近视的发病机制及防控研究进展

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氉氉氉引文格式：相璐，姜思宇，沈玺．近视的发病机制及防控研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２１，４１（５）：４８８４９４．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２１．０１０２【文献综述】

近视的发病机制及防控研究进展

相璐　姜思宇　沈玺

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氉氉氉作者简介：相璐（ＯＲＣＩＤ：０００００００１５０３５１９７４），女，１９９６年２月出生，辽宁鞍山人，在读硕士研究生。研究方向：糖尿病视网膜病变及视网膜新生血管性疾病。Ｅｍａｉｌ：１５７３４００７７６８＠１６３．ｃｏｍ通信作者：沈玺（ＯＲＣＩＤ：０００００００１９６６９６５２１），男，１９７０年１２月出生，上海人，博士，主任医师。研究方向：糖尿病视网膜病变及视网膜新生血管性疾病。Ｅｍａｉｌ：ｃａｒｌ＿ｓｈｅｎ２００５＠１２６．ｃｏｍ

收稿日期：２０２００７２１修回日期：２０２００８１０本文编辑：王燕作者单位：２０００２５　上海市，上海交通大学医学院附属瑞金医院眼科【摘要】　近视是全球最常见的眼部疾病之一，也是近年来受到瞩目的公共健康问题。根据流行病学调查，亚洲人群近视患病率居世界首位，给个人和国家带来巨大的经济负担。基于国内外有关近视方面的大量研究，本文总结并阐述了近视的发病机制、并发症及防控等方面的最新研究发展，以期为近视的发病机制研究及干预手段提供一些新的思路和方向。【关键词】　近视；机制；防控【中图分类号】　Ｒ７７８．１

近视是指双眼无调节的放松状态下，外界平行于视轴的光线经过屈光介质折射，使物像聚焦于视网膜之前的现象［１］。近视是全球范围内最常见的良性屈光状态和眼部疾病。据科学家预测，２０５０年近视患病人数将高达世界人口数半数以上，超过４７．５８亿人，此种严峻形势使近视成为一个备受关注的全球性公共健康问题［２］。同时近视也为国家和个人带来了巨大的经济负担。各个国家的有关调查显示，近视在种族间和地域间患病率差异显著［３４］，其中亚洲人群居首位，在东亚各国近视患病率可高达７１％～９６％，在欧美国家相对较低，为３０％～５０％［５６］。有统计表示，美国眼部疾病相关费用每年达１３９０亿美元［７］，其中与近视相关的检查和治疗费用高达４６亿美元。有关研究分析表明，近视成为２０１０年之前世界范围内低视力首要病因，也是致盲重要病因之一［８］。到２０５０年，高度近视或将成为全球范围内首要致盲病因［９］。本综述阐述关于近视研究的最新进展，以期为未来对近视的研究提供新的思路与方向。

１　近视的发病机制

１．１　遗传理论　早在１９世纪末期科学家们就开始对近视遗传因素进行了大量研究。许多研究表明，近视作为一种成因复杂的疾病，在其发生发展过程中，遗传成分起到了重要作用。其一，有许多学者根据双胞胎对的相关性估计近视的遗传力。目前研究得出，不同国家、种族间近视遗传度为１５％～９８％［１０］。Ｋｕｎｃｅｖｉｃｉｅｎｅ等［１１］对立陶宛的２３０对双卵及单卵双胞胎的研究得出近视遗传度约为０．６７。Ｒａｍｅｓｓｕｒ等［１２］发现在英国人群中单卵及双卵双胞胎遗传率分别为８４％和８６％。其二，一些研究探讨了致病基因的突变与近视的关系。目前已被报道的较为确信的基因包括２个隐性基因ＬＲＰＡＰ１、ＬＥＰＲＥＬ１，４种显性基因ＺＮＦ６４４、ＳＣＯ２、ＳＬＣ３９Ａ５、Ｐ４ＨＡ２和一个Ｘ连锁基因ＡＲＲ３［１３１４］。其三，研究至今发现许多与人类近视有关的染色体位点［１５１６］，如ＭＹＰ基因座包括位于Ｘ染色体上的ＭＹＰ１（Ｘｑ２８）［１７］、ＭＹＰ１３（Ｘｑ２３ｑ２７．２）［１８］、位于１８号染色体上的ＭＹＰ２（１８ｐ１１．３１）［１８］、１２号染色体上的ＭＹＰ３（１２ｑ２１ｑ２３）［１９］、７号染色体上的ＭＹＰ４（７ｑ３６）［２０］以及１７号ＭＹＰ５（１７ｑ２１ｑ２２）［２１］等等，但这些相关位点仍在探索过程中，因而并不完整。有研究发现，与近视相关的遗传基因以及变异在家庭、种族和国家之间存在差异，参与近视形成的基因位点与染色体位点甚至可以达到数百个［２１２２］。除此之外，近视症状还出现在某些与眼部相关的全身性疾病中，如Ｓｔｉｃｋｌｅｒ综合征、Ｍａｒｆａｎ综合征和视网膜营养不良等。Ｗｏｊｃｉｅｃｈｏｗｓｋｉ等［２３］对综合征相关性近视的基因及通路进行研究时发现，这些与综合征相关联的基因对于儿童眼部发育和屈光不正也存在着微妙影响，对于这些基因和通路的研究可为在迈向近视的遗传学探索的道路上提供新的思路。１．２　环境学说　关于近视的发生发展机制，除了遗传因素之外，环境因素也占据重要作用，但两者之间是相互作用还是独立作用于近视的发生发展进程中仍存在疑问。Ｔｋａｔｃｈｅｎｋｏ等［２４］研究了年龄、阅读时间和ＡＰＬＰ２基因位点这三者之间的作用，在携带ＡＰＬＰ２近视易感基因的儿童中，长时间阅读较短时间阅读患近视的概率增高５倍，反之携带正常基因的儿童即便在阅读时间高水平下较携带ＡＰＬＰ２近视易感基因儿童近视的发生概率更低。目前很多关于影响近视环境因素的研究表明，随着儿童暴露在户外时间的缩短［２５］、教育程度的升高［２６］和近距离工作时间的延长，近视程度往往是加重的。１．３　生化机制　有学者提出后巩膜结构的改变伴·８８４·　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ眼科新进展　２０２１年５月　第４１卷　第５期ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．５Ｍａｙ２０２１眼球大小的改变是近视发展过程中的特征［２７］。在大量人离体眼球和动物活体眼球实验中发现，近视的眼球巩膜较薄，伴随着胶原蛋白等巩膜成分的减少［２８］。许多动物实验揭示了某些信号通路对于巩膜重塑的作用，如环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）［２９］、环磷酸鸟苷（ｃＧＭＰ）［３０］和转化生长因子β（ＴＧＦβ）［３１］。在Ｓｒｉｎｉｖａｓａｌｕ等［３２］对豚鼠进行单眼形觉剥夺诱导近视与对侧正视眼进行对照时发现，Ｇａｉ信号传导通路发生了改变，通过下调ｃＡＭＰ水平影响胶原蛋白的合成，以介导近视者巩膜区域的改变。Ｄｏｔａｎ等［３３］对兔进行研究发现，核黄素及紫外线促进巩膜上胶原蛋白交联对眼轴伸长起到一定的抑制作用，可延缓近视进展，这与Ｗｏｌｌｅｎｓａｋ等［３４］在对人和猪眼球应用核黄素及紫外线时发现的结论相吻合，提示核黄素和紫外线在近视防控中具有一定作用。在Ｋｉｍ等［３５］的最新研究中还发现，核糖糖基化的巩膜交联可以使生物学刚度增加，从而对近视起到抑制作用。有许多研究结果表明，炎症因子对近视有促进作用。在近视动物模型中，人们发现近视相关的炎症因子［如ｃＦｏｓ、白细胞介素６（ＩＬ６）、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）］上调，炎症因子可在免疫抑制剂环孢素Ａ（ＣＳＡ）作用下下调，在脂多糖（ＬＰＳ）或肽聚糖（ＰＧＮ）作用下上调，从而影响近视进展［３６］。在临床中，Ｗｅｉ等［３７］也发现过敏性结膜炎引起的视网膜炎症对近视的促进作用，这佐证了炎症因子对近视产生的影响。此外，目前有学者提出视网膜代谢也参与近视发生发展过程。Ｙａｎｇ等［３８］研究中提出，形觉剥夺诱导近视的豚鼠视网膜上葡萄糖水平增加，而脂质水平降低，表明近视者确实存在视网膜代谢的改变，提示可从代谢途径研究近视的生化机制。儿茶酚胺类物质多巴胺是视网膜上重要的神经递质，并具有营养视网膜和光适应的作用。Ｓｔｏｎｅ等［３９］对小鸡进行的形觉剥夺实验为之后研究视网膜中多巴胺水平与近视之间的关系提出新思路，自此许多动物实验均得出诱导近视后多巴胺水平下调的现象。在Ｍａｏ等［４０］的研究中发现，４周龄幼鼠腹膜内注射左旋多巴可抑制形觉剥夺诱导近视所致的眼轴伸长，Ｔｈｏｍｓｏｎ等［４１］最新研究中发现，左旋多巴对晶状体源性近视也存在抑制作用，且两者均是通过多巴胺Ｄ２受体产生作用。Ｙａｎ等［４２］在形觉剥夺幼鼠腹腔内注射多巴胺激动剂阿扑吗啡对于眼轴伸长也同样存在抑制作用，值得注意的是，以上几种药物对于正视者眼轴伸长影响不显著。西考替林作为外源性胞苷５’二磷酸胆碱（ＣＤＰ胆碱）制剂可增加视网膜多巴胺水平［４３］。目前多巴胺作为研究近视生化机制的切入点取得了一定进展，多巴胺对近视的保护作用普遍被认可，但具体机制仍需在实验动物研究中加以完善。此外，Ｄｏｎｇ等［４４］还做了一些其他研究，其通过双调蛋白抗体对形觉剥夺诱导近视小鼠影响的实验，结果得出诱导近视个体眼轴伸长减少与双调蛋白抗体玻璃体内注射成剂量相关性，提示或许可阻断双调蛋白以预防轴性近视。１．４　其他理论　１．４．１　调节理论　调节是指人眼睫状肌收缩导致晶状体的弯曲程度增加，从而改变眼睛的屈光力，使近处的光线投射在视网膜上，以达到视近物的目的。许多学者发现，近视患者伴随着调节滞后（调节灵敏度下降），但这是近视产生的结果抑或是近视发生的原因需进一步研究。近几十年一些学者推定调节滞后是近视发展的假定因素，然而Ｃｈｅｎ等［４５］对１４４例中国近视患儿的研究发现，调节滞后对近视的进展无显著作用，其作为近视发展的结果而存在，这与Ｍｕｔｔｉ等［４６］的研究结果相同。综上，未来需要大量的相关研究以科学详实地考证上述结论。１．４．２　周边离焦理论　目前科学家们普遍认为黄斑区中心凹对人眼视敏度起决定性作用，但是中心凹在视网膜中占据的面积较小，因此周边视网膜对于人眼视力的影响可能也存在着不容忽视的作用。Ｓｍｉｔｈ等［４７］对猴单眼视网膜中心凹区域切除后进行双眼形觉剥夺诱导近视发现，实验眼与对照眼相比近视发展的速度基本相似，这说明周边视网膜对于眼轴的伸长和近视的进展是存在影响的。Ｔａｒｕｔｔａ等［４８］在对获得性近视和先天性近视患者的视网膜周边形态及屈光度的研究中提出，获得性近视患者发生周边远视离焦，先天性近视者仅在鼻侧视网膜１５°发现近视离焦，且后极部视网膜形态不规则。自１９７１年Ｈｏｏｇｅｒｈｅｉｄｅ等［４９］提出周边视网膜远视离焦可能对近视发展的促进作用后，大量研究就此展开。另外在一项对８２２名儿童的研究也提示，周边视网膜远视离焦可能是近视导致的结果抑或是促进近视进展的因素之一［５０］。然而近年来的几项纵向研究反驳了这一观点［５１］。Ａｔｃｈｉｓｏｎ等［５２］提出远视离焦现象作为近视保护因素抑制近视的进展，Ｃｈｅｎ等［５３］的研究也佐证了这一观点。这两种相悖的结果对于现有的周边离焦理论发起了挑战，需要进行进一步的研究探索。１．４．３　形觉剥夺理论　形觉剥夺的理论基础是通过中断光路以干扰神经系统视觉输入和反馈的信号，使眼轴伸长影响正视化过程诱导近视的发生。自１９７７年科学家诱导猕猴形觉剥夺近视模型以来［５４］，小鸡［５５］、豚鼠［５６］、树闙［５７］等也逐渐纳入科学研究中，但后３种动物的形觉剥夺是相对的而非完全的。目前大多数形觉剥夺实验将半透明的遮盖物置于实验动物眼前以诱导近视［５８］，然而也有研究发现，通过向角膜基质层内多次注射聚苯乙烯颗粒悬浮液诱导角膜混浊也可诱导眼轴伸长，从而发生近视［５９］。同时，科学家们还发现，这种在正视化过程中形觉剥夺诱导的近视具有部分逆转性：去除影响因素以后近视进展停止或可部分逆转。因此可以推·９８４·眼科新进展　２０２１年５月　第４１卷　第５期ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．５Ｍａｙ２０２１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ