肿瘤标志物在肺癌诊疗中的研究进展

肿瘤标志物在肺癌诊疗中的研究进展

肿瘤标志物的检测，对肺癌的早期诊断、临床分期、组织学分型、预后判断和疗效监测都具有重要价值。本文对癌胚抗原（CEA）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）等肺癌肿瘤标志物的研究现状进行概述。

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，研究数据显示，肺癌在人群死因中位居各类恶性肿瘤之首，目前临床上广泛运用的检测手段影像学、支气管镜、痰细胞学等，但由于缺乏依从性和普及运用的可能，80%的肺癌患者在确诊时已经是局部晚期或远处转移（Ⅲb/Ⅳ期），失去了手术机会，缺乏有效的治疗手段，5年生存率低于15%[1]。如果肺癌患者能在Ⅰa期被确诊，那么5年生存率可提高到71%～77%，Ⅰb期患者约60%[2-3]。

近年来，肿瘤标志物（Tumor markers， TM）的研究十分活跃，肿瘤标志物检测具有高效、方便、标本易获取及创伤小等优点，肿瘤标志物作为辅助诊断肺癌的方法一直是肺癌诊断研究的重点。而且，它们在肺癌早期诊断、病理分型、肿瘤分期、监视复发或转移、疗效判断以及指导预后等方面起着重要作用。

1 肿瘤标志物在肺癌诊疗中的地位

目前已有大量研究表明，肿瘤标志物对不同的肺癌病理类型具有指向性，ProGRP和NSE在小细胞肺癌（Small cell lung cancer， SCLC）中高表达，CYFRA21-1和SCC在鳞癌中表达水平较其他肺癌类型升高，而CEA主要与肺腺癌相关。有研究数据显示，SCC和CYFRA21-1升高的患者中，分别有69.4%和79.1%的患者经病理确诊为鳞癌，而CEA升高的患者61.9%为腺癌，90.1%NSE升高的患者诊断为SCLC[4]。肿瘤标志物不仅与肺癌病理类型相关，而且会因肿瘤分期不同，其灵敏度也不尽相同。在对早期（Ⅰ期）非小细胞肺癌（Non-small

cell lung cancer， NSCLC）的研究中发现，NSE、SCC、CEA、CYFRA21-1对肺腺癌的灵敏度分别为18.3%、5.3%、18.3%和20.7%，对非肺腺癌的灵敏度分别为23.8%、26.8%、14.0%和42.9%[5]；而晚期（Ⅲ～Ⅳ期）肺癌中，NSE、SCC、CEA、CYFRA21-1和ProGRP的灵敏度分别为39.73%、49.00%、47.50%、57.00%、和51.48%[6]。此外，有研究者发现，肿瘤标志物水平在评估预后中有重要的预测意义。大量研究表明，肿瘤标志物可以预测NSCLC患者的预后，普遍的结论是TMs水平升高的患者比正常的患者预后差[7-8]。例如研究非小细胞肺癌手术前后/辅助化疗前后CEA和CYFRA21-1的表达水平发现，手术前后CEA或CYFRA21-1水平仍高于正常水平值的患者，其治疗预后并不理想，特别是CEA和CYFRA21-1均维持高水平的患者，其预后更差[9]。针对治疗后患者血清ProGRP、NSE、CYFR A21-1和CEA水平的检测有助于判断小细胞肺癌患者是否对Ⅰ期化疗敏感从而考虑是否调整治疗方案[10]。即便如此，但目前对肿瘤标志物在肺癌预后中的预测意义仍存在争议，需要更多的临床循证医学证据支持。

2 肿瘤标志物在肺癌诊断中的改进

血清肿瘤标志物的检测在肺癌患者的诊断、病理分型、肿瘤分期及疗效预测等方面中发挥着重要的作用，但因其对早期肺癌低于90%的特异度及不足30%的灵敏度检测效度，相对低下的诊断准确性限制了其在临床上的广泛使用。通过回顾文献报道发现，为了提高诊断的特异度及灵敏度，研究者从以下几方面着手努力。

2.1 单项指标检测与多项指标联合检测 有文献指出，CEA、NSE、CYFRA21-1在肺癌的灵敏度分别为40.9%、23.3%和41.5%，其特异度分别为99.2%、97.9%和97.9%，但通过联合多项指标检测，可使肺癌检测阳性率显著提升到85%，明显提高肿瘤标志物对肺癌诊断的准确性，显然优于单项指标[11]。在肺癌患者中，单独CEA检测时，其灵敏度为33.23%，特异度为89.56%，准确率为48.72%；当与CYFRA21-1联合检测时，灵敏度增至80.19%，特异度增至93.57%，准确率为86.17%[6]。一项大样本荟萃分析研究也得出相同的结论，单项指标CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE和ProGRP的灵敏度分别为47.50%、57.00%、49.00%、39.73%和51.48%，特异度分别为92.34%、90.16%、91.07%、89.11%和94.89%。多指标联合分析显示，NSE+ProGRP对SCLC的诊断灵敏度和特异度分别为88.90%和72.82%。CYFRA21-1+CEA+NSE+CA125对肺癌诊断灵敏度和特异度分别为高达90.33%和97.5%，准确率为92.1%[12]。2.2 拓展肿瘤标志物样本的来源 肿瘤标志物检测取样的来源已由原来的血清样本检测，逐步扩展到血浆、恶性胸腔积液、脑脊液、呼出气冷凝液等，而且研究还发现，后者样本检测的灵敏度及特异度较血清有所上升。Kim等[13]的研究发现，相对于血清ProGRP检测，血浆ProGRP水平检测可进一步提高其灵敏度。在与良性肺部疾病的鉴别中，灵敏度可达84%，与NSCLC相辨别度可提升至87%。在对比SCLC患者胸腔积液及血清中CYFRA21-1和SCC表达水平的研究中发现，选取胸腔积液进行肿瘤标志物检测，其灵敏度及特异度较血清高（灵敏度和特异度分别为94.34%和87.98%）。Liu等[14]研究也证实了肿瘤标志物对胸腔积液的鉴别诊断价值，对比SCLC患者胸腔积液及血清ProGRP浓度分别为1339.1 ng/L及925.9 ng/L，分别是46 ng/L临界值的29.11倍及20.13倍。而且还发现SCLC所致的恶性胸腔积液以ProGRP单项检测价值最高，且明显优于NSE在SCLC的诊断价值。而肺鳞癌及肺腺癌所致恶性胸腔积液以胸腔积液CEA+CYFRA21-1价值最高。脑部是肺癌常见的转移灶，Wang等[15]通过比较肺癌脑膜转移病灶（meningeal carcinomatosis， MC）与脑部良性病灶患者脑脊液中CYFRA21-1、NSE和CEA的表达水平的研究发现，各项指标表达水平均较良性病变有明显升高，其中CEA的灵敏度最高，而CYFRA21-1特异度最高。通过进一步比较患者的脑脊液及血清TM水平发现，脑脊液中这3种肿瘤标志物水平明显高于血清，而且还发现，联合检测脑脊液CYFRA21-1和CEA水平，可使MC确诊特异度高达100%，灵敏度也达到74.3%。肺癌原发于肺部，而肺部是气体交换的主要器官，因此有研究者提出呼出气体与肺癌肿瘤标志物的相关性研究，通过检测肺癌患者呼出气冷凝液（Exhaled breath condensate， EBC）中肿瘤标志物水平的研究结果显示，EBC中肿瘤标志物水平明显高于正常患者，而且较血清中肿瘤标志物水平具有更高的阳性率，其中EBC-CEA具有最佳的预测价值[16]。

2.3 肿瘤标志物临界值的调整 Chu等[4]通过对比良性肺部肿块、早期肺癌

及晚期肺癌患者的血清肿瘤标志物水平发现，随着肿物恶性程度加重，肿瘤标志物水平也逐步升高。那么如何根据肿瘤标志物水平来对肿物恶性程度给予区别？有研究者参照以往研究推荐的各项肿瘤标志物临界值，SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE分别为1.5 ng/mL、5.0 ng/mL、4.0 ng/mL和24 ng/mL，在此临界值水平下，联合SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE四项指标对肺癌进行检测，结果发现其检测灵敏度和特异度分别为43.4%和86.3%。当以各项指标特异度为100%作为研究目标时，各项指标临界值经调整后分别为0.95 ng/mL、10.16 ng/mL、4.91

ng/mL和22.42 ng/mL，此时联合检测的灵敏度为37.3%。研究结果也显示，当特异度上调时，不同肿瘤标志物水平调整各异，但此时的检测灵敏度反而下降[4]。由此可见，肿瘤标志物临界值的确定关乎其检测的特异度及灵敏度，只有选择合适的临界值，才能提高检测准确性，但关于标准临界值的确定至今尚无统一结论。

2.4 研究EGFR突变与肿瘤标志物表达水平的关系 大量研究已证实，TNM分期越晚，CEA水平越高，肺癌患者预后越差[17-18]。相反，Kataoka等[19]报道显示治疗前CEA高表达者比CEA正常者对EGFR-TKI治疗疗效更好。有研究者指出，血清CEA水平可预测EGFR-TKI在携带EGFR突变肺癌患者中的疗效。Qin等[20]通过比较EGFR-TKI治疗40例携带EGFR突变的晚期肺癌患者预后效果显示，治疗前CEA高水平的患者其预后效果较佳。在对比EGFR突变型与野生型肺癌患者血清CEA表达水平的研究中发现，EGFR突变的患者，其血清CEA水平明显高于野生型患者，通过EGFR-TKI治疗后，EGFR突变患者血清CEA水平明显下降[21]。这结果再次证实了EGFR突变是TKI治疗的有效因子，而且通过监测CEA水平可以预测治疗效果，并且提示血清CEA水平与EGFR突变状态存在密切关系。Shoji等[22]在研究血清CEA水平与EGFR突变率相关性中发现，血清CEA<5 ng/mL、5 ng/mL≤CEA<20 ng/mL和CEA

≥20 ng/mL，其对应的EGFR突变率分别为35.0%、55.0%和87.5%。Yang等[23]在EGFR突变情况与CEA水平相关性的研究中发现，CEA水平与EGFR突变率相关，根据CEA水平不同，分为CEA<

5 ng/mL、5 ng/mL≤CEA<20 ng/mL、20 ng/mL

≤CEA<50 ng/mL、CEA≥50 ng/mL四组，其对应的EGFR突变率分别为18.8%、36.4%、85.7%和20.0%，进一步综合分析发现，CEA≥5 ng/mL和CEA≥20

ng/mL对应的EGFR突变率分别为47.4%和62.5%，由此提示，CEA≥20 ng/mL时，EGFR突变率较高，特别是20 ng/mL≤CEA<50 ng/mL，EGFR突变率达85.7%。当患者无法获取组织标本进行EGFR突变基因检测时，若检测CEA水平≥20

ng/mL，特别是20 ng/mL≤CEA<50 ng/mL时，可考虑尝试EGFR-TKI治疗。

3 结论与展望

传统的影像学检测在肺癌诊断具有重要的地位，但由于它无法早期发现肿瘤，并为肿瘤病理提供直接的证据，纤维支气管镜活检虽然可以直接获取标本进行检测，以及它的有创性及取样的风险性，痰或胸水细胞学检查存在较大的波动

性，以上传统检测手段的局限性明显阻碍了其在肺癌诊断中开展。而血清肿瘤标志物检测同时具备取材便捷、结果可信度高等优点，使其成为临床上诊断和排除肿瘤的常规检测指标，通过联合检测可提高其在肺癌诊断中的准确性，但目前联合检测指标尚缺乏标准化的检测方案，而且其诊断的灵敏度及特异度有待进一步的提高。为实现肿瘤标志物对肺癌的早期诊断，近些年，研究者在联合检测肿瘤标志物的基础上，逐步将注意力转移到研发新的肿瘤标志物检测手段，以便提高检测的灵敏度与特异度。针对有并发症的患者，如恶性胸水、肿瘤脑转移、血痰等患者，通过多方位选取不同的样本进行检测，目前通过恶性胸水、脑脊液、呼气冷凝液等样本检测，显著扩大了样本的取材范围，使肿瘤标志物检测灵敏度更高，特异度更强，随着检测手段的更新，取材的多元化，也为肿瘤标志物检测提供更为广阔的平台，让众多研究者看到了其在肺癌早期诊断的曙光。但同时也应该意识到，肿瘤分期越早，其肿瘤标志物水平改变越不明显，即便联合多项指标，其诊断灵敏度依旧不理想。单项肿瘤指标在晚期肺癌诊断灵敏度为40%，而在早期肺癌中，其灵敏度低于20%，即便联合多项指标（SCC、CEA、CYFRA21-1和NSE），其灵敏度仍仅有43.4%，而特异度为86.3%[4]。为实现肿瘤指标对肺癌的早期诊断，还需寻找更为有效的检测手段。