标,从而干扰抗生素的结合，细菌可以合成模拟抗生素结合的抗生素靶标并降低有效分子浓度，从而降低抗生素的效力。 3.2 细菌持留 抗生素对细菌的杀灭有两个阶段：快速杀灭阶段,其中大多数细菌被抗生素杀 死；另一个为停滞阶段,其中少量细菌持续存在且未被杀死。如果停用抗生素,这些幸存的细菌再次开始在宿主中繁殖,这导致清除感染的缓慢和细菌感染的复发。持留细菌与抗性细菌不同,抑制持留细菌生长所需的最小抑制浓度与野生型细菌的抑制浓度相同,但它们在遗传上不同,只有在抗生素应激消除后,幸存者才能恢复生长,持留现象在大多数细菌中较为普遍。此外，大多数持留细菌表面基4 本都存在生物膜，并且生物膜对大多数抗生素都具有高度抗性，会严重削弱抗生素的作用，因此难以根除感染。 4.抗生素耐药性的应对措施 4.1 开展宣传活动 加强提高全球对抗生素耐药性的认识,说服人们在无确需时不要求医师开具抗生素或在零售店购买,说服农民在农业和畜牧业生产中避免不必要地使用抗生素。这些将在停止抗生素的滥用,延缓耐药性产生的过程中发挥重要作用,这样政策制定者就能确保应对耐药性的政策得以推行。 4.2 努力消除环境中残留的抗生素及耐药微生物 由于人类在抗生素生产,疾病医疗及生活中排放的固体废弃物或污水中含有残留的抗生素及丰富的耐药菌,因此对各类污水及固体废弃物进行处理并改进处理工艺来控制耐药性的发展十分重要.有研究表明经污水处理厂处理后的污水中仍然含有大量耐药基因,并在污泥中富集,而含有耐药基因的污泥及其他固废在用于农田前可进行进一步的预处理,包括堆肥,厌氧消化,干燥及巴氏杀菌。其中超高温堆肥技术被证实在去除抗生素残留,抗生素耐药基因及转移元件中存在很大优势。 4.3 发掘抗生素替代品 目前常见的抗生素替代品包括免疫调节剂，噬菌体，抗菌肽，益生元，植物提取物等。其中噬菌体是唯一的活体药物，与抗生素相比具有很多优势,例如相对安全,专一性强, 不影响正常微生物群落的生长等，并且对于病原菌有足够的特异性和可选择的种类,解决了“菌变药不变”的抗药性本质。此外，国内外还有对中药替代抗生素疗法的研究，据报道称，中药在替代抗生素治疗某些疾病，如复发性尿路感染,急性咳嗽,咽喉肿痛等方面可能会扮演重要角色,将有助于减少对抗生素的依赖,并防止更广泛的抗生素耐药性出现。 5 5.总结与展望 目前，抗生素耐药性形势严峻，新型抗生素的发现速度还不足以对抗抗生素耐药性的产生，我们要做好两方面的准备，一是尽量消除抗生素耐药性增强的根源，加大抗生素药理知识的普及，并出台相关政策限制种植农业、畜牧业以及医疗卫生领域抗生素的使用量，还要在技术层面强化抗生素的监测能力，鼓励抗生素降解技术方面的研究。二是要制定合理的替代策略，如中药、新型化合物或者活体药物等。但是对比分析，通过知识普及或者出台相关政策避免抗生素滥用的现象要更容易而且对限制抗生素耐药性的扩大更加有效。目前国内外专家学者已经对抗生素耐药性相当重视，并且我国也针对抗生素耐药性颁布了重要法令，如2012年的《抗菌药物临床应用管理办法》、2013年的《2013年抗菌药物临床应用专项整治活动方案》、2016年的 《中国遏制细菌耐药行动计划(2016-2020年)》、2017年的《全国遏制动物源细菌耐药行动计划》等，针对抗生素耐药性的研究还有很长一段路要走，要不断加强科学研究，探索新型的治疗方法，破解人类将来可能遇到的无药可医的难题，也为人类有效对抗传染病的威胁留下发展空间。 参考文献： [1]王旭阳,毛雯,龚国利.抗生素类药物的研究进展[J].食品安全质量检测学报,2020,11(09):2880-2886. 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