固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺研究

酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：王俏来源：《中国科技博览》2015年第04期[摘要]在当前的抗生素药物市场中，头孢是一类较为常见的药物，应用范围也十分广泛。

为了能够提高头孢菌素类抗生素生产效益，人们也在不断的研发新的生产工艺。

最初的头孢类抗生素制备工艺主要是化学合成法，近些年，酶法合成工艺的应用也越来越广泛，已经逐渐成为主流的制备工艺。

现本文通过详细分析酶法合成7-ACA的工艺方法，来探究酶法合成工艺在不同头孢菌素类抗生素制备中的应用。

[关键词]酶法；7-ACA；头孢菌素类；抗生素；制备工艺中图分类号：P314 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0348-01与传统的化学合成方法相比，采用酶法合成头孢类抗生素药物更为高效环保。

这是因为在酶法制备的过程中，无需使用有毒试剂，也减少了各种有毒废液的排放，并且其工艺操作更加简单，能够极大的提高生产效率。

事实上，酶法自从上世纪70年代起就已经开始被应用在抗生素药物制备中，但最初并未得到大规模的推广应用。

近些年，酶法合成工艺逐渐备受人们的重视，并逐渐开始进行大规模工业生产，成为未来头孢类抗生素工业生产的主要工艺方法。

而7-ACA作为头孢类抗生素的母核，在其生产合成过程中发挥了非常重要的作用，具有典型的代表意义，因此本文决定通过探析酶法合成7-ACA的工艺，来探讨其在头孢类抗生素生产中的研究进展。

1、酶法合成7-ACA的工艺分析7-ACA，即7-氨基头孢烷酸，是头孢菌素类抗生素的关键中间体，在其合成工艺中占有关键地位。

其合成工艺主要有化学合成法与酶法合成法两种。

其中前者的工业应用较为成熟，但是其合成的周期过长，反应步骤较多，且会产生污染环境的三废，而后者则不会出现这些问题，酶法合成不但周期短，反应温和，更重要是其不会产生污染物，在当前各行业都在提倡环保节能的社会发展形势下，酶法合成无疑更符合持续发展的要求。

目前酶法合成头孢菌素类抗生素可以采用两步酶法制备工艺，也可以采用一步酶法制备工艺。

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。

关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。

商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。

头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。

1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。

头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。

头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。

头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。

我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。

因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。

酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：李秀娟申雪皎来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：酶法合成7-ACA近年来不断的完善，合成的效率大大提高了，而且废气、废物以及废水的排放有效的减少了。

头孢菌素类抗生素在医药行业比较常见，这是一种常用的抗生素，在合成制备的过程中，需要保证安全性以及药效。

本文对酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展进行了分析与介绍，还介绍了几种常见的合成方法，希望对相关工作人员提供一定参考与帮助，从而促进我国医药行业更快的发展。

关键词：酶法合成；7-ACA；头孢菌素；抗生素；研究酶法合成是医药行业传统的合成方法，其最早出现在20世纪60年代末，迄今已发展了50余年，在20世纪90年代，研究出了酶缩合反应技术以及固定化酶技术，相关技术人员对配套技术也进行了完善，这位大规模药物工业生产创造了良好的条件，使得酶法合成头孢氨苄、阿莫西林有了突破性进展。

我国在酶法合成的研究上也取得了一定成绩，虽然与国外先进单位有着一定差距，但是也研究出了很多有效的大规模工业生产技术，促进了我国医药事业的发展，下面笔者对酶法合成7-ACA以及头孢菌素类抗生素进行简单介绍。

1 酶法合成7-ACA的酶法合成7-ACA是头孢菌素类抗生素生产过程中重要的母核，头孢菌素的结构如图1所示，其可以抑制肽转肽酶催化产生的转肽反应，从而保证线性高聚物无法交联形成网状结构，阻止了细胞壁的合成，会导致大量的细胞死亡。

7-ACA即7-氨基头孢烷酸，采用化学法进行工业生产时，多采用的是头孢菌素C钠盐进行生产，由于这种方法的工艺比较复杂，而且生产的成本也比较高，还会对周围环境造成污染，所以，相关工作人员会选用酶法裂解简化生产过程，在优化的过程中，有效提高了回收率，还提高了产品的质量，减少了成本以及对周围环境的影响。

1.1 酶法合成7-ACA在工业生产中，7-ACA多采用的是两步酶法制备法，头孢菌素C会在通氧的环境下与D-氨基酸氧化酶反应，发生催化反应，生成了一种具有酮基的中间体以及H2O2，由于中间体并不稳定，容易发生化学氧化从而出现脱羧，生成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸，在酰化酶的作用下，还会脱去侧链，最终生成7-ACA。

固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺【摘要】目的：对固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺进行研究。

方法：用7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐在磷酸盐缓冲液体系中(20℃，pH 7.0)。

结果：利用固定化青霉素酰化酶催化剂合成抗生素头孢拉定。

合成工艺良好。

收率为90%。

结论：固定化青霉素酰化酶催化和成抗生素头孢拉定工艺，具有良好的收率，其收率可高达90%，可以进行大量生产。

【关键词】固定化青梅素酰化酶；头孢拉定；合成工艺药物合成是药物化学的中心，是药物改造以及验证设计药物的关键，在医药工业中占有极重要的地位。

头孢拉定是一种常见的合成类药物，其特有的“定制化”工艺研发模式能够药效更为稳定。

固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺具有以下特点：可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物；可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间，产品质量的一致性，并符合质量标准的要求；合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；优选低毒性的溶剂、试剂；环境保护和劳动保护；成本核算。

药物合成过程中抗生素药物合成居多。

头孢拉定是一种抗菌类药物，其化学名为(6R,7R)-7-[(2R)-氨基-2-(1,4-环己二烯-1-基)乙酰胺基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

其产地源于美国，在临床应用中，适用与于治疗敏感菌类引起的支气管炎、支气管扩张感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等。

1.头孢拉定的合成法当前较为常用的头孢拉定合成法有两种，一种为化学合成法；一种为酶法。

其中化学法的混酐法生产工艺，在国内较为多用。

但酶法合成头孢拉定通常也有较多的优点，如其合成过程中会产生较小的污染物质，而且操作简便。

1.1酶法合成本文研究中，选用酶法合成头孢拉定进行研究分析，首先，选取7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)和2,5-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐(DHME)作为原料，磷酸盐溶液作为缓冲溶液，固定化青霉素酰化酶（PGA）作为催化剂。

头孢拉定的合成研究的开题报告
尊敬的评委老师：
我选择的论文题目是「头孢拉定的合成研究」。

头孢拉定是一种半合成的第三代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，特别是对革兰阴性菌的杀灭能力较强，因此被广泛应用于临床上。

本研究旨在探讨头孢拉定的合成方法以及其影响因素。

首先，我们将从头孢菌素C开始，通过一系列的化学反应和结构改造，制备头孢拉定。

要制备头孢拉定，需要在保持头孢菌素C的基本结构不变的情况下，在侧链和环上进行改变。

主要的合成步骤包括酰化、去保护、烷基化、溴化以及环合反应等。

其次，我们将分析影响头孢拉定合成的因素。

这些因素包括反应溶剂、反应温度、催化剂的类型和用量、物质摩尔比例等。

这些因素的变化可能会影响头孢拉定的产率和质量，因此需要进行反应条件的优化和改进。

最后，我们将采用高效液相色谱、质谱等分析技术对头孢拉定的结构和纯度进行验证，以确保头孢拉定产品的质量和可靠性。

同时，我们将对头孢拉定的抗菌活性进行测定，并与已有的第三代头孢菌素进行比较，以了解头孢拉定的临床应用前景和优势。

总之，本研究有助于深入理解头孢拉定的合成过程，为头孢拉定的生产方法提供新的思路和方法，同时有望推动头孢菌素的合成研究及其医药应用的发展。

谢谢！。

生物制药与研究2018·03162Chenmical Intermediate当代化工研究酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展＊王立强　赵石秀（华北制药河北华民药业有限责任公司 河北 052165）摘要：头孢菌素抗生素是一种抗菌活性强、疗效高的抗生素。

生产过程中常用化学法和酶法来制取，但是化学法对环境污染严重，对反应条件比较苛刻，因此，酶法成为生产的必然趋势。

酶法合成比化学法合成显示出更先进的科学技术与广泛应用，因此人类社会越来越看重用酶法去制造头孢菌素类抗生素。

酶法合成的基本研究方法为平衡与动力学两个方面的操控，依靠新科技和与之相关的多种方法完备生产过程的基本条件，提高酶的动态活力，使生产过程更加完整连贯，趋于现代化和一体化，不断去革新进步，应用科学技术对抗生素进行生产制造。

本文从不同的定义和视角去探讨酶法合成头孢菌素类抗生素的生产过程。

关键词：头孢菌素；青霉素酰化酶；酶法合成中图分类号：R 文献标识码：AResearch Progress in Enzymatic Method Synthesis of Cephalosporin AntibioticWang Liqiang, Zhao Shixiu(North China Pharmaceutical Hebei Huamin Pharmaceutical CO., LTD., Hebei, 052165)Abstract ：Cephalosporin antibiotic is a kind of antibiotic with strong antibacterial activity and good curative effect. Chemical method andenzymatic method are commonly used to prepare it in the production process, but chemical method has serious environmental pollution and that reaction condition are harsh. Therefore, enzymatic method has become the inevitable trend of production. Enzymatic synthesis is more advanced than chemical synthesis in science and technology and is widely used, so the human society is paying more and more attention to the use of enzymatic method to produce cephalosporin antibiotics. The basic research method of enzymatic synthesis is the control of balance and dynamics, relying on new technology and many related methods, to complete the basic conditions of the production process, improve the dynamic activity of enzyme, make the production process more complete and coherent. Tending to modernization and integration and continuing to innovation and progress, apply the science and technology to the production and manufacture of antibiotics. This paper discusses the production process of cephalosporin antibiotics by enzymatic synthesis from different definitions and perspectives.Key words ：cephalosporin ；penicillin acylase ；enzymatic synthesis头孢菌素内含有β-内酰胺结构，能抑制肽转肽酶催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状模型，抑制黏肽的合成，通过阻止生成细胞壁，造成细胞无法存活。