氧化应激与缺血性脑血管病

第 45卷第2期2024 年3月Vol.45 No.2March 2024中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中的作用及机制杨晨，万文辉（中国人民解放军东部战区总医院干部病房一科，江苏南京 210002）摘要：缺血性脑卒中（CIS）是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，其发病率在脑血管病中占据首位。

氧气和营养供应的减少会导致神经元的严重丧失，并导致中风患者脑功能的缺陷。

开发缺血性脑卒中的治疗方法仍然是临床医学的重要挑战。

抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）是谷胱甘肽前体物质，缺血性脑卒中动物模型及一些临床研究的证据表明，NAC可以有效地保护大脑免受缺血损伤。

本文从抗氧化、抑制炎症、保护脑神经和线粒体功能、稳定动脉斑块及溶栓功能等多方面阐述NAC在CIS中的作用机制，旨在从基础层面深入探究NAC与CIS的关系，为NAC进一步应用于缺血性脑卒中患者的防治提供理论依据。

关键词：N-乙酰半胱氨酸；缺血性脑卒中；氧化应激；炎症；溶栓中图分类号：R743.33 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2024）02-0190-06DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2024.0203Effect and Mechanism of N-acetylcysteine in Ischemic StrokeYANG Chen， WAN Wenhui（Department of Geriatrics， Jinling Hospital， Affiliated Hospital of Medical School of Nanjing University， Nanjing210002， China）Correspondence to： WAN Wenhui； E-mail：***************Abstract：Ischemic stroke （CIS） refers to ischemic necrosis or softening of localized brain tissue caused by cerebral blood circulation disorders， ischemia and hypoxia. The incidence of CIS is the highest among cerebrovascular diseases. Re⁃duced supply of oxygen and nutrients leads to severe loss of neurons and deficits in brain function in stroke patients. Devel⁃oping treatments for ischemic stroke remains an important challenge in clinical medicine. The antioxidant N-acetylcysteine （NAC） is a precursor of glutathione， and evidence from animal models of ischemic stroke and some clinical studies sug⁃gest that NAC can effectively protect the brain from ischemic damage. In this paper， the mechanism of NAC in CIS is de⁃scribed from various aspects， such as anti-oxidation， inhibition of inflammation， protection of cerebral nerve and mito⁃chondrial function， stabilization of arterial plaque and thrombolytic function， aiming to explore the relationship between NAC and CIS in depth from the basic level， and to provide a theoretical basis for the further application of NAC in the pre⁃vention and treatment of patients with ischemic stroke.Key words：N-acetylcysteine； ischemic stroke； oxidative stress； inflammation； thrombolysis［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2024，45（2）：190-195］缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke， CIS）是由于脑动脉血流中断或严重减少，从而剥夺神经元所需的葡萄糖和氧气，有限的燃料储备和高能量需求使得大脑特别容易受到缺氧的影响，在几秒到·综述·收稿日期：2023-12-13 录用日期：2024-03-08基金项目：江苏省老年健康科研项目（LD2022001）作者简介：杨晨，第一作者，研究方向：缺血性血管疾病的基础及临床研究，E-mail：********************；万文辉，通信作者，主任医师，研究方向：老年共病、冠心病、心肌病的基础及临床研究，E-mail：***************第2期杨晨，等.N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中的作用及机制几分钟内，脑缺血激活一系列事件，包括兴奋性毒性、氧化应激和炎症，被认为可以解释缺血引起的脑损伤［1］。

高血压引发的脑血管病的分子机制高血压是一种常见的心血管疾病，严重的高血压可以引发许多并发症，其中包括脑血管病。

脑血管病是一组由于脑动脉内皮细胞功能异常、动脉壁改变或脑循环障碍等因素引起的疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。

本文将探讨高血压引发的脑血管病的分子机制。

1. 高血压与脑动脉粥样硬化的关系高血压和动脉粥样硬化是导致大多数缺血性卒中的主要风险因素。

高血压引起了动脉壁损伤和炎症反应，促进了动脉粥样硬化斑块形成。

具体而言，高血压引起了内皮细胞功能异常和内皮生成因子的释放，诱导了单核细胞在动脉壁内聚集并逐渐转化为巨噬细胞，最终形成斑块。

此外，高血压还导致了线粒体功能异常和氧化应激，加剧了斑块形成和动脉粥样硬化的发展。

2. 高血压与脑微循环损伤的关系高血压不仅影响大动脉，还会导致小动脉和毛细血管的结构和功能改变，进而损害了脑微循环。

高血压引起的动态性脑灌注调节紊乱，使得脑灌注自身调节功能下降。

此外，由于高血压引起了细胞间基质增生和基底膜增厚，导致了小动脉病变和缺氧情况加重。

这些变化会导致微循环阻力升高，最终导致脑组织缺血、缺氧。

3. 高血压诱发的炎症反应和免疫系统紊乱炎症反应在高血压引发的脑血管病中扮演重要角色。

过度激活的免疫系统可以介导内皮细胞的损伤、巨噬细胞活化、溶酶体释放等，在一定程度上参与了脑动脉粥样硬化的形成。

炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等）通过多种途径调节血管壁的炎症反应，并进一步加重了血管内皮功能障碍和斑块形成。

4. 高血压诱导的氧化应激和线粒体功能异常高血压时，氧化应激引起了线粒体功能异常和DNA损伤，这些都是脑血管病发展的关键环节之一。

氧化应激产生的活性氧可以直接或间接损伤内皮细胞、平滑肌细胞和神经元等结构。

此外，高血压还影响线粒体产能、线粒体呼吸链复合物活性以及抗氧化系统的工作，加速了线粒体功能下降，从而使得脑组织易受缺血再灌注损伤。

5. 高血压与凝血系统异常在高血压患者中，凝血系统也存在异常改变。

脑缺血再灌注损伤机制与治疗现状近年来，脑缺血再灌注损伤（CIRI）成为神经科学研究领域的热点之一。

在脑缺血的情况下，脑组织会因为血流减少而缺氧，导致神经细胞死亡。

然而，当血流重新恢复时，这种损伤往往会加剧，引发脑水肿、炎症反应和氧化应激等病理变化。

因此，了解脑缺血再灌注损伤的机制和治疗现状对于防治卒中和其他脑血管疾病具有重要意义。

脑缺血再灌注损伤的机制十分复杂，主要包括以下几个方面：氧化应激：当血流重新恢复时，大量氧分子与自由基产生，导致氧化应激反应。

这些自由基可攻击细胞膜和线粒体等细胞结构，引发细胞死亡。

细胞内钙离子超载：在脑缺血期间，细胞内钙离子水平上升。

当血流恢复时，由于钠-钙交换异常，钙离子水平会进一步升高，导致细胞死亡。

炎症反应：脑缺血再灌注后，炎症细胞会被激活，释放炎性因子，引发炎症反应。

这些炎性因子可导致神经细胞死亡和血脑屏障破坏。

凋亡和坏死：脑缺血再灌注后，神经细胞可发生凋亡和坏死。

这些细胞死亡过程可导致神经功能缺损和认知障碍。

目前，针对脑缺血再灌注损伤的治疗主要包括以下几个方面：溶栓治疗：通过使用溶栓药物，如尿激酶、组织型纤溶酶原激活物等，溶解血栓，恢复血流，减轻脑缺血再灌注损伤。

神经保护剂治疗：使用神经保护剂，如钙通道拮抗剂、抗氧化剂、抗炎药物等，保护神经细胞免受氧化应激、炎症反应等的损害。

低温治疗：通过降低体温来减少脑代谢和氧化应激反应，保护神经细胞。

低温治疗已在动物实验中显示出良好的疗效，但其在临床试验中的效果尚不明确。

细胞治疗：利用干细胞、免疫细胞等修复受损的神经细胞，或通过调节免疫反应减轻炎症反应。

细胞治疗为脑缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性，但尚处于研究阶段。

血管生成治疗：通过促进新血管形成，改善脑组织供血。

血管生成治疗包括血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成因子的应用。

这种治疗方法在动物实验中取得了显著成效，但仍需进一步的临床验证。

脑缺血再灌注损伤是卒中和脑血管疾病中一个重要的病理过程，其机制复杂，包括氧化应激、细胞内钙离子超载、炎症反应、凋亡和坏死等多个方面。

脑卒中患者血清中氧化应激指标的检测及临床意义李美珠;朱嫦琳;黄淑萱;陈社安;李炜煊【摘要】Objective To investigate the change and clinical significance of serum oxidative stress indicators in patients with cerebral stroke. Methods Serum 8-hydroxydeoxyguanosine(8-OHdG),malondialdehyde (MDA) and glutathione peroxidase(GSH-Px) in 168 patients with cerebralstroke,including 86 patients with ischemic stroke(IS) and 82 patients with intracerebral hemorrhage(ICH),and 93 healthy subjects(healthy control group) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA). Results Serum 8-OHdG levels {median(M)[quartile interval(P25-P75)]} in IS and ICH groups were 17.4(8.3-32.1) and 9.3(6.6-21.8) ng/mL,and MDA levels [M(P25-P75)] were 5.6(4.4-11.2)and 7.2(5.5-13.0)ng/mL,which were significantly higher than those in healthy control group [4.3(2.1-6.9)and 2.5(1.1-4.5)ng/mL](P<0.05), while serum GSH-Px levels [M(P25-P75)] were 479.5(259.2-861.7) and 277.3(128.6-379.6)ng/mL,which were significantly lower than those in healthy control group [751.2(567.2-904.7)ng/mL](P<0.05). The levels of 8-OHdG and GSH-Px were higher in IS group than in ICH group(P<0.05),and MDA levels had no statistical significance between the 2 groups(P>0.05). The 8-OHdG levels in patients with cerebral stroke were positively correlated with MDA and GSH-Px(r=0.21 and 0.59,P<0.01),and the GSH-Px level had no correlation with MDA level(r=0.11,P>0.05). Conclusions The levels of serum 8-OHdG,MDA and GSH-Px are sensitive oxidative stress indicators for patients withcerebral stroke. The levels of serum 8-OHdG and GSH-Px correlate with the severity of cerebral stroke,which are significant in the differential diagnosis of cerebral stroke.%目的：探讨脑卒中患者血清中氧化应激指标水平的变化及其临床意义。

中国卒中杂志 2016年3月 第11卷 第3期抗氧化应激治疗对缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块作用作者单位100071 北京军事医学科学院附属医院神经内科通信作者刘力学liulixue7710@【摘要】 氧化应激是动脉粥样硬化形成和发展的重要促进因素，抗氧化应激治疗可能是缺血性卒中患者的重要治疗靶点。

普罗布考是临床上具有较强抗氧化应激作用的药物，研究显示，其可以改善缺血性卒中患者颈动脉粥样硬化斑块的发展、降低缺血性卒中的复发率和死亡率，是临床治疗热点之一。

【关键词】 氧化应激；缺血性卒中；动脉粥样硬化【DOI】 10.3969/j.issn.1673-5765.2016.03.014Effect of Anti-oxidative Stress in Carotid Plaque in Patients with Ischemic Stroke LIU Li-Xue. Department of Neurology, the Af fi liated Hospital of Military Medical Sciences,Beijing 100071, ChinaCorresponding Author:LIU Li-Xue, E-mail:liulixue7710@【Abstract 】 Oxidative stress is the main stimulative factor for formation and progression of atherosclerosis. Anti-oxidative stress treatment might be the key therapeutic target for patients with ischemic stroke. Probucol is the drug that has relatively strong anti-oxidation effect in clinical practice. Study showed that it could delay the progression of plaque of carotid atherosclerosis of patients with ischemic stroke, and reduce the reoccurrence and mortality of ischemic stroke, which is the hot spot topic in clinical treatment.【Key Words 】 Oxidative stress; Ischemic stroke; Atherosclerosis·综述·刘力学颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化性疾病的窗口，与心脑血管性疾病密切相关，并且是缺血性脑血管病发生的重要病理生理机制，颈动脉粥样硬化斑块是缺血性卒中发生的独立危险因素。

ʌ述评ɔ中药对缺血性脑卒中炎性/氧化应激机制的研究❋吕㊀双1,张敬华2,虞鹤鸣2ә(1.南京中医药大学,南京㊀210029;2.南京中医药大学附属南京中医院,南京㊀210022)㊀㊀摘要:脑血管疾病是神经系统常见病和多发病,是指各种血管源性病变引起的脑功能障碍㊂脑卒中为脑血管疾病的主要临床类型,也是导致成人长期残疾的主因,其中缺血性脑卒中为临床最常见的卒中类型㊂近年来,随着相关基础研究的不断深入,进一步探究缺血性脑卒中的病理发生机制并寻找有效的药物,是目前研究的聚焦点㊂众多研究表明,中医药治疗缺血性脑卒中具有独特的优势,不仅可以改善患者症状,有助于患者后期肢体功能的恢复,而且不良反应较少㊂本文主要从中药对于缺血性脑卒中治疗的现状及相关中医理论进行总结,并从中药对炎性/氧化应激机制调控的研究角度探讨其临床进展并予以综述,以期对缺血性脑卒中的进一步研究及临床治疗提供参考㊂㊀㊀关键词:中药;缺血性脑卒中;研究;炎性;氧化应激㊀㊀中图分类号:R255.2㊀㊀文献标识码:A㊀㊀文章编号:1006-3250(2021)02-0357-05❋基金项目:国家自然科学基金资助项目(81703975)-复方通络饮干预Shh 信号介导内皮祖细胞参与脑梗死后血管新生机制研究;江苏省中医药管理局课题(YB2017039)-缺血性脑卒中恢复期融入 太极步法 改善肢体平衡障碍的临床研究;江苏现代医院管理研究基金(JSY-3-2019-029)-中风多专业一体化管理模式对脑梗死患者疗效及生存质量研究;江苏省中医脑病学重点学科建设项目;南京市卫生健康委员会项目(宁卫中医[2017]8号)-南京市名中医虞鹤鸣工作室作者简介:吕㊀双(1994-),女,江苏徐州人,在读硕士研究生,从事脑血管病的临床与研究㊂ә通讯作者:虞鹤鸣(1965-),男,江苏丹阳人,主任医师,硕士研究生导师,从事失眠㊁治未病的中西医结合临床与研究,Tel :189****5111,E-mail :njyhm6502@ ㊂㊀㊀脑卒中为脑血管疾病的主要临床类型,以疾病突然发作㊁迅速发生局限性或弥散性的脑功能缺损症状为临床特征,分为缺血性脑卒中与出血性脑卒中两大类㊂目前来看,卒中已成为继缺血性心脏病之后的第二大死因,并且成为现在第三大致残因素[1]㊂其中缺血性脑卒中为临床中最常见的卒中类型,约占卒中总数的70%~80%[2]㊂缺血性脑卒中是指各种原因导致脑部血液供应不足,局部脑组织因缺血㊁缺氧引起坏死或软化,并出现相应的神经系统症状的一种疾病[3],主要是由于动脉阻塞所引起㊂这种阻塞会导致多种病理生理过程,形成中心坏死区和周围脑缺血半暗带,引起炎症㊁氧化应激反应和细胞凋亡,使神经退行性改变[4],从而影响神经功能并造成机体损伤㊂缺血性脑卒中属于中医学 中风 范畴,本病病机为本虚标实,主要是由于气血不足或肝肾阴虚㊁痰火气血逆行㊁阻络闭窍所引起,故可以采用补益气血㊁滋补肝肾㊁潜阳息风㊁豁痰祛瘀的治疗原则㊂中医经过数千年临床实践积累,在此方面积累了大量的用药经验,有助于帮助患者症状的改善与机体的恢复㊂随着相关实验研究的不断深入,中药治疗缺血性脑卒中的相关研究也日益增多㊂1㊀中药在缺血性脑卒中的应用1.1㊀中药单体中药单体指的是中药中化学成分单一的有效成分,具有成分明确㊁便于研究其药理作用的优点㊂近年的研究结果表明,中药单体对神经细胞具有较好的保护作用㊂陈修园曰: 肝为风脏,中风而言其筋,则为瘈疭;中风而乱其魂则为惊痫,丹皮得金味以平肝㊂[5] 牡丹皮具有清热凉血㊁活血散瘀的功效,现代研究发现丹皮酚是牡丹根皮中起主要治疗作用的活性成分㊂Zhao B 等[6]发现,丹皮酚可以改善再灌注后72h 缺血核心区和边界区以及再灌注后28d 边界区的神经元损伤,并可减少边界区星形胶质细胞的增殖,使缺血核心区与边界区的小胶质细胞活化被抑制,表明丹皮酚可以抑制亚急性及慢性缺血性脑卒中所产生的损伤,并对损伤区域具有保护作用㊂银杏叶是1味用药历史悠久的传统中药,具有活血化瘀㊁通络止痛等功效㊂银杏内酯是银杏叶中一类重要的活性成分,对血小板活化因子受体有强大的特异性抑制作用,有利于抑制缺血性脑卒中病程进展㊂孙毅[7]等收集多中心缺血性脑卒中患者,并将其分为治疗组与对照组,治疗组患者在常规治疗基础上加用银杏内酯注射液,对照组可使用其他活血化瘀类药物加以常规治疗㊂研究结果说明,银杏内酯注射液较其他活血化瘀类药物临床效果更佳㊂中药一般由多种药物协同起效,单行的配伍方法使用较少,但中药单体治疗缺血性脑卒中的相关研究证明其疗效确切,不良反应较少,同时因成分单一,也易于研究其作用机制,临床易于推广,故值得研究相关作用机制㊂从以上研究可以看出,用于治疗缺血性脑卒中中药单体多提取于具有活血化瘀功效的中药㊂从中医理论来说,中风虽有多种病因,但最后多归结于各种病因导致的气机郁结㊁血行不畅,使用活血类中药有利于行气活血化瘀,改善患者症状,对缺血性脑卒中的治疗有着极其重要的作用㊂1.2㊀中药复方中药复方是指在辨证分型基础上,按照君臣佐使的组成原则,选择合适的药物及用量,并将其配伍成一组药物㊂其具有所含化学成分复杂㊁药理作用较多㊁注重整体性的特点,并且可以根据病情的变化随证加减㊂缺血性脑卒中急性期以痰热腑实证较为多见㊂星蒌承气汤为化痰通腑法的代表方,用于治疗痰热腑实型脑卒中㊂陈沛[8]等针对缺血性中风病急性期痰热腑实证患者,随机分为治疗组及对照组,在西医常规治疗基础上,治疗组加服星蒌承气汤,对照组采用杜密克口服和(或)开塞露灌肠,治疗组的疗效优于对照组(P<0.05)㊂涤痰汤用于治疗中风痰迷心窍证,证因气虚痰盛㊁痰湿上犯㊁蒙蔽清窍而成㊂卢巧喜等[9]将60例患者随机分为2组,观察组在发病48h后即开始加用涤痰汤,2组患者疗程均为2周,观察组患者的评分改善更明显(P< 0.05)㊂补阳还五汤用于治疗气虚血瘀之中风,补气而不瘀滞,活血而不伤正㊂嵇远洋等[10]将经治的缺血性脑卒中急性期患者随机分为2组,对照组给予奥扎格雷及依达拉奉等常规治疗,治疗组基于对照组辅以补阳还五汤加味治疗,结果显示治疗组的疗效较对照组更优(P<0.05),说明补阳还五汤对于缺血性脑卒中有较好的治疗作用㊂尽管中药复方有多种剂型,因丸散剂等剂型现多应用于中成药,临床目前所用剂型多为汤剂,尽管存在口感欠佳㊁难以携带及保存等问题,但正如李东垣所说 汤者荡也,去大病用之 [11],故目前中药复方多用于缺血性脑卒中急性期,对于合并存在意识障碍㊁大便难解等兼证的患者更为合适㊂1.3㊀中成药中成药是指在中医理论的指导下,以中药材为原料,预防及治疗疾病为目的,按规定的处方和炮制工艺,将其加工成为某种剂型的中药制品,如口服丸剂㊁散剂㊁注射用针剂等㊂醒脑静注射液是一种中药注射剂,采用天然麝香㊁冰片等中药,经过科学提取和精制而成,可用于缺血性脑卒中的治疗㊂单丽佳[12]选取86例缺血性脑卒中患者随机分为2组,研究组使用醒脑静联合依达拉奉的方法进行治疗,常规组单纯给予依达拉奉进行干预,研究组临床总有效率明显高于常规组(P<0.05)㊂华佗再造丸为吴茱萸㊁川芎㊁冰片等中药制成的水蜜丸,具有活血化瘀止痛㊁化痰行气通络的作用,用于治疗痰瘀阻络之中风恢复期㊂钟志俊[13]将40例中风患者随机分为对照组及研究组,对照组给予临床常规治疗,研究组在其治疗基础上加服华佗再造丸,治疗后研究组患者治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05),说明中成药在治疗缺血性脑卒中方面有一定的疗效㊂中成药具有多种剂型,对于缺血性脑卒中急性期及恢复期都有较多的应用,并具有药效稳定㊁易于使用㊁患者依从性好等优点㊂研制出疗效确切㊁副作用少的中成药,有利于中医药的普及与应用,是未来中药发展的方向㊂2㊀中药对缺血性脑卒中炎症/氧化应激基础研究缺血性脑卒中后炎症/氧化应激反应是一种多环节㊁多途径㊁多因素的损伤过程㊂目前中医认为,中风是因风火相扇㊁挟瘀挟痰㊁气血逆乱㊁阻塞脑络所引起㊂脑络阻塞不通是中风的关键环节,有研究通过对古今医案的数据挖掘,发现痰湿㊁瘀血在古今医案中出现的频率较高,说明痰瘀是导致中风的主要病理因素[14]㊂ 痰㊁瘀 在中医病因学中,有着致病因素及病理产物的双重身份,同时也是中风发病及病情进展的核心,并贯穿于疾病的整个过程㊂痰乃津液停聚而生,瘀为血液停滞而成,痰瘀停于经脉则经络气血运行不畅,脉络空虚,筋脉失养,可见语言謇涩㊁肢体麻木等症状;若痰瘀久留经脉,郁闭不通,迁延不愈,则会遗留半身不遂㊁舌强语謇等后遗症;痰瘀滞于脏腑则脏腑气血运行紊乱,脏腑功能异常,如蒙闭清窍则头痛㊁头晕㊂痰瘀日久必将影响气血化生㊁脑神失养,导致意识障碍㊁痴呆㊁昏迷等㊂同时由于津血同源,痰瘀二者又相互影响,阻塞脉络,脑络不通,这与现代医学的血性脑卒中发病时脑部微血管阻塞的理论不谋而合㊂近现代学者的研究成果表明,化痰活血药具有改善血液流变学㊁降低血脂等作用[15],痰瘀共治具有抑制血小板聚集㊁保护缺血脑细胞㊁改善神经功能损伤等作用㊂但除了痰瘀之外,中风病因中仍有其他的致病因素,为此,以中国中医科学院王永炎院士为代表的学者们主张把 毒邪 作为一个中风的重要致病因素来研究[16]㊂ 毒 泛指对机体有不利影响的物质,它是风火痰瘀等诸邪的复合体,由诸邪蕴化而成,是对致病原因的一种高度统括,是导致中风发病的一类特殊致病因素㊂毒邪有内外之分,中风毒邪就其属性而言属内生之毒,现代医学认为内毒的主要来源有三,一是机体在代谢过程中产生的各种代谢废物,如炎性介质㊁毒性氧自由基㊁微小血栓等均可看作为中医的毒邪;二是指本来为生理性物质,由于改变了其所存在的部位而成毒(如脑出血等);三是人体正常所需的生理物质,由于代谢障碍超出其生理需要量也可转化为致病物质形成毒[17]㊂现代医学的脑血管病缺血级联反应㊁能量代谢学说以及自由基学说等理论,均很好地说明和诠释了中风毒邪,为中风毒邪学说提供了充足的理论依据[18]㊂因为 痰㊁瘀㊁毒 是导致中风的主要病因,故中药对于缺血性脑卒中的主要治则为活血化瘀㊁化痰开窍㊁补虚解毒等㊂同时现代研究发现,此类中药改善患者脑卒中的症状,主要是通过调控炎性/氧化应激机制所起效,以下将对这2个机制进行介绍㊂2.1㊀中药对缺血性脑卒中炎性机制调控缺血性脑卒中导致或继发的炎症反应是目前治疗的焦点,炎症是机体对各种炎症因子导致的损伤,而产生的一种以防御为主的局部组织反应,包括局部组织的变性㊁充血㊁坏死㊁体液及细胞的渗出与组织和细胞的增生[19]㊂缺血性脑卒中发生时,脑血管阻塞后骤然中断脑血流或致使组织处于缺氧缺血状态,局部闭塞和灌注不足的血管与缺血的脑实质产生的炎症介质在整个机体传播,进而启动一系列的应激性炎性反应并影响至全身,此为脑血管疾病主要病理基础[20]㊂越来越多的研究表明,缺血性脑卒中炎症反应的程度是影响病人预后的主要因素,在缺血性脑卒中的治疗中抗炎策略是十分有益的,因为比起目前主要基于再灌注原则的治疗方法,具有更宽的治疗窗口[21]㊂动物卒中模型的研究也表明,使用一些减少某些白细胞浸润的干预措施,可能有益于改善缺血性脑损伤[22]㊂同时临床研究亦表明,炎症标志物水平与缺血性中风的危险度密切相关[23],且炎症标志物也参与缺血性脑卒中继发性损害,加重卒中后的脑损伤㊂目前来说,促炎性细胞因子主要有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白介素-1β(IL-1β)与白介素-6(IL-6)㊂抗炎性细胞因子主要有白介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)等,他们都具有神经保护作用[24]㊂桂千等[25]将收集发病时间小于24h的脑梗死急性期患者作为脑梗死组,并根据计算其脑梗死体积将其分为3组,分别为大㊁中㊁小体积梗死组,结果显示与其小㊁中体积梗死组比较,大体积梗死组血清IL-6㊁TNF-α水平均显著增高(P<0.01),说明两者变化与脑梗死的体积大小呈正相关性㊂近年来研究发现,传统中药㊁中药配方以及中药有效成分等,通过下调促炎性细胞因子,减少促炎酶类产生,抑制转录因子的激活起到神经保护作用㊂中药也有助于上调抗炎细胞因子表达和促进神经保护性转录因子激活,改善炎症性病变中的缺血性病变[26]㊂朱凯等[27]选取140例脑梗死急性期患者,对照组采用西医治疗,观察组在其基础上加用息风平肝汤联合治疗,观察组有效率高于对照组并有显著差异(P<0.05),2组治疗后IL-6与TNF-α水平均低于治疗前,但观察组的效果较对照组更好㊂结果表明,息风平肝汤可以治疗脑梗死急性期,有助于降低IL-6和TNF-α水平,可以有效控制病情进展㊂曲艺等[28]将纳入研究的缺血性脑卒中患者分组,治疗组在常规治疗基础上给予祛风化痰活血中药治疗,结果显示治疗组TNF-α㊁IL-6均较治疗前明显下降,说明对于缺血性脑卒中,祛风化痰活血中药有抑制炎症反应的作用㊂红景天苷是大株红景天的主要有效成分,Wei Y[29]等研究红景天苷对大鼠的抗炎作用机制后发现,红景天苷可以增加神经元的神经元核蛋白,降低缺血性脑卒中周围区域小胶质和巨噬细胞的标记物,对抗炎症机制有介导作用㊂以上说明,炎症反应水平与患者病情转归息息相关,降低促炎性细胞因子,提高抗炎性细胞因子水平,是基于此种机制治疗的主要方法㊂目前研究对于中药抑制缺血性脑卒中所引起的炎症反应持肯定态度,但是重点多集中于研究某些中药能否改善炎症反应,降低何种炎症标志物,但对于中药降低炎症因子的机制研究较少㊂未来研究可以在改善患者症状的基础上,把更多的精力放在中药对于抗炎反应的具体机制上,使结果更加具有说服力㊂2.2㊀中药对缺血性脑卒中氧化应激调控氧化应激反应也是缺血性脑卒中常见的继发性损害机制之一,并可以通过各种机制影响缺血性脑卒中损伤的各个阶段㊂氧化应激反应是指机体在遭受各种有害因素的刺激时,体内活性氧产生过多,氧化程度超出细胞对于氧化物清除的能力,或是因为清除能力降低使得体内氧自由基发生堆积,氧化和抗氧化系统失衡,导致组织损伤的机制[30]㊂脑组织内由于氧化代谢率较高,不饱和脂肪酸含量丰富,导致其抗氧化能力相对来说较低,修复功能差,所以氧化应激损伤对大脑影响严重,因此研究使氧化损伤减少的抗氧化策略至关重要[31]㊂生物体内,发生缺血性脑卒中时,由于体内自由基水平的不断增加,作用于脂质发生过氧化反应,造成氧损伤㊂氧化终产物为丙二醛(MDA),其可以直接反映体内过氧化程度,间接反映细胞损伤程度㊂超氧化物歧化酶(SOD)可以清除超氧阴离子自由基对细胞的氧化损伤,SOD常用于对缺血性脑卒中引发的过氧化损伤的程度评估㊁自由基继发损伤病情的诊断与自由基清除的疗效跟踪等㊂黄攀[32]选取急性缺血性脑卒中的患者,观察组加用灯盏生脉胶囊,结果显示观察组SOD水平显著高于对照组,同时MDA㊁谷胱甘肽过氧化物酶活性显著低于对照组,说明灯盏生脉胶囊可以通过调控氧化应激反应治疗急性缺血性脑卒中且效果较好㊂杜小青等[33]选取180例急性缺血性脑卒中患者,将其随机分为实验组与对照组㊂实验组在对照组治疗的基础上加用红花黄色素注射液治疗,结果实验组治疗后SOD显著高于对照组,MDA显著低于对照组,实验组治疗后NIHSS评分显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),说明红花黄色素可有效提升急性缺血性脑卒中患者抗氧化能力,减少神经功能损伤㊂Nabavi SF等[34]认为,人参皂苷Rd可以抑制氧化应激反应,改善缺血性脑卒中所致的损害,通过上调内源性抗氧化系统延长神经细胞的存活,在缺血性脑卒中的神经保护作用中发挥关键作用㊂Zhang Q等[35]研究黄连素㊁黄芩苷㊁茉莉啶对大脑中动脉闭塞模型(MCAO)大鼠的缺血性脑卒中治疗作用,综合结果表明,黄连素㊁黄芩苷和茉莉花素通过改善代谢异常和调节氧化应激等机制,对缺血性卒中的治疗起到一定的促进作用㊂目前评估氧化应激的方法多依赖于检测氧化损伤的单个副产物水平,或通过测定单个抗氧化酶的总水平或活性[36],但是使用单一或者是少量标记物评价生物体内氧化应激反应各个环节的变化并不准确,应努力找寻更为精准的氧化应激反应评价体系,这样对于中药的疗效也更具有说服力㊂另外也有研究表明,部分抗氧化剂使用不当,可能增加对机体的伤害[37],故临床中评价中药治疗缺血性脑卒中氧化应激反应疗效的时候,不应仅仅关注对于氧化应激标记物的降低情况,应结合患者症状改善情况全面分析,更为客观和全面的评价药物㊂2.3㊀缺血性脑卒中与其他相关机制参与脑卒中损伤不仅包括上述所提到的炎症反应㊁氧化应激等机制,另外还包括细胞凋亡㊁Ca2+超载㊁兴奋性氨基酸过度释放等㊂细胞凋亡是指由基因控制细胞自主有序地死亡,此种机制的存在主要是为了维持内环境稳定㊂而缺血性脑卒中所引起的细胞凋亡,是一种由于外界环境发生变化而产生的病理性细胞凋亡,是机体为实现自我保护而进行的细胞自杀过程㊂该过程最大限度地减少了细胞死亡引发的组织炎性反应[38]㊂Zhou[39]等研究表明,黄芩苷对新生大鼠缺氧缺血性脑病模型中表现出的神经保护作用,能有效降低脑梗死体积和神经元丢失,抑制凋亡,并通过调节PI3K/AKT通路保护新生大鼠缺氧缺血性脑病模型免于损伤㊂地黄和葛根是2种常用于治疗脑缺血的中药材,梓醇和葛根素是其2个单体㊂Liu Y等[40]采用MCAO模型大鼠,研究梓醇和葛根素对神经功能缺损㊁局部脑血流和梗死体积的改善作用,采用免疫组化方法观察和检测血管形态和脑血管内皮细胞凋亡,结果表明梓醇和葛根素可增加局部脑血流,降低梗死体积,保护血管完整性,抑制内皮细胞凋亡,保护大脑免受缺血损伤㊂Ca2+可以参与机体内多种活动,维持细胞正常生理功能,帮助细胞增殖分化以及促进神经递质的分泌等㊂缺血导致细胞钙离子升高与功能障碍,胞质中Ca2+升高会损伤这些神经元中动作电位的产生与传递㊂缺血时的钙毒性会损害神经元的功能,导致神经兴奋性毒性,促使神经缺血死亡[41]㊂杜培坤[42]研究脑心通对缺血再灌注导致神经细胞损伤的保护机制,发现脑心通可以减少脑缺血再灌注损伤后细胞外Ca2+进入细胞内,从而可以防止因细胞内Ca2+超载所引起的损伤,起到保护神经细胞及使脑组织免受损伤的作用㊂与脑缺血损伤有关的兴奋性氨基酸(EAA)主要为谷氨酸,在脑缺血的病理情况下,谷氨酸释放过多使EAA受体被过度刺激,而引起兴奋毒性,谷氨酸兴奋性毒性是缺血性神经元死亡的主要原因[43]㊂李豪[44]等采用微透析技术收集给药前后脑缺血大鼠的脑脊液,应用液质联用技术动态监测黄芩苷㊁栀子苷及兴奋性氨基酸的含量变化规律,发现黄芩苷㊁栀子苷(7ʒ3)配伍可能通过抑制兴奋性氨基酸的释放而发挥脑保护作用㊂3　总结缺血性脑卒中产生的生物标志物的研究,为评价治疗药物提供了依据㊂鉴于缺血性脑卒中发病机制的复杂性与关联性,单一的生物标记物检查可能无法体现发病时的机体内不同机制作用㊂因此,同时采用多种生物标记物评估各种脑卒中相关机制的作用和变化是十分重要的[45]㊂所以评价中药治疗效果时,也不能只注意单一指标变化的意义,应该系统全面地研究缺血性脑卒中发生发展中各个阶段对应机制中的不同作用,更好地帮助临床准确选择药物与用药时机㊂关于缺血性脑卒中神经保护的临床前研究有很多,然而有些很难证明其临床益处㊂相关的高质量临床前研究必须进展到随机临床试验[46],同样中药对于缺血性脑卒中的分子机制研究也应该落实到临床上,研究的注意点不仅在临床症状是否好转,而应分析药物在机体中的作用机理与相关分子标志物的变化㊂缺血性脑卒中发生后神经保护相关研究仍然很有前景,有许多可以发现和改善的途径㊂尽管中医药仍存在一些局限性,如中医理论对于非中医来说可能是难以理解的,但研究者们不应忽视中医的价值,应积极开展国际合作与对话,挖掘中医药衍生制剂的潜力,为缺血性脑卒中患者带来益处[47]㊂对于中药分子机制的研究,有利于为中药治疗缺血性脑卒中提供更为科学㊁可靠的依据,增加社会对中药的认可度,使中药走向更国际化的舞台㊂参考文献:[1]㊀HANKEY 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㊃综㊀述㊃铁氧化应激与脑血管病的研究进展王丽娇,范鹰∗(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科,哈尔滨150001)ʌ摘㊀要ɔ㊀血清铁蛋白可作为炎症㊁贫血及肿瘤的标志性指标,是体内铁代谢及铁储存的重要指标㊂铁超载后,体内血清铁蛋白水平相应升高,过多的铁可以通过Fenton 反应产生过多自由基,后者可通过氧化应激及脂质代谢㊁动脉粥样硬化等过程引起相关血管性疾病㊂本文对脑梗死㊁脑出血及脑白质疏松3种类型脑血管病中铁氧化应激的研究现状进行综述,以期从铁氧化应激的角度,寻求防治脑血管疾病的办法㊂ʌ关键词ɔ㊀脑白质疏松症;脑梗死;脑出血;脑血管病;铁超载;血清铁蛋白;氧化应激ʌ中图分类号ɔ㊀R743㊀㊀㊀㊀㊀ʌ文献标志码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀ʌDOI ɔ㊀10.11915/j.issn.1671-5403.2019.01.018收稿日期:2018-05-02;接受日期:2018-07-16基金项目:哈尔滨市科技局青年后备人才项目(2014RFQGJ042)通信作者:范鹰,E-mail:fanyingyan@Research progress in relation of iron oxidative stress and cerebrovascular diseasesWANG Li-Jiao,FAN Ying ∗(Department of Geriatrics,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)ʌAbstract ɔ㊀Serum ferritin,an important indicator of iron metabolism and iron storage in the body,can be used as a marker forinflammation,anemia and tumor.Iron overload results in increased serum ferritin,and excessive iron can generate excessive free radicals through Fenton reaction,which can contribute to occurrence of vascular diseases through oxidative stress,lipid metabolism and atherosclerosis.In this paper,we reviewed the status quo of the research on iron oxidative stress in cerebral infarction,cerebral hemor-rhage and leukoaraiosis in a view to finding a way to prevent and treat cerebrovascular diseases in consideration of oxidative stress of iron.ʌKey words ɔ㊀leukoaraiosis;cerebral infarction;cerebral hemorrhage;cerebrovascular diseases;iron overload;serum ferritin;oxidative tressThis work was supported by Projects for Youth Reserve Talents of Science and Technology Bureau of Harbin Municipality(2014RFQGJ042).Corresponding author :FAN Ying ,E-mail :fanyingyan@㊀㊀氧化应激是指机体受各种内外环境有害刺激时,机体或细胞内氧自由基的产生与清除失衡,细胞内活性氧生成速度大于清除速度,致使活性氧在体内大量蓄积,从而打破了氧化与抗氧化平衡,对核酸㊁蛋白质和脂质产生损伤,破坏了细胞的正常功能㊂铁作为人体必需的一种微量元素,可作为催化剂参与机体活性氧的产生,使机体处于氧化应激状态,并参与癌症㊁炎症㊁动脉硬化等多种疾病的发生[1]㊂1㊀铁氧化应激㊀㊀铁主要通过胃肠道吸收,并在十二指肠上皮细胞中以3种形式存在,即游离二价铁㊁三价铁及血红素铁㊂三价铁首先由十二指肠细胞色素b 还原为二价铁,然后通过二价金属转运体-1转运至肠细胞的顶膜㊂血红素铁通过血红素载体蛋白1被吸收,随后被血红素氧合酶1降解以释放出铁㊂所吸收的铁构成肠细胞的不稳定铁池,既可以储存在铁蛋白中,也可以借助铁转运蛋白穿过基底外侧膜运输,通过铜蓝蛋白将二价铁氧化成三价铁㊂三价铁最终与血浆转铁蛋白结合,在血浆转铁蛋白与转铁蛋白受体1复合物结合后,传递到不同的组织[2]㊂当体内铁超载时,过多的铁一部分可生成铁蛋白(重链铁蛋白和轻链铁蛋白),另一部分可通过Fenton 反应产生大量的活性氧(超氧阴离子㊁羟自由基及过氧化氢),其中羟自由基的活性最强,可使机体处于氧化应激状态,并可能参与动脉硬化[3]㊁脂质过氧化㊁蛋白质破坏及内皮细胞凋亡的产生和进展㊂研究发现,动脉粥样硬化斑块中氧化还原型铁的出现及斑块中重链铁蛋白和轻链铁蛋白的高水平表达间接证明了动脉硬化与铁超载有关[4]㊂同时研究表明,糖尿病患者的铁蛋白水平存在明显升高现象[5],而在慢性并发症(心脏血管㊁脑血管㊁肾脏血管及视网膜血管病变等)患者中升高的现象最为明显[4],证实铁超载时对血管性疾病有一定危害㊂2㊀颅脑铁代谢㊀㊀正常情况下,铁进入颅脑是通过循环中的转铁蛋白与位于脑内皮细胞顶膜的转铁蛋白受体1结合后以细胞溶胶或受体介导的内吞模型进入大脑㊂靠近脑内皮细胞顶膜的星形胶质细胞可释放低分子化合物,如抗坏血酸盐㊁柠檬酸等,结合从脑内皮细胞顶膜释放出来的铁,增加大脑的非转铁结合铁池㊂颅内的铁既可以储存在铁蛋白中,也可以通过膜铁转运蛋白1和循环中的铜蓝蛋白从星形胶质细胞中输出㊂但铁从颅内输出过程中需要淀粉样前体蛋白对膜铁转运蛋白1的稳固,并通过微管相关蛋白转运到细胞膜上㊂在核内酸化时,三价铁从转铁蛋白或铁蛋白中释放出来,被还原成二价铁,通过二价金属转运体-1进入神经元细胞质中,而适量的铁可参与髓鞘的合成及神经传递过程[6]㊂铜蓝蛋白缺乏症患者铁输出减少,导致颅脑内铁增多,过多的铁产生自由基,使氧化应激标志物升高,说明铁超载时颅脑内存在氧化应激㊂铁超载时产生的大量自由基,可增加活性氧的浓度和脂质过氧化,从而引起血-脑屏障破坏㊁动脉硬化和神经元死亡[7]㊂当组织存在缺血㊁出血等血管损伤时,可进一步加重缺血/再灌注损伤[8]㊂3㊀铁氧化应激和脑血管病3.1㊀铁氧化应激和脑梗死㊀㊀高素玲等[9]发现血清铁蛋白水平升高是缺血性脑卒中进展的重要危险因素㊂Dávalos等[10]研究了100例发病在24h内的急性脑梗死患者,发现此类患者血清铁蛋白及脑脊液铁蛋白浓度均明显增高,提示早期血清铁蛋白升高与脑梗死进展明显相关,血清铁蛋白>275g/L是脑卒中进展的危险因素㊂有文献报道,大脑内皮细胞中铁含量的增加会导致脑卒中患者病情进展和预后恶化,同时在某些类型(脑出血㊁脑梗死)的卒中发生后,使用螯合剂去除多余的铁元素可对机体产生治疗效应[11]㊂国外一项动物实验显示,铁超载与小鼠脑梗死体积增加呈正相关,血清铁蛋白在铁超载组小鼠中明显高于对照组,表明铁超载可能加速受损脑组织死亡[12]㊂另有研究发现,缺血再灌注增加了铁调素和白细胞介素-6的表达,铁调素诱导膜铁转运蛋白1内化降解,减少铁的流出,从而导致铁的积累;其次,缺血再灌注可上调重组人缺氧诱导因子-1α水平,进而上调转铁蛋白受体1表达,最终加速缺血组织中铁的积累[13]㊂3.2㊀铁氧化应激和脑出血㊀㊀临床研究发现,脑出血患者72h内的脑血肿体积与高血清铁蛋白有显著相关性[14]㊂Yang等[15]在100例脑出血患者和75例对照组中亦测得预后较差的患者血清铁蛋白明显升高,血清铁蛋白与第1天和第3天的相对水肿量(或比值)及第1天的血肿量显著正相关㊂动物实验研究表明,与健康组比较,脑出血小鼠模型在14d和1个月后脑血肿周围铁沉积显著增多[16]㊂脑出血后,脑内的铁超负荷产生大量的活性氧,导致神经毒性,此时丙二醛的水平在脑出血后亦出现升高,这与神经细胞凋亡相关,表明铁氧化应激参与了脑出血诱导的脑损伤㊂㊀㊀二价铁螯合剂能够结合铁,改善脑出血后的神经系统,减轻脑水肿㊂铁超载引起的活性氧生成增加在脑出血后继发性脑损伤中起关键作用,应用铁螯合剂后减少血肿面积,减轻脑损伤[17]㊂动物研究表明,大鼠脑出血模型1~28d内颅周血肿中铁离子浓度均明显高于对照组,但给予铁螯合剂后,铁离子的浓度明显减少,同时小胶质细胞分泌的神经毒性因子如肿瘤坏死因子的数量亦明显减少,血肿周围组织神经元的丢失显著减少,神经系统的缺陷分数显著降低㊂分析认为脑出血后血肿的红细胞开始溶解,释放大量的血红蛋白,铁从血红蛋白中降解,进而铁在血肿及周围脑组织中不断聚集,导致铁超载,异常升高的铁离子可以作用于神经小胶质细胞和神经元,诱导脂质氧化和自由基形成,进一步引起局部神经元的氧化损伤,在应用铁螯合剂后通过清除血肿周围脑组织的铁离子,抑制了小胶质细胞的过度活化,减少了脑出血的神经元死亡,从而改善了继发性神经功能障碍[18]㊂此外,脑出血后应用二价铁螯合剂能够使二价金属转运体-1下调㊁膜铁转运蛋白1表达增加,减少颅内铁摄入,增加铁输出,从而减轻颅内铁超载,减轻脑水肿和活性氧的产生,改善神经系统[19]㊂3.3㊀铁氧化应激和脑白质疏松㊀㊀脑白质疏松(leukoaraiosis)由Hachinski等在1986年首次提出,指脑室周围及皮质下(半卵圆中心)在CT上的低密度带或磁共振成像T2加权像上的高信号区,病变呈弥漫的斑点或斑片状,边缘模糊不清,也被称为白质高信号(white matter hyperinten-sities,WMH)㊁白质脑病或白质疾病等㊂脑白质疏松与腔隙性脑梗死㊁脑微出血共同组成脑小血管病,其患病率是脑卒中的5倍,临床症状通常隐匿,如认知障碍㊁损伤㊁痴呆和抑郁,同时使卒中的风险增加3倍,痴呆的风险增加2倍,并且死亡风险也随之增加[20]㊂脑白质疏松的高危因素包括年龄㊁高血压㊁高盐饮食㊁吸烟㊁颅外血管狭窄㊁高同型半胱氨酸㊁血小板平均体积㊁血脂异常㊁颈动脉内膜中层厚度增加(即颈动脉粥样硬化)等[21-23]㊂脑白质疏松可见于正常老年人,但其发病机制尚不明确㊂大量研究认为内皮功能障碍㊁氧化应激㊁血-脑屏障损伤㊁炎性反应㊁低灌注㊁β淀粉样蛋白沉积以及遗传因素等参与脑白质疏松的发病[24]㊂铁氧化应激参与动脉粥样硬化[3]和血-脑屏障损伤[8],故也可能参与脑白质疏松的发病㊂而脑白质疏松是否存在铁沉积㊁铁超载是脑白质疏松的结果还是原因,需进一步研究并探讨相关机制㊂㊀㊀超敏核磁共振成像技术测量颅脑铁含量发现,大脑白质中的铁沉积增加[25]㊂有研究认为,铁沉积可能是一种小血管疾病的指标,会导致白质损伤,进而影响认知功能,分析可能原因为脑白质疏松患者因脱髓鞘改变,导致脑组织对铁的需求减少,使颅内处于相对铁沉积状态[26]㊂铁染色病理研究显示,与正常对照组比较,脑白质疏松组织弥漫性铁染色增加,推测铁的增多促进了自由基的产生,这可能是脑白质疏松发展的一个潜在因素[27]㊂分析其机制可能为:脑白质疏松组织中沉积的铁可能来源于髓磷脂或少突胶质细胞碎片及巨噬细胞中的浓缩铁,同时脑白质疏松慢性缺血状态可能导致自由基的积累和酸中毒,这均有利于铁的沉积㊂此外,铁的大量沉积是一种强大的趋化刺激,会吸引大量储存铁的巨噬细胞,通过触发免疫级联,增加活性氧生成,引起氧化应激,加速髓磷脂的破坏,从而破坏大脑白质区域的髓鞘㊂然而近来有研究者分析核磁共振成像R2∗(有效横向弛豫率,用来反映该处的铁含量)检查结果,发现重度脑白质疏松患者苍白球中的R2∗较低,脑白质疏松体积与R2∗水平没有相关性,因此提出脑白质疏松疾病本身导致了脱髓鞘改变而苍白球中铁沉积并没有增加的观点,推测在缺血性小血管疾病发病机制中没有铁积累的作用[28]㊂笔者分析出现上述文献结论不一致的原因可能有以下几方面:(1)纳入标准不一致;(2)颅内测量铁沉积方法之间存在一定差异;(3)可能与患者病情程度有一定关系,即轻中度脑白质疏松患者表现为铁沉积,当患者处于重度脑白质疏松时,体内处于铁耗竭状态㊂总之,有待于综合更多研究进行证实㊂4　小结与展望㊀㊀脑大血管疾病中铁氧化应激的本质是铁超载,而在脑白质疏松时铁沉积的意义尚需进一步探讨㊂临床上存在脑血管疾病风险者可检测血清铁蛋白,指导铁蛋白升高者应用铁螯合剂,减轻铁超载,同时发挥其抗凋亡㊁抗氧化应激㊁抗吞噬㊁抗炎作用,预防及治疗脑血管疾病㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Runge 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缺血性脑卒中的病理机制研究进展及中医药防治一、本文概述缺血性脑卒中，也称为脑梗塞或脑血栓形成，是由于脑部血管阻塞导致血液供应不足，使大脑组织缺氧、缺糖而发生的坏死。

这是一种高发病率、高死亡率、高致残率的神经系统疾病，对全球公共卫生构成严重威胁。

近年来，随着人口老龄化和生活方式的变化，缺血性脑卒中的发病率逐年上升，因此对其病理机制的研究及防治策略的探索显得尤为重要。

本文首先概述了缺血性脑卒中的病理机制研究进展，包括血管损伤、炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多个方面的深入研究，揭示了缺血性脑卒中的复杂性和多样性。

本文也重点介绍了中医药在缺血性脑卒中防治中的应用及研究进展，包括中药复方、单味中药、中药有效成分等多个方面的探讨，为中医药在缺血性脑卒中的临床应用提供了理论依据。

通过本文的阐述，我们期望能够为读者提供一个全面、深入的缺血性脑卒中病理机制及中医药防治的研究进展概览，以期推动缺血性脑卒中的防治研究取得更大的突破，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

二、缺血性脑卒中的病理机制缺血性脑卒中，也称为脑梗死，是由于脑部血管阻塞导致脑部血液供应不足，使得局部脑组织缺氧、坏死，最终引发神经功能障碍的一种常见脑血管疾病。

其病理机制复杂且多样化，涉及多个生物学过程和分子机制。

缺血性脑卒中的核心病理过程是脑缺血后引发的能量代谢障碍和兴奋性氨基酸毒性。

当脑部血管受阻，脑部组织无法获得足够的氧气和葡萄糖，导致能量代谢障碍，神经元无法维持正常功能。

同时，谷氨酸等兴奋性氨基酸在缺血条件下大量释放，过度刺激神经元，引发细胞毒性，导致神经元死亡。

缺血性脑卒中还涉及炎症反应和氧化应激过程。

脑缺血后，脑部组织发生炎症反应，大量炎症细胞浸润，释放炎症因子，加重脑组织损伤。

同时，氧化应激反应也是缺血性脑卒中的重要病理机制之一。

在缺血条件下，脑部组织产生大量活性氧自由基，引发氧化应激反应，导致细胞膜、蛋白质和DNA等生物大分子损伤。

缺血性脑卒中还与细胞凋亡、自噬等生物学过程密切相关。

氧化应激与抗氧化研究氧化应激是指细胞内外环境发生变化或恶化时，细胞内的氧化还原系统在维持细胞正常生理过程时受到干扰，使得细胞内的氧化自由基和氧化分子的产生量增加，从而损伤DNA、蛋白质和脂质等生物分子，导致细胞的受损、衰老、甚至死亡。

而抗氧化是通过各种方式阻止或减轻氧化自由基及其衍生物对生物体组织构造和功能的损害，保持正常的生物代谢功能。

氧化应激的影响氧化应激对人体健康的影响非常广泛，包括增加多种疾病的发病率和疾病的严重程度，如肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病等。

氧化应激的发生主要与环境、遗传、饮食、生活方式等因素有关。

现代生活中，空气污染、电磁辐射、食品污染、吸烟、酗酒、长期不良饮食和缺乏运动等因素使得氧化应激的影响越来越显著。

氧化应激与肿瘤氧化应激与肿瘤的关系复杂。

氧化应激可使细胞中的DNA、蛋白质以及脂质等分子发生受损，从而导致遗传变异和基因异常等，并诱导或促进肿瘤细胞的生长、分化、转移等。

同时，抗氧化物质可以通过稳定氧化还原反应、减少自由基的产生和清除已生成的自由基等多种方式减轻氧化应激的损害，并对肿瘤的发生和发展产生影响。

氧化应激与心血管疾病氧化应激也与心血管疾病密切相关，如冠心病、高血压等。

多种心血管疾病可导致氧化应激的产生和加剧，而氧化应激对心肌细胞和内皮细胞等多种细胞类型均具有显著的损害作用。

抗氧化剂的应用可显著减轻氧化应激所致的心血管疾病。

氧化应激与代谢性疾病氧化应激对代谢性疾病也有一定的影响，如2型糖尿病、肥胖症等。

慢性氧化应激可导致胰岛细胞的损伤、胰岛素抵抗和胰岛素分泌的减少，进而致使血糖升高，从而导致代谢性疾病的发生。

抗氧化针对氧化应激所引发的疾病，抗氧化是预防和治疗的重要方法之一，也是当前抗衰老研究的热点。

抗氧化剂是指能够清除自由基或减轻氧化应激对细胞和组织的损害的一类化学物质。

常用的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、类胡萝卜素、花青素、茶多酚、硒元素等，它们的结构各异，作用机制也不同。

氧化应激炎症在动脉粥样硬化发生发展中作用研究的新进展一、概述近年来，心脑血管疾病在西方发达国家的发病率和死亡率一直居高不下，而在发展中国家，这一趋势也在逐渐上升。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）作为心脑血管疾病的主要病理基础，其发生和发展的机制一直是医学研究的热点。

在众多因素中，氧化应激和炎症被认为是AS形成和发展的两个核心环节。

氧化应激是指体内活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成过多或抗氧化能力下降，导致氧化还原平衡被打破，进而对细胞结构和功能造成损伤。

正常情况下，体内存在着一系列的抗氧化酶，如过氧化氢酶（Catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSHPx）等，它们能有效清除ROS，维持细胞的氧化还原稳态。

当ROS 生成超出抗氧化酶的清除能力时，就会引发氧化应激，对细胞内的DNA、RNA、蛋白质和脂质等造成过氧化损伤，从而引发细胞功能障碍和相关疾病。

在AS的发生和发展过程中，氧化应激的影响贯穿始终。

研究表明，从早期的脂纹病变到后期的斑块破裂，氧化应激都在其中起到了关键作用。

炎症也在AS的发生和发展中起着重要作用。

越来越多的证据表明，AS是一种慢性炎症性疾病，涉及多种炎症细胞和炎症介质的参与。

这些炎症细胞和介质不仅参与了AS的形成，还在其发展过程中起到了推动作用。

深入研究氧化应激和炎症在AS发生和发展中的作用机制，对于预防和治疗AS具有重要意义。

本文将从氧化应激和炎症两个方面，探讨它们在AS发生和发展中的作用及其分子机制，以期为进一步理解AS的发病机制提供新的视角和思路。

二、氧化应激与动脉粥样硬化的关系氧化应激在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。

动脉粥样硬化是一种慢性的、进行性的血管疾病，其特点是血管内壁的脂质和复合物的积聚，形成斑块，最终导致血管狭窄或闭塞。

《远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识》要点1.缺血性脑血管病的概念和病因：缺血性脑血管病是指由于脑血管供血不足导致的脑功能异常、脑组织损伤和缺血性损伤的一类疾病。

其主要病因包括动脉粥样硬化、脑动脉瘤、脑血管狭窄、脑血管异常等。

2.远隔缺血适应的机制和作用：远隔缺血适应是指远离缺血部位的组织器官通过预先接受局部缺血刺激或缺血预适应，增加其对于后续缺血的耐受性。

远隔缺血适应能够通过多种机制起到保护作用，包括改善局部氧供、抗氧化应激、抑制炎症反应等。

3.远隔缺血适应在脑血管病中的应用：远隔缺血适应可用于缺血性脑卒中、脑缺血再灌注损伤、颅脑损伤等多种脑血管病的预防和治疗。

目前主要的远隔缺血适应方法包括肢体缺血、环境低氧等。

4.远隔缺血适应的治疗时间和剂量：远隔缺血适应的治疗时间和剂量是需要进一步研究的关键问题。

目前的一些研究结果显示，早期的远隔缺血适应可能具有更好的治疗效果。

5.远隔缺血适应的安全性和合理性：远隔缺血适应作为一种非药物治疗方法，应当注意安全性和合理性问题。

对于一些特殊人群（如儿童、孕妇、老年人）的远隔缺血适应治疗需要更加谨慎。

同时，不同的远隔缺血适应方法可能存在一定的风险，应当根据患者的具体情况选择合适的方法。

综上所述，《远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识》是一份重要的专家共识，总结和规范了远隔缺血适应在缺血性脑血管病中的应用。

在日常临床实践中，医生可以根据该共识提供的治疗指导和决策支持，制定更加科学有效的治疗方案，提高患者的治疗成功率和生活质量。

但同时也需要注意安全性和合理性问题，选择合适的治疗方法，并在实践中进一步研究远隔缺血适应治疗的最佳时间和剂量。

缺血性脑卒中的治疗研究进展过去的研究主要集中在缺血性脑卒中的危险因素和预防方面，近年来越来越多的研究缺血性脑卒中的治疗。

在发病机制方面，血小板聚集和炎症反应是缺血性脑卒中发生发展的重要因素。

血小板聚集会导致血栓形成，阻塞血管，进而引起脑组织缺血；炎症反应则会在缺血性脑卒中发生后引发继发性损伤，加剧脑组织坏死。

因此，针对这两个因素的治疗成为研究重点。

在诊断方面，头颅CT和磁共振是常用的诊断方法。

头颅CT可以快速准确地诊断大部分缺血性脑卒中，但对于发病早期的小病灶或后循环缺血的诊断效果不佳；磁共振则具有更高的分辨率和灵敏度，能够发现早期缺血和脑组织水肿等情况，但对于一些特殊情况下无法配合的患者不适用。

还有一些新的诊断技术如功能磁共振、灌注成像等也在研究中。

在治疗方法方面，主要包括药物治疗和手术治疗。

药物治疗是缺血性脑卒中治疗的基础，包括溶栓药物、抗血小板药物、抗炎药物等。

溶栓药物如组织型纤溶酶原激活物（t-PA）可以溶解血栓，恢复血液供应；抗血小板药物如阿司匹林可以抑制血小板聚集，防止血栓形成；抗炎药物则可以减轻炎症反应，减少继发性损伤。

手术治疗则包括机械取栓、血管成形术等，主要针对较大的血栓或严重的血管狭窄患者。

随着医疗技术的进步，手术治疗的安全性和有效性逐渐提高，成为部分患者的重要治疗选择。

虽然缺血性脑卒中的治疗研究取得了一定的进展，但仍存在许多问题和挑战。

溶栓药物治疗的时间窗较窄，且存在出血风险，因此对于一些患者并不适用。

虽然抗血小板药物可以有效防止血栓形成，但长期使用也可能会增加出血风险。

手术治疗的费用较高，且需要专业的技术和设备支持，因此限制了其在临床的广泛应用。

未来的研究方向主要是寻找更加安全、有效的治疗方法，以及探索缺血性脑卒中的发病机制，以期发现新的治疗靶点。

随着免疫治疗和细胞治疗等新兴技术的发展，这些治疗方法有望为缺血性脑卒中治疗提供新的选择和途径。

同时，研究也需要在缺血性脑卒中患者的长期康复和功能恢复方面进行深入探讨，以提高患者的生活质量。

缺血性心脑血管疾病危险因素与预防心脑血管疾病是危害人类健康的主要原因，认识其危险因素，并采取正确的预防措施，可以控制疾病的发生与发展。

上医治未病、预防为主等观念自古有之，但在基层医院往往被忽视或宣传不够。

故本文针对吸烟、酗酒、肥胖、运动减少、情绪应激等危险因素，普及预防知识。

标签：心脑血管疾病；危险因素；预防心脑血管疾病是全球人口死亡的主要原因，充分认识其对个人、家庭及社会的危害，认识其危险因素，加强自我保健与预防，尤为重要。

多项研究结果提示，控制危险因素可使全球心肌梗死的发生风险降低75%，卒中风险降低85%。

胡大一教授说：“预防是控制慢性疾病的最佳手段[1]”。

危险因素是指与某一疾病发病率增高有关的因素，分为可干预性和不可干预性两类[2]。

不可干预性危险因素包括年龄、性别、种族、遗传因素等。

可干预危险因素是预防主要针对的目标，包括吸烟、酗酒、肥胖、高血压、高脂血症或血脂异常、糖尿病或糖耐量异常、高胰岛素血症、高同型半胱氨酸血症、体力活动减少、情绪应激等。

预防分为一级预防：防发病，综合控制多重危险因素，预防或减少疾病的发生。

二级预防是防事件，有病防变，预防和减少致残或致死率。

下面就危险因素及其预防概述如下。

1戒烟目前我国烟民有3.5亿和被动吸烟者5.4亿。

我国每年死于烟草相关性疾病者约100万，占全部死亡人数的12%。

吸烟发生卒中风险是不吸烟者的2~3倍，冠心病发生风险较不吸烟者高3.5倍、死亡风险增高6倍。

被动吸烟者冠心病危险升高69%、死亡危险增加30%、卒中危险升高56%，其危险呈剂量反应性增加[3]。

更为严峻的是，公众对被动吸烟及其对健康危害的认知率不足25%。

戒烟是公认的最重要与最经济的疾病防治措施。

依据《烟草控制框架公约》，普遍开展戒烟行动，以询问、建议、评估、辅导、安排5个“A”戒烟，从医务人员、政府官员做起，人人倡导戒烟。

2控制体重理想体重是体重指数（BMI，kg/m2）维持在18.5～24.9kg/m2。

脑缺血再灌注损伤机制研究进展脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理生理过程，其机制涉及多个因素。

近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究发现了一些新的分子靶点和治疗方法，为临床防治提供了新的思路。

本文将对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展进行综述。

脑缺血再灌注损伤是指脑组织在缺血缺氧后恢复血液供应过程中出现的加重损伤甚至坏死的现象。

其主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。

当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。

这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。

脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。

目前，对于脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。

一些研究发现，某些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。

细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。

针对脑缺血再灌注损伤机制中的特定靶点如PI3K/Akt/mTOR通路、JAK/STAT通路等的研究也取得了很大进展，为开发新的治疗方法提供了理论依据。

展望未来，脑缺血再灌注损伤机制的研究将更加深入和广泛。

需要进一步探究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点。

针对这些靶点进行药物设计和发现将会是研究的重点，目前许多药物已经进入临床试验阶段，预计在未来会有更多的治疗性药物问世。

随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。

需要加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，以促进研究成果的快速转化和应用。

脑缺血再灌注损伤机制研究进展迅速，研究发现了一些新的分子靶点和治疗方法，为临床防治提供了新的思路。