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神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦

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神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦

王辉;王明宇;周亚萍;杨光旭;孟祥丽

【摘 要】近几年来,流感频发且范围广危害大,神经氨酸酶抑制剂相比传统抗流感药物具有多重优势而受到广泛关注.第三代神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦,是目前治疗H7N9甲型流感病毒所导致流感最为有效的药物,其口服生物利用度低,需注射方式给药.单独使用易产生耐药,通过联合用药可以减少耐药现象的产生,但口服生物利用度低的问题仍未得到有效解决解决.本文介绍了帕拉米韦的理化性质、作用机制、国内外临床研究并对未来的研究方向进行了展望.

【期刊名称】《吉林医药学院学报》

【年(卷),期】2016(037)004

【总页数】2页(P307-308)

【关键词】流感;神经氨酸酶抑制剂;帕拉米韦

【作 者】王辉;王明宇;周亚萍;杨光旭;孟祥丽

【作者单位】吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013

【正文语种】中 文

【中图分类】R978.7 帕拉米韦是由美国BioCryst制药公司的Badu[1]博士率领的研发团队设计并发现，化学式为(-)-(1S,2S,3R,4R)-2-羟基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基环戊-1-羧酸，分子式C15H28N4O4，相对分子质量328.41，可制成注射剂通过静脉给药。病毒的神经氨酸酶(NA)是病毒复制的关键酶，它是位于流感病毒表面的一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，能使病毒在呼吸道传播，也可以引起糖蛋白血凝素结构中的糖部分结构改变，增强病毒的毒性，通过促进病毒从宿主细胞的释放，引起或加重流感症状[2-4]。新型神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦分子上存在多个可与流感病毒神经氨酸酶活性结合的位点，通过不可逆的结合使流感病毒的神经氨酸酶失活，阻止流感病毒在宿主体内的复制与释放过程，缓解流感症状[5]。

1969年，Meindl率领的研究小组研制出了第一个流感病毒神经氨酸酶抑制剂，它虽具有一定的抑制病毒复制的能力，但选择性较低，疗效较差[6]。1992年Von Itzstein率领的研究小组通过对神经氨酸酶的结构进行分析设计出唾液酸类似物Neu5Ac2en，选择性远优于第一代神经氨酸酶抑制剂[7]。通过结构优化，得到了含胍基的扎那米韦和含环己烷及亲脂性侧链的奥司他韦[8]。2000年，Badu率领的研究小组合成了含有一个胍基和亲脂性侧链的环戊烷衍生物——帕拉米韦，可与流感病毒的神经氨酸酶蛋白表面活性位点迅速结合且解离速度低[1]。帕拉米韦在体外对流感A型的7个毒株和流感B型的4个毒株的神经氨酸酶均有较高的抑制活性。2008年，Boltz研究组[9]的体内动物实验,进一步证明帕拉米韦对H5N1流感病毒抑制率优于扎那米韦和奥司他韦。

3.1 国外帕拉米韦研究情况

帕拉米韦口服生物利用度较低，为了克服其生物利用度低的问题，进行了帕拉米韦非肠道给药形式的临床前研究。帕拉米韦注射液连续8 d肌内注射,可使接受致死剂量的小鼠存活，并且可抑制病毒向其他组织器官的扩散。连续15 d给药帕拉米韦治疗小鼠的存活率为70%～80%，远高于对照组的36%[10]。强生公司和美国BioCryst公司于2003年对帕拉米韦进行Ⅲ期临床试验,评估帕拉米韦对感染B型流感病毒及流感的成年人的疗效和安全性，结果帕拉米韦对A和B型流感病毒均有效，可治疗高致命性的流感病毒感染。2009年1月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准进入研发审批的快速通道，紧急用于治疗H1N1禽流感病毒患者的治疗。2011年8月获日本厚生省批准上市。

3.2 国内帕拉米韦研究情况

我国军事医学科学院李松研究团队从2005开始帕拉米韦的研究工作，设计合成了具有自识产权的帕拉米韦三水合物氯化钠注射液。2008年进行了帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在健康人体的耐受性和安全性Ⅰ期临床试验，试验表明帕拉米韦三水合物氯化钠注射液是安全且耐受的,并于2011年完成所有临床研究[11],2013年4月6日获我国国家食品药品监督管理局批准上市[12]。

目前临床治疗中帕拉米韦类以注射针剂方式给药，但是由于某些群体患者的客观及自身原因所限，注射剂不能作为首选给药方式。因此开发生物利用度较高的帕拉米韦口服片剂,是未来需要急需解决的问题。20世纪80年代以来，分子生物学的发展使得药物转运蛋白(载体)的研究取得了显著进步,科学家们已经发现并成功克隆了许多与药物膜转运相关的转运蛋白，利用这些转运蛋白为靶点来改变药物在体内的药动学性质,已成为药物传递领域一个新的研究热点。运用载体靶向前药策略(transporter-targeted pordrug strategy)设计合成帕拉米韦的可口服前体药物无疑将是一个有益的尝试。

综上所述,神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦是目前治疗流感最为有效的药物之一，如何通过现有技术改进其给药方式以提高其生物利用度，是当前需要解决的问题。同时如何克服神经氨酸酶抑制剂在使用中产生的耐药问题、提高药物的使用寿命、增强药物的疗效也有待解决。

【相关文献】

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novel,highly potent,orally active and selective influenza neuraminidase inhibitor through

structure-based drug design[J].J Med Chem,2000,43(19):3482-3486.

[2] Islam T,von Itzstein M.Anti-influenza drug discovery:are we ready for the next

pandemic?[J].Adv Carbohydr Chem Biochem,2007,61:293-352.

[3] Wagner R,Matrosovich M,Klenk HD.Functional balance between haemagglutinin and

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[5] Meijer A,Rebelo-de-Andrade H,Correia V,et al.Global update on the susceptibility of

human influenza viruses to neuraminidase inhibitors,2012-2013[J].Antiviral

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[6] Babu YS,Chand P,Kotian PL.Influenza neuraminidase inhibitors as antiviral

agents[J].Annu Rep Med Chem,2006,41:287-294.

[7] Moscona A.Neuraminidase inhibitors for influenza[J].N Engl J

Med,2005,353(13):1363-1373.

[8] Eisenberg EJ,Bidgood A,Cundy KC.Penetration of GS 4071,a novel influenza

neuraminidase inhibitor,into rat bronchoalveolar lining fluid following oral administration

of the prodrug GS4104[J].Antimicrob Agents Chemother,1997,41(9):1949-1952.

[9] Boltz DA,Ilyushina NA,Arnold CS,et al.Intramuscularly administered neuraminidase

inhibitor peramivir iseffective against lethal H5N1 influenza virus in mice[J].Antivir

Res,2008,80(2):150-157.

[10] Bantia S,Arnold CS,Parker CD,et al.Anti-influenza virus activity of peramivir in mice

with single intramuscular injection[J].Antivir Res,2006,69(1):39-45.

[11] 赵侠,周颖,路敏.帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在健康人体的耐受性研究[J].中国新药杂志,2010,19(21):1964-1966.

[12] 赵丽嘉，王利华，胡雅萍，等.A/B型流感病毒治疗药物—帕拉米韦水合物(Peramivir

hydrate)[J].药物评价研究杂志,2010,33(5):400-406.

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最新帕拉米韦氯化钠注射液介绍

最新帕拉米韦氯化钠注射液介绍

帕拉米韦氯化钠注射液介绍 精品好文档，推荐学习交流

仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢2 【商品名】力韦

【通用名】帕拉米韦氯化钠注射液

【英文名】Peramivir&Sodium Chloride Injection

【汉语拼音】PaLaMiWeiLvHuaNaZhuSheYe

【主要成分】帕拉米韦。

【性状】帕拉米韦氯化钠注射液为透明澄清液体。

【适应症】抗病毒药，主要用于流感病毒引起的普通流行性感冒、甲型流行性感冒。包括：H1（H1N.），HA(HAN.)及H9N9等系列病毒引起的流行感冒。也可以用于奥司他韦不能控制的重症型流感。

【用法用量】静脉点滴，成人，每次100ml，每日三次。严重者适当调整剂量或遵医嘱。

【药理作用】强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。

药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

在药物预防性试验中,将小鼠人工感染5倍LD的A/HongKong/156/97HN,攻毒前4h连续5d灌服帕拉米韦,0.1mg·kg·d组存活率达70%;10mg·kg·d组存活率达100%,并能显著降低肺组织病毒滴度,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种5倍LDA/quail/HongKong/G1/97HN病毒,1.0mg·kg·d组存活率达到100%12/12,P<0.001。在治疗性试验中,小鼠人工感染10倍LDA/HongKong/156/97HN,以10mg·kg·d剂量连续5d灌服帕拉米韦,攻毒后24h给药,小鼠存活率达80%;36h后给药,存活率达60%;48h后给药,存活率达50%;各给药组在感染后第7天起,没有小鼠死亡,攻毒对照组在感染8～10d后全部死亡。

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

上海应用技术学院

研究生课程（论文类）试卷

2 014 / 2 015学年第 二 学期

课程名称：新药研发与申报

课程代码：NX0702016

论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展

学生姓名：王 震

专业﹑学号： 化工1班，146061114

学院：化学与环境工程学院

课程（论文）成绩：

课程（论文）评分依据（必填）：

1. 论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅，版面整洁美观。得分为90-100分。

2. 论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为80-89分。

3. 论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为70-79分。

4. 论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。

5. 达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。

任课教师签字：

日期： 年 月 日 神经氨酸酶抑制剂的研究进展

摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。

关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors

Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the

帕拉米韦(Peramivir)

帕拉米韦(Peramivir)

第２５卷第４期　２０１５年８月总１２６期　中国药物化学杂志　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｖｏ１．２５　Ｎｏ．４　Ｐ．３２８　Ａｕｇ．２０１５　Ｓｕｍ　１２６　文章编号：１００５—０１０８（２０１５）ｏ４—０３２８—０ｌ　ＤＯＩ：１０．１４１４２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｎ２１—１３１３／ｒ．２０１５．０４．０１６　，’’’’’’’’、　：新药信息：　‘ｌ‘ｔｔｌｌＩ　帕拉米韦（Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）　２０１４年ｌ２月１９　Ｅｔ由ＢｉｏＣｒｙｓｔ制药公司开发的帕拉　米韦（ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）由美国ＦＤＡ批准上市”Ｊ，其剂型为静脉　注射液，商品名为Ｒａｐｉｖａｂ。帕拉米韦是一种以流感病毒　表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的神经氨酸酶抑制　剂，是首款获批的作为单次静脉注射使用的神经氨酸酶　抑制剂。帕拉米韦适用于年龄在１８岁及以上患有急性　无并发症流感并仅有两天流感症状的患者，现有临床试　验数据证明其对甲型流感和乙型流感有效　Ｊ。　０　０Ｈ　ｐｅｒａｍｌｖｌｒ　帕拉米韦的中文化学名称为：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）一３一　［（Ｓ）一１－乙酰氨基一２一乙基丁基］４－胍基一２一羟基环戊烷－１一　羧酸；英文化学名称：（１　，２　，３Ｓ，４Ｒ）－３－［（Ｓ）－１－ａｃｅｔａｍｉ—　ｄｏ一２－ｅｔｈｙｌｂｕｔｙ１］－４（ｄｉａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏ－２・ｈｙｄｒｏｘｙｃｙ一　０　Ｈ２Ｎ　＜／＼　＼＝＝／　ｌ　ＮＢｏｃ　Ｂ０ｃＨＮＪＬ　Ｏ／　２　Ｎ　１）ＮａＢＨ４，ＮｉＣ１２．６Ｈ２０　２）Ａｃ２０，０℃　６　ｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ．１．ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ。分子式：Ｃｌ５　Ｈ２８　Ｎ４Ｏ４；分子　量：３２８．２１；ＣＡＳ登记号：２２９６１４－５５．５。　文献［３］报道了帕拉米韦的合成路线：首先２－乙基丁　醛与盐酸羟胺在氢氧化钠碱性条件下反应，然后经Ⅳ－氯　丁二酰亚胺进行氯化得到２一乙基－Ⅳ－羟基丁亚胺酰氯　（４）；以（ＩＳ，４Ｒ）－４一氨基・２一环戊烯羧酸甲酯酒石酸盐（１）　和（１　吡唑　１．基）亚甲基双（氨基甲酸叔丁酯）（２）为原　料反应得到（１Ｓ，４Ｒ）－４一［二（叔丁氧羰基氨基）亚甲基氨　基］　２　环戊烯羧酸甲酯（３）；然后再与２－乙基．Ⅳ－羟基丁亚　胺酰氯（４）进行环加成反应生成（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）－４一［二　（叔丁氧羰基氨基）亚甲基氨基］－３－（３－戊基）４，５，６，６ａ一　四氢一３ａｌｌ一环戊并［ｄ］异０恶嗯唑＿６－羧酸甲酯（５），进而在六　水合氯化镍催化下经硼氢化钠还原，再与乙酸酐反应生成　（１　，２　，３Ｓ，４Ｒ）一３．［（　）・１一乙酰氨基一２－乙基丁基］．４一［二　（叔丁氧羰基氨基）亚甲基氨基］一２一羟基环戊烷羧酸甲酯　（６）；再经氢氧化钠水解生成（１　，２　，３Ｓ，４Ｒ）一３一［（　）－１－乙　酰氨基．２－乙基丁基］．４一［二（叔丁氧羰基氨基）亚甲基氨　基］．２．羟基环戊烷羧酸（７）；最后在６　ｍｏｌ・Ｌ　盐酸作用下　脱除Ｂｏｃ保护基生成帕拉米韦。合成路线如下所示。　Ｂ０ｃＮ　￣，＂ＮＨＢ￣ｃ　Ｏ　０１　ＮａＯＨ，Ｈ２０　神经氨酸酶是流感病毒包膜上的重要的糖蛋白，该　糖蛋白头部具有水解酶活性，可以水解感染细胞表面糖　蛋白末端的神经氨酸与相邻糖基的　：糖苷键，切除病毒　表面和感染细胞表面的唾液酸。帕拉米韦作为流感病毒　神经氨酸酶抑制剂，可以通过抑制其水解作用，一方面防　止破坏细胞膜上的病毒特异性受体，避免病毒从感染膜　上释放出来；另一方面可以促进新生病毒的自身凝集，防　止病毒扩散并降低其感染能力　。　临床研究中，对帕拉米韦用于治疗感染甲、乙型流感病　毒感染的疗效和安全性进行了评估，并证明其对甲、乙型流　感病毒均有效果，可用作治疗高致命『生的流感病毒感染　。　帕拉米韦的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、头晕、头　痛、出汗、乏力、失眠、胸闷、心悸、咳嗽、胸痛、腰背疼痛　３　７　Ｈ　ＨＣＩ　等，一些发生率很低的较为严重的不良反应为Ｓｔｅｖｅｎｓ—　Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征和多形性红斑…。对帕拉米韦及其同类　药过敏者禁用。　关于帕拉米韦的化合物专利有ＷＯ　１９９９０３３７８１。　参考文献：　［１］ＵＳ　ＦＤＡ．ＦＤＡ　ａｐｐｒｏｖｅｓ　Ｒａｐｉｖａｂ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｆｌｕ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［ＥＢ／　ＯＬ］．［２０１４—１２—１９］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／　Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／ｕｃｒｎ４２７７５５．ｈｔｍ．　Ｉ　２　ｌ　ＳＨＥＴＴＹ　Ａ　Ｋ，ＰＥＥＫ　Ｌ　Ａ．Ｐｅｒａｍｉｖｉｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎ—　ｆｌｕｅｎｚａ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｒｅｖ　Ａｎｔｉ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｔｈｅｒ，２０１２，１０（２）：１２３—　１４３．　［３］　ｃＨＥＮ　Ｐ，ＬＩ　Ｙ　Ｑ，ＰＥＮＧ　Ｓ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｅｒａｍｉｖｉｒ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｔｈｅｒｅｏｆ：ＷＯ，　２０１２１４５９３２ｌ　Ｐ　１．２０１２—０１一ｌ１．　

帕拉米韦氯化钠注射液力纬中文说明书

帕拉米韦氯化钠注射液力纬中文说明书

帕拉米韦氯化钠注射液（力纬）中文说明书

【通用名称】帕拉米韦氯化钠注射液

【商品名称】力纬

【英文名称］Peramivir and Sodium Chloride Injection

【汉语拼音】Palamiwei Luhuana Zhusheye

【成分】本品主要成份为帕拉米韦。

化学名称为：（1，2,35,4刈-3-［（15）-1-乙酰氨基2乙基-丁基］-4-服基-2-羟基-环戊基-1-竣 酸三水合物。

化学结构式：

HO

分子式：C15H28N4O4 ∙ 3H2O

分子量：382.45

本品所川辅料为：氯化钠、稀盐酸。

【性状】本品为无色的澄明液体。

【适应症】用于甲型或乙型流行性感冒。

用于甲型和乙型流感的治疗（帕拉米韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感 的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。

【规格】IoomI:帕拉米韦（按C15H28N4O4计）0∙3g与氯化钠0.9g

IOOmI:帕拉米韦（按 C15H28N4O4it）0.15g 与氯化钠 0.9g

【用法用量】静脉滴注给药。在出现流感症状的48小时内开始治疗。

成人：一般用量为300mg,单次静脉滴注，滴注时间不少于30分钟。严重并发症的 患者，可用600mg,单次静脉滴注，滴注时间不少于40分钟。症状严重者，可每日 一次，1~5天连续重复给药。另外可以根据年龄和症状等酌情减量。

儿童：通常情况下可以采用帕拉米韦一日一次，每次IOmg∕kg体重，30分钟以上单次 静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5天。单次给药量的上限为 600mg以内。

用法用量方面的使用注意事项：

L出现流感症状之后尽快开始给药。尚无在出现症状48小时后才开始给药的临床有 效性数据。

2 .重复给药，要根据体温等临床症状判断是否需要继续给药，不要盲目地持续给药。

3 .对于肾功能不全患者，由于可能存在血浆中药物浓度持续增高的风险，必须根据肾 功能损伤情况调整给药量。