两种pH敏感的羟丙基甲基纤维素衍生物的合成及性质研究

1 实验
1．1 仪器与试药 1．1．1 仪器 震荡培养箱（深圳沙头角国华仪器）；4400 型万能材料试验机（Instron Corporation）；Bruker IFS25 型傅里叶变换红外光谱仪（Bruker Corporation）；电动搅拌仪（天津华兴仪器厂）；AW220 型电子天平 （Shimadzu Corporation）；RCZ—8A 智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；BY300A 型小型包衣机（上海黄 海药检仪器有限公司）；UV 2000 型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）. 1．1．2 试剂 HPMC（ZW－15，浙江中维药业有限公司）；四氢苯酐（濮阳惠成化工有限公司）；甲基四氢苯酐 （濮阳惠成化工有限公司）；双氯酚酸钠（山东兖州制药厂）；其余试剂均为化学纯 . 1．2 实验方法 1．2．1 HPMCATH 和 HPMCAMT 的合成[4] 在配有回流冷凝管的干燥三口瓶（250 mL）中，加入 HPMC 10 g， 无水醋酸钠 8 g 及 50 mL 醋酸，按不同比例加入醋酸酐（AA）、四氢苯酐（THPA）或甲基四氢苯酐（MTHPA）， 控制温度在 85～95 ℃，反应 5 h，以纯净水终止反应 . 向反应液中加入 6 mL 浓盐酸，充分搅拌 0．5 h 后缓慢
1∶0.70∶0.70∶0.5
6.6
HPMCAMT-4
1∶0.80∶0.70∶0.5
7.2
HPMCAMT-5
1∶0.60∶0.70∶0.5
6.4
HPMCAMT-6
1∶0.60∶0.60∶0.5
6.5
HPMCAMT-7
1∶0.60∶0.80∶0.5
含有羧基的肠溶材料在水中成分子状态溶解性较差，随 pH 值升高，羧基电离成离子，溶解性增加 . 因 此通过调节羧基基团的类型和取代度，可获得一定 pH 敏感的肠溶性材料[3]. 市售的醋酸羟丙基甲基纤维素酞 酸酯（HPMCAP）肠溶性包衣材料的 pH 敏感值为 5．5～6．5，作者用醋酐和四氢苯酐（THPA）或 4－甲基四氢苯酐 （MTHPA）对羟丙基甲基纤维素（HPMC）进行修饰，制备了系列醋酸羟丙基甲基纤维素四氢酞酸酯（HPMCATH） 和醋酸羟丙基甲基纤维素甲基四氢酞酸酯（HPMCAMT），以期获得 pH 敏感值在 6．8～7．4 的包衣材料 .
样品编号
m（HPMC）∶m（AA）∶
pH
酸值/
w（四氢酞酸
w（乙酰基）/%
m（MTHPA）∶m（NaAc） 敏感值 （mg NaOH/g 样品）
二甲酰基）/%
拉力强度/ （N·cm-2）
HPMCAMT-1
1∶0.70∶0.70∶0.4
6.6
HPMCAMT-2
1∶0.70∶0.70∶0.3
6.6
HPMCAMT-3
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倾入 2 000 mL 纯水中，同时不断用玻璃棒搅拌，得到白色絮状聚合物 . 在烧杯中加水放置 20 h 后，用布氏 漏斗常压过滤，并用纯水洗涤至中性 . 50 ℃真空干燥，粉碎即得到产物 . 反应式如下：
H
OR H H
OR H
H
O
CH OR
H H
O OR
O
O
H
H
R +
CH OR
H RO
其酸值、pH 敏感值、膜透湿性等性质进行了初步探讨，并用双氯酚酸钠为模型药物进行包衣片剂的体外释放实验 .
结果表明，两类 pH 敏感的高分子材料成膜性良好，HPMCATH 的 pH 敏感值为 5．2～5.6，HPMCAMT 的 pH 敏感值为
6．3～7．2，以 HPMCAMT-4 作为膜材料制备的包衣片在 0．1 mol/L 盐酸中 2 h 未见药物释放，在 pH 6．8 的缓冲液中
n
O OO
O + CH COCCH
O
CH COOH-- CH COONa 85 ~95
H
OR H H
OR H
H
O
CH OR
CH OR
HH OR
O
OH
O
H
H
H
OR
n
R1=-H，-CH3，-CH2CH（OH）CH3； R′=-H，-CH3；
O
O
R2=-H，-CH3，-CH2CH（OH）CH3，CH3CH2-，CH3COCH（3 CH3）CH2-，
第 28 卷 第 5 期 2010 年 5 月
河南科学 HENAN SCIENCE
Vol.28 No.5 May 2010
文章编号：1004-3918（2010）05-0526-05
两种 pH 敏感的羟丙基甲基纤维素衍生物
的合成及性质研究
陈建党 1， 贾新彦 1，3， 胡卫东 2， 徐 丹 2， 余学军 1，2
2）包衣方法：隔离膜包衣液处方为质量分数 1 ％ HPMC K4M（HPMC 的一种型号），包衣溶剂为质量分 数 50 ％乙醇水溶液；肠溶衣包衣液处方为质量分数 2 ％ 肠溶衣材料，质量分数为 0．6 ％邻苯二甲酸二丁酯， 包衣溶剂为丙酮和乙醇（体积比 1∶1）混合液 .
将 6 g 片芯置于直径 15 cm 的包衣锅里，片芯预热后，以下述条件包衣：包衣锅倾角 45°，喷嘴内径 0．5 mm， 喷枪雾化压力 0．2 MPa，包衣温度（50±5）℃，转速 40 r/min，喷速 1 mL/min . 隔离膜包衣增重 3 ％左右，肠溶
样品编号
m（HPMC）∶m（AA）∶
pH
酸值/
w（四氢酞酸
w（乙酰基）/%
m（THPA）∶m（NaAc） 敏感值 （mg NaOH/g 样品）
二甲酰基）/%
拉力强度/ （N·cm-2）
HPMCATH-1
1∶0.50∶0.80∶0.50
5.2
100±0.023
2.76
36.00
6 403.15
HPMCATH-2
3 h 药物释放很少，在 pH 7．2 缓冲液快速释放 . HPMCAMT 有可能作为结肠处药物定位释放包衣材料 .
关键词：结肠定位； 醋酸羟丙基甲基纤维素甲基四氢酞酸酯； pH 敏感性
中图分类号：O 636.1+1
文献标识码：A
近年来，一种新型靶向给药体系———口服结肠靶向给药系统应运而生（oral colon specific drug delivery system，OCDDS）. 药物口服后经胃和小肠到结肠释放的主要意义是：①治疗结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫 病等结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作用 . 普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布 在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物 只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠 . ②避免胃肠道对多肽蛋白质类药物的破坏，可提高 疗效[1-2] .
HPMCATH-5
1∶0.60∶0.60∶0.50
5.6Biblioteka 90±0.0223.36
32.40
4 821.92
表 2 HPMCAMT 样品的 pH 敏感值、酸值、拉力强度及乙酰基和甲基四氢酞酸二甲酰基的质量分数 Tab．2 pH－sensitive values，acid values，tensile strength，acetyl percentage and methytetrahydrophthalic acid dimethylacyl percentag of HPMCAMT
（1. 河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004； 2. 河南省精细化工重点实验室，郑州 450002； 3. 河南农业职业学院，郑州 451450）
摘 要：用醋酸酐（AA）和四氢苯酐（THPA）或甲基四氢苯酐（MTHPA）对羟丙基甲基纤维素（HPMC）进行化学修饰，
合成了醋酸羟丙基甲基纤维素四氢酞酸酯（HPMCATH）和醋酸羟丙基甲基纤维素甲基四氢酞酸酯（HPMCAMT），对
1）双氯酚酸钠片芯的制备（每片）：将 25 mg 双氯酚酸钠、109 mg 淀粉和 6 mg 羧甲基淀粉钠过 80 目筛 混匀，加入 6 mg 聚乙烯吡咯烷酮溶于 54 mg 质量分数为 90 ％乙醇制得的黏合剂制成软材，40 目筛制粒，于 55 ℃干燥 30～40 min，40 目筛整粒后，加入 3 mg 低取代羟丙基纤维素和 1 mg 硬脂酸镁混匀压片 .
2 结果与讨论
通过调节 HPMC，AA，THPA（MTHPA）和 NaAc 的质量比可以得到一系列的 HPMCATH（HPMCAMT），见 表 1 和表 2 .
表 1 HPMCATH 样品的 pH 敏感值、酸值、拉力强度及乙酰基和四氢酞酸二甲酰基的质量分数 Tab．1 pH－sensitive values，acid values，tensile strength，acetyl percentage and Tetrahydrophthalic acid dimethylacyl percentag of HPMCATH
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河南科学
第 28 卷 第 5 期
材料包衣增重 10 ％～15 ％ . 3）体外释放度测定方法的建立：按文献［12］的方法进行测定，介质体积为 1 000 mL，转速 100 r/min，温
度为（37±0．5）℃，先在 0．1 mol/L HCl 溶液释放 2 h，再转入 pH 6．8 磷酸盐缓冲液 3 h，最后换用 pH 7．2 磷酸 盐缓冲液，按规定时间取样 10 mL，过滤，并及时补加 10 mL 相应释放介质，精密量取过滤液，适当稀释后 在 276 nm 处测定吸光度，同时取双氯酚酸钠原料药用相应介质配成质量浓度为 14．64 μg/mL 的对照溶液 （0．1 mol/L HCl 中配制质量浓度为 1．464 μg/mL），根据标准曲线方程计算药物浓度，然后计算药物累积释放量.
R
O