胎盘血管形成相关研究进展_赵真

胎盘血管形成相关研究进展赵真，王凯，钱祯（综述），周倩※（审校）（同济大学附属第一妇婴保健院中心实验室，上海200000）中图分类号：R71文献标识码：A文章编号：1006-2084（2011）13-1933-03基金项目：上海市自然科学基金（11ZR1428700）摘要：胎盘是胎儿与母体之间进行气体交换、供应营养物质、排除代谢产物的器官，其生理功能与胎盘血管形成过程密切相关。

胎盘血管网络的完善以及血液循环系统的建立决定了胎盘的功能，保障了胎儿的生长发育。

调节血管形成的因素有很多，包括细胞因子、缺氧、激素、低血糖、应切力等，在促血管因素和抑血管因素的相互作用下，胎盘血管网络建立，并且保持稳定。

关键词：胎盘血管；血管发生；血管生成；调节Research Advances in Placental Angiogenesis ZHAO Zhen ，WANG Kai ，QIAN Zhen ，ZHOU Qian．（Cen-tral Laboratory ，Shanghai First Maternity and Infant Hospital ，Tongji University School of Medicine ，Shanghai 200000，China ）Abstract ：The placenta is a transient organ ，which mediates the physiological exchange between mother and fetus．Its physiological function is mainly depending on placental angiogenesis and vasodilatation．Thesetwo critical processes are directly correlated with fetal growth ，fetal survival ，and neonatal birth weight．Pla-cental angiogenesis is regulated by several factors ，including cytokines ，hypoxia ，hormones ，low blood sugar ，and shear stress．Under the control of angiogenesis factors and anti-angiogenesis factors ，the vascular network is established and tends to be stable during pregnancy．Key words ：Placental blood vessel ；Vasculogenesis ；Angiogenesis ；Regulation胎盘是妊娠期胎儿在母体内生长和发育的重要器官，胎儿主要通过胎盘血液循环系统与母体进行气体交换，获得营养物质以及排泄代谢产物［1，2］。

正常情况下成人血管网络保持稳定，但是在妊娠过程中，为了满足生长中的胎儿对血流量的不断需求，胎盘发育成高度血管化的器官以保证胎儿供血量。

胎盘血管异常直接影响母儿之间的血液循环功能，导致早产、子痫前期、宫内生长受限等妊娠性疾病，最终引起胎儿发病甚至死亡［1］。

胎盘血管网络形成以及充足的血液灌注量是保障胎儿正常生长发育的重要因素。

近年来，越来越多的研究开始关注胎盘血管机制，这些研究将为临床治疗妊娠性疾病以及维持胎儿正常生长发育提供重要的基础依据。

在此就胎盘血管形成过程及血管生成调节机制予以阐述。

1胎盘血管形成过程胎盘是胎儿出生后分娩到体外被丢弃的附属组织，通常直径在15 20cm 之间，重可达500g 左右，厚约2．5cm ［3］。

在妊娠期间，胎盘具有两套血液循环系统，分别为胎儿面胎盘血液循环和子宫面胎盘血液循环，胎儿与母体血液之间并不直接接触，胎儿面血液循环过程是通过脐动脉到达胎盘绒毛小叶内的毛细血管网，与母体血液进行物质交换后再回到脐静脉［1］。

该文中的胎盘血管均指胎儿面胎盘血管。

胎盘血管形成一般通过两种方式：血管发生和血管生成。

妊娠期间，胎盘血液灌注量主要通过这两种方式增加血流量［4］。

血管发生通常始于妊娠21 22d ，并且一直可持续到妊娠12周左右。

电镜结果显示，血管最早发生在三级绒毛小叶中，小叶多能间质细胞分化的血液血管干细胞是形成血管的原始细胞，可进一步分化形成血管内皮祖细胞和造血前体细胞，分别形成原始的毛细血管管腔以及血液。

血液血管干细胞通常呈圆形或者条索状，这些细胞增殖、迁移、聚集形成长串，并且向中间不断填充形成紧密连接，之后细胞群中出现裂缝，细胞索排列形成原始的管状空腔。

妊娠28d 左右管腔状原始血管清晰可见［4，5］。

血管生成主要指在原有的毛细血管和（或）微动静脉的基础上以分枝型和非分枝型的方式生成新的毛细血管的过程，一般自妊娠32d 开始。

血管生成主要包括出芽、内填、延长三个步骤［4］。

其中，从新生的原始血管出芽是关键，出芽的过程包括基底膜崩解，内皮细胞增殖和迁移。

在管状空腔出现时，血管基底膜形成，周细胞聚集在已形成的毛细血管周围，维持血管结构和功能的稳定，绒毛膜滋养层和Hofbauer 细胞等分泌的生长因子和细胞因子为血管生成提供了内环境［4，6］。

在妊娠早期，血管生成以分枝型生长方式为主，在微血管末梢形成大量短的毛细血管，妊娠5周左右血管网络形成，胎儿胎盘血液循环系统建立［7］。

非分枝型生长从妊娠26周开始，血管内皮细胞增殖加快，滋养层细胞增殖减缓，绒毛小叶内血管末梢形成毛细血管襻，增强胎盘的气体交换能力［8］。

在血管生成过程中，内皮细胞起着保持血管完整性，调节血栓形成、运输以及屏障作用等，另外也是多种生长因子和细胞因子作用的效应器。

平滑肌前体细胞分化成熟包绕在血管外围，使其具有收缩功能。

当血管局部发生变化时，血管内皮细胞以及血管外周细胞相互协调，保持性状的稳定；当灌注量骤然改变时，血流速度、血管弹性、氧分压以及因子浓度随之变化，内皮细胞代谢和增殖能力改变，进而参与血管生成、血管分支的修剪以及脉管网络形成［9］。

2胎盘血管生成的调节机制2．1细胞因子人胎盘中富含血管生成调节因子以及相应受体，其中目前已知最重要的调节因子是血管内皮生长因子家族（vascular endothelial growth factors，VEGFs）、成纤维生长因子家族（fibroblast growth factors，FGFs）以及血管生成素（angiopoietin，Ang），这些因子通过血管内皮祖细胞内分泌的方式或者绒毛小叶旁分泌的方式参与绒毛小叶血管发育和血管重塑［1，10］。

VEGFs是一类二聚糖蛋白，主要参与血管生成，已鉴定的成员有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子等。

VEGF-A可根据mRNA水平剪切的不同分为VEGF-A21、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-A189、VEGF-A206和VEGF-A183六种单体，其中VEGF-A165是作用最强也是最为广泛的一种亚型［11］。

研究发现，VEGF表达在绒毛滋养层细胞以及绒毛间质内巨噬细胞，而在绒毛血管内皮细胞中无显著表达［12］。

VEGF的生物学效应主要通过刺激细胞表面的受体发挥作用，与受体结合后促进内皮细胞增殖、迁移，并且聚集成管状，增加血管通透性［13］。

VEGF 受体包括VEGFR-1（又名Flt-1），VEGFR-2（又名Flk-1），VEGFR-3（又名Flt-4），neuropilin-1。

最早发现的两个受体是VEGFR-1和VEGFR-2，均属于人第三型酪氨酸激酶受体，主要表达在绒毛血管内皮细胞和滋养层细胞上［14］。

VEGF与VEGFR-1结合主要促进血管内皮细胞增殖，而VEGF与VEGFR-2结合主要调节内皮细胞功能，加快原始血管空腔化形成，以及抗凋亡作用，是内皮细胞VEGF信号通路中主要的作用受体［4］。

VEGF受体还存在可溶性形式———sVEGFR，大多由滋养层细胞分泌，通过剪切VEGFR跨膜受体的胞外段或改变胞外区结构形成。

sVEGFR可以结合VEGF阻碍VEGF与膜受体结合，并且与膜受体VEGFR的配体结合形成复合物，两种情况下VEGF均无法激活受体酪氨酸激酶介导的下游信号通路，最终抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖和迁移，进而抑制血管形成［15］。

在基因水平，VEGF 表达主要受氧分压、生长因子、细胞因子（EGF，PGE2，IL-1，IL-6）以及胎盘激素的影响［7］。

人胎盘生长因子是VEGF家族的新成员，主要表达在绒毛膜滋养层细胞和血管干被膜上，能够促进内皮细胞迁移，但是抑制内皮细胞增殖［11］。

另外一类与血管生成密切相关的是FGFs，至少包含18个成员，其中FGF-1和FGF-2作用最显著，具有促进内皮细胞增殖，调节内皮细胞功能，抑制凋亡以及趋化作用。

FGF受体分高亲和力和低亲和力两种，高亲和力受体的代表是FGFR-1-4，属于酪氨酸激酶受体；低亲和力受体参与受体隐蔽，以及配体的稳定，大多数是乙酰硫酸盐化蛋白聚糖［16，17］。

在上述参与血管形成的细胞因子中，介导细胞增殖的相关信号通路较为复杂，目前报道较多的两条通路是MEK1/2-ERK1/2和PI3K-AKT1，FGF2通常促进ERK1/2和AKT1磷酸化，而VEGF主要激活ERK1/2磷酸化［18］。

血管生成素则通过配体受体结合介导下游信号通路（ANG-TIE）参与血管发生，内皮细胞存活，以及初级毛细血管丛的稳定和重塑。

血管生成素Ang-1和Ang-2共有的受体是Tie2receptor（一种酪氨酸激酶），表达在内皮细胞以及造血细胞上［19］。

Ang-1与酪氨酸激酶受体Tie2结合抑制血管通透性增加，防止血管渗漏，抑制内皮细胞凋亡，以及血管退化。

Ang-1与酪氨酸激酶受体Tie1结合则不参与上述作用［20］。

2．2缺氧与缺氧诱导因子在妊娠早期，由于子宫螺旋动脉闭塞，胎盘循环还未建立，胚胎在缺氧的环境下开始发育（2% 8%O2）。

缺氧的环境能够促进血管内皮细胞增殖、迁移以及毛细血管管状成形，是保持血管生成平衡的重要因素［21］。

其中，缺氧能够上调绒毛膜滋养层细胞分泌的VEGF-A表达以及VEGF受体mRNA水平，进而促进绒毛小叶中血管生成，氧分压过大则相反［8］。

通常情况下，参与调节细胞缺氧耐受的信号通路主要有mTOR信号通路（激活内质网应激反应）和核因子κB信号通路，在这些通路中重要的转录调控分子是缺氧诱导因子（hypox-ia inducible factor，HIF）［22］。