抗结核药物的研究进展

・５６・　Ｗｏｒｌｄ　Ｎｏｔｅｓ　Ｏｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００７，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．２　抗结核分枝杆菌持留茵的药物研究进展　陆　宇　（北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京１０１１４９）　摘要：持留态结核分枝杆菌具有对现有抗结核药物表型耐药的特征，是结核病病程迁延和复发的主要原因。因　此，研发抗结核分枝杆菌持留菌的药物，对缩短抗结核治疗疗程，减少耐药性发生意义重大。本文就结核分枝杆菌持　留菌的耐药机制、ＰＡ－８２４等新药的研究进展以及筛选评价模型进行简要综述，为抗结核分枝杆菌持留菌药物的研究　提供参考。　关键词：结核病；分枝杆菌；持留菌　中图分类号：９７８．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—８７５１【２００７）０２　００５６—０５　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　Ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　Ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ　Ａｇｅｎｔｓ　ＬＵ　Ｙｕ　（Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｏｒａｃｉｃ　Ｔｕｍｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｂｅｉｉｉｎｇ　１０１１４９，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｈａｖｅ　ｔｈｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　ｏｆ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｄｒｕｇｓ．Ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｕｃｈ　ｐｅｒｓｉ￣ｅｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｉｓ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ　ｔｏ　ｂｅ　ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｃａｕｓｅ　ｆｏｒ　ｌｅｎｇｔｈｙ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｒｅｌａｐｓｅ　ｏｆ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ａｎ　ｕｒｇｅｎｔ　ｎｅｅｄ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｉｎｔｅｒｅｓｔ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇｓ　ｔｈａｔ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｈｅ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｔｏ　ｓｈｏｒｔｅｎ　ｔｈｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ，　ｒｅｃｅｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｏｎ　ａｎｔｉｐｅｒｓｉｓｔｅｒ　ｄｒｕｇｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ＰＡ－８２４　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｏｄｅｌｓ　ｆｏｒ　ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇｓ　ｗｉｌｌ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ＴＢ　ｄｒｕｇ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ；ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ　结核病是结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，　在人类社会肆虐数千年，结核病的化学药物治疗是人　类控制结核病的主要手段。然而近年来结核病卷土重　来，发病率与死亡率明显上升，是当今世界上由单一　致病菌引发的死亡率最高的疾病之一。现临床使用的　大多数抗结核药物都是以增殖期结核分枝杆菌为靶　标，然而体内持留性结核分枝杆菌的存在是结核病病　程迁延和复发的主要原因。随着人们对结核分枝杆菌　持留菌（ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ）认识的逐渐深入以及分子生物学的　快速发展，为研究与选择作用于新靶位的抗结核分枝　杆菌持留菌药物开辟了一条新途径。　１持留菌与表型耐药　１．１持留菌的特性　“一旦结核病终生结核病”绝妙地描写了结核分　枝杆菌在感染宿主体内持续存在和结核病蔓延的特　征。Ｃｏｒｐｅｒ和Ｃｏｈｎ发现，３７℃培养１２年之久的结　收稿日期：２００６—１２—３０　作者简介：陆宇，博士，副研究员，主要从事抗结核药物理学研究。　核分枝杆菌培养物中仍有０．０１％～１．Ｏ０％菌存活，　并保持了毒力。１９９０年从一位丹麦患者体内检出的　分离株和３３年前从父辈体内检出的分离株有相同的　ＤＮＡ指纹图谱。Ｄｅ　Ｗｉｔ等建立的以利福平化疗至脏　器培养无菌的休眠小鼠模型，在停止化疗后，即可在　原来培养呈阴性的脏器中分离到结核分枝杆菌。这些　都说明结核菌可以在体内以缓慢增殖或非增殖状态长　期存活。ＷＨＯ将持续存活（ｐｅｒｓｉｓｔａｎｃｅ）定义为细菌　的生长处于几乎停顿或休眠期，不易被杀菌药杀灭而　长期存活的状态。这类结核分枝杆菌即为持留菌。人　们对持留菌的认知由来已久，但直至今Ｅｔ对持留菌本　质仍无确切的认识和明晰的界定，一般认为，结核分　枝杆菌持留菌是逃避宿主免疫反应和药物作用而存在　的菌群，很可能由静止期菌、化疗后仍存活的菌和　（或）不形成菌落的休眠菌组成…１。

国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第６期

・研究进展・

抗结核药物研究进展

李艳萍，刘明亮编译郭慧元审校

（中国医学科学院医药生物技术研究所，北京１０００５０）

摘要：从２０世纪８０年代以来，随着耐药结核病（尤其是耐多药结核病）发病率的不断上升以及结核病与Ｈ１Ｖ／Ａ１ＤＳ并发导致的结核病疫情再度上升，成为全球重大公共卫生问题和社会问题。然而，近４０余年来几乎没有新作用机制的抗ＴＢ药物问世，目前临床上使用的传统抗结核药物联合治疗方案虽然可使８５％以上的初治肺结核患者痊愈，但多存在不良反应、药物相互作用、疗程长、对耐多药结核病无效和对潜伏态的结核杆菌作用不强等缺点，因此研发抗结核新药，实现对结核病的有效治疗与控制迫在眉睫。本文从作用机制和潜在的临床应用价值等方面对某些兼具抗结核作

用的已知抗菌类药物【如氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星）和嗯唑烷酮类（利奈唑胺和ＰＮＵ．１００４８０）】以及新型抗结核化合物【如二芳基喹诺酮（Ｒ２０７９１０）、硝基咪唑并吡哺（ＰＡ．８２４和ＯＰＣ－６７６８３）、乙胺丁醇类似物（ＳＱｌ０９）、浅蓝菌素、反式肉桂酸、大环内酯类、毗咯类化合物（ＬＬ３８５８）、长效利福霉素和吸人性丫．干扰素］等的研究进展进行了比较全面的综述。关键词：结核病ｔ药物ｔ结核分枝杆菌中图分类号：Ｒ９７８．３文献标识码：Ａ文章编号：１００１－８７５１（２００９）０６．０２４１．０７

结核病（ＴＢ）是由结核分枝杆菌（ＭＴＢ）引起的危

害人类健康和导致死亡的重大传染病之一。自１９４４

年Ｗａｋｓｍａｎ发现链霉素（ＳＭ）后的２０年是抗ＴＢ药物发展的黄金时代，其间多个优秀品种先后上市，ＴＢ

也曾一度“消失”。但从２０世纪８０年代开始，耐药

ＴＢ，尤其是耐多药ＴＢ（ＭＤＲ—ＴＢ）的发病率不断上升以及ＨＩＶ／ＡＩＤＳ并发ＴＢ导致ＴＢ疫情再度上升，成为

全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。令人遗

憾的是，近４０余年来几乎没有新作用机制的抗ＴＢ药物问世，而目前临床上使用的ＴＢ治疗方案大多存在

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 综　述文章编号:100128689(2005)0420250204

抗结核药物的研究进展和发展趋势

Trendsandadvancesinantituberculosisagents

陆宇　段连山

LuYu　and　DuanLian2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149)(BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,　Beijing101149)

摘要:　结核病是除AIDS外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高MDR2TB疗效及对结核潜伏感染(LTBI)提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R978.3 文献标识码:A

收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。 结核病是除AIDS外引起死亡最高的感染性疾

病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化

学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病

的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了

划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的

短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的

今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的

结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开

发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的

抗结核药物研究进展

任立歆

作者单位: 300074 天津市儿童医院

随着迁移人口的增加、取得性免疫缺点综合征(AIDS)的流行、耐药菌株的显现,使结核病又成为危害人类健康的头号杀手。据WHO估量每一年约有200万人死于结核病,尤其是在A

IDS感染严峻流行的地域。我国是全世界22个结核病高负担国家之一,在数十年的临床应用中,传统药物均显现不同程度的耐药性,阻碍临床医治成效。2000年全国结核病流行病学抽样调查报告显示,取得性耐药率由1984 /1985年的%增至2000年的30% ,耐多药率为% ,其中初始耐多药率为% ,取得性耐多药率为%。严峻的结核病上升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。现将抗结核药物研究进展介绍如下。

利福霉素类

一、利福喷汀( rifapentine)

利福霉素类药物的衍生物,具有广谱抗菌作用,抗菌谱同利福平,试管中抗菌活性比利福平高2～10倍, 向细胞内移动性为利福平的10倍, 对各类生长状态和各类生长环境的结核分枝杆菌均有杀灭作用,是全效杀菌药。利福喷汀的蛋白结合率可达98% ～99% ,口服吸收好,清除半衰期较利福平延长4～5倍[1] ,在组织中停留时刻较长,更适于距离给药,具有长效强杀菌作用[2]。每周1次服药每次450～600 mg, 9个月联合化疗疗程终止时,痰菌阴转率、病变医治有效率和空洞闭合率与利福平每日联用组医治成效一致,说明临床医治成效与利福平相似。

二、利福布汀( rifabutin)

螺哌啶利福霉素s的衍生物,作用机制为抑制RNA聚合酶,干扰DNA生物合成。口服吸收快, 4 h达到峰值。在人体组织散布良好,在肺组织的浓度比血浆浓度高5～10倍,尿液浓度比血浆浓度高100倍。利福布汀的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于利福平,使之能够集中散布在巨噬细胞内且具有较强的活性。该药血清t 1/2约为16 h,要紧用于耐药结核杆菌和非结核分枝杆菌病的医治。