常见免疫抑制剂与高脂血症的关系

常用得免疫抑制剂得使用以及注意事项2015-03—09环抱素（CsA）:新山地明、田可、赛斯平必作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化得细胞因子得表达，阻断参与排斥反应得体液与细胞效应机制，防止排斥反应得发生.目前，市面岀售得环抱素A有两种：一种为进口得，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要就是胶囊；另一种为国产得，其剂型有口服液与胶囊。

国內已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。

药物得吸收与代谢环抱素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A得吸收与代谢.只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者与需透析治疗得患者，均不需调整药物浓度。

新山地明受进食与昼夜节律得影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。

副作用1、肾毒性:个体差异大，临床表现不典型，与其她原因引起得移植肾损塞很难鉴别。

且发生肾损蚩时,血药浓度可能正常，甚至偏低。

2、接近半数得患者会岀现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关.3、其她并发症得发生率高血压4 1%〜82%,高胆固醇血症37%高尿酸血症3 5%〜5 2 %,高钾血症55%,震颤1 2 %〜3 9%,牙龈增生7%〜43%,糖尿病2%-13%,多毛症2 9 %〜4 4 %。

用量联合用药时:初始剂量为6^8mg/kg/g,分两次服用，以后根据血药浓度调整。

注意事项1、严格按医嘱服药，禁忌自行调整用药剂量。

2、遵医嘱监测血药浓度。

3、药品储存在15〜3 0度室温中忌冷冻.4、定时服药,养成良好得定时服药习惯.5、环抱素有不同得剂型，不同得厂家，各药在同一患者体内得生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家得药物时一定要在医生得指导下进行，以免岀现排斥反应或药物中毒。

6、接受本药治疗得母亲不应授乳。

7、过敏体质者慎用注射液.&因硝苯毗味可引起齿龈增生，故在应用环抱素A期间，发生齿龈增生得患者应避免使用硝苯毗喘。

2012年11月第9卷第31期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报血脂异常是器官移植术后的常见并发症，其发生率在心脏移植受者中超过80％，在肾移植受者中为60％~70％，肝移植受者中约为45％[1-2]。

器官移植受者中出现异常的脂肪种类比例并不相同；如心脏移植术后低密度脂蛋白（LDL ）增加和三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白（HDL ）降低较为常见。

与移植术前相比，总胆固醇水平的增加幅度显著，在重症患者中尤其如此，并且如果不加以治疗还可能升得更高，尤其是在移植术后最初的3~6个月[2]。

人们注意到在移植术后1年内这一增加最为显著。

血脂异常的后果是血管硬化，一项7年移植后研究表明肾移植物衰竭与血脂异常有关[3]。

肾移植术后血脂异常的现象非常常见，除了普通人群共有的发病诱因外，肾移植受者血脂异常往往具有年龄较正常人提前、原因复杂，危险因素多等，其中，免疫抑制剂对肾移植受者血脂代谢有影响，已经成为公认的事实。

而当一组血脂异常，包括三酰甘油升高、HDL 降低和小颗粒LDL 颗粒增多时，很容易致动脉粥样硬化，从而导致得冠心病的危险系数大大增加。

据报道，在移植患者中，能够导致血脂异常的风险因素有年龄、蛋白尿、肥胖、抗高血压治疗、强的松用量、移植术前高脂血症、CsA 治疗、男性、肾功能不全、糖尿病和西罗莫司等[4]。

但是其中皮质类固醇激素的累积剂量作用最为明显。

皮质类固醇激素和CsA 联合治疗时，致病风险比单独用药时增加[5]。

对肝、肾移植受者的研究显示FK506治疗时血脂异常的风险降低[6]。

同时发现西罗莫司与血三酰甘油和胆固醇水平的显著升高有关[7]。

相反，MMF 是所有免疫抑制剂中唯一对血脂没有不良影响的药物，本文就目前最常应用的免疫抑制剂对移植术后血脂异常的研究作一综述。

1皮质类固醇激素致血脂异常的作用机制：皮质类固醇激素所致血脂异常与体重增加有关，因为这可以引起胰岛素抵抗、肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL ）增加、总胆固醇和三酰甘油水平增高[8]。

高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）高甘油三酯血症-简介人的血液中，血浆内所含的脂类称为血脂，包括胆固醇、胆固醇脂、甘油三脂、磷脂和未脂化的脂酸等数种。

当胆固醇、甘油三脂等均超过正常值时，则统称为高脂血症。

高脂血症是动脉粥样硬化的主要发病因素。

常因侵犯重要器官而引起严重的后果，如冠心病、糖尿病、脑血管意外、顽固性高血压及肾病综合症、胰腺炎、结石症、脂肪肝等。

动脉硬化的发生和发展，与血脂过高有着密切的关系。

高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍。

指血中的甘油三酯以乳糜微粒和前β-脂蛋白中含量最高，它与动脉粥样硬化的形成有很大的的关系。

凡引起血浆中CM和/或VLDL 升高的原因均可导致高甘油三酯血症。

高脂血症是现代医学的病名，是冠心病发病的重要因素。

祖国医学无此病名，也无类似记载。

但从多年的临床实践观察，与脏腑气血功能失调和人体阴阳消长失衡而产生湿浊、瘀浊有关。

甘油三酯的升高与冠心病的发生有着重要的意义，血清甘油三酯升高的价值比胆固醇为大，心肌梗塞尤为明显，82%的心肌梗塞者有高甘油三酯血症，而高胆固醇者仅有47%。

原发性高脂血症、肥胖症，动脉硬化、阻塞性黄疸、糖尿病，极度贫血、肾病综合症、胰腺炎、甲状腺功能减退，长期饥饿及高脂饮食后均可增高。

饮酒后可使甘油三酯假性升高。

据临床所见，以高脂血症而引发冠心病者比率有逐年上升趋势，所以治疗高脂血症对冠心病而言有举足轻重的作用。

对于仅有血甘油三酯含量增高，而胆固醇含量正常的患者，应限制进食量，达到并维持标准体重；限制甜食，脂肪的摄入，禁酒，适当增加蛋白质及胆固醇。

高甘油三酯血症-疾病原因常见病因有糖尿病、甲状腺功能低下、肥胖、饮酒、肾病综合征及服用某些药物如β受体阻滞剂、利尿剂、雌激素、糖皮质激素、免疫抑制剂、三苯氧胺、抗精神病药物及蛋白酶抑制剂等。

少见的原因包括肢端肥大症、糖原累积症、垂体功能减退症、先天性或获得性脂肪代谢障碍及系统性红斑狼疮等。

简述临床治疗中的几类免疫调节剂摘要免疫系统在抗感染、抗肿瘤方面，免疫系统都发挥着重要作用。

然而，任何因素的异常都可引起免疫功能障，导致免疫病理反应。

免疫调节剂主要是通过影响机体的免疫应答从而发挥作用。

影响免疫应答的药物可分为两类，一类是免疫抑制剂，临床主要用于器官移植的排斥反应和自身免疫病的治疗；一类是免疫增强剂，临床主要用于免疫缺陷病、细菌或病毒感染的治疗。

关键字:药物药理免疫系统免疫调节剂AbstractImmune system plays an important role in anti-inflammation and anti-tumor. However, any abnormal factors could lead to immune dysfunction, result in immune pathological reactions. Immunomodulator acts through influencing immune response. It consists of two types: one is immunosuppressive drug, used in the treatment of autoimmune disease and the rejection in organ transplant; the other one is immunostimulatant, used in the treatment of immunodeficiency disease and infection. Keywords: drug pharmacology immune system immunomodulator概述免疫系统包括免疫器官（如胸腺、淋巴、脾和扁桃体）、免疫细胞（如淋巴细胞和浆细胞）和免疫因子（如抗体和细胞因子）。

在抗感染、抗肿瘤和排异方面，免疫系统都发挥着重要作用。

二、 TG 的代谢与调控
TRL 中的 TG 通过脂蛋白酯酶（LPL）脂解为游离脂肪酸 （FFA）；FFA 不仅是能量的来源，也参与机体代谢、免疫 调控和肽类激素分泌。
TRL 脂解 TG 后形成残粒脂蛋白（CM残粒及 VLDL 残粒）， 残粒脂蛋白可通过肝脏表面受体摄取而被清除或代谢成低密 度脂蛋白（LDL）。
在营养过剩、胰岛素抵抗状态下，肝脏中 VLDL 分泌 虽 增 多， 但 TG 合 成 远 超 VLDL 分 泌，TG 逐 步在肝细胞胞浆 内沉积，这是导致 NAFLD 形成的重要原因之一 。
五、 HTG与相关疾病
（五） HTG 与 CKD
CKD 患者中 HTG 的患病率高达 44.4%，HTG是 CKD 患者中 最常见的血脂异常类型 。流行病学研究显示，HTG 与 CKD 显著相关 ，且二者之间的关联独立于高血压和 2 型糖尿病。
六、 HTG患者管理
（三）HTG 药物治疗
5、红曲制剂
血脂康为红曲提取物，含有天然他汀类成分以及不饱和脂肪 酸、植物甾醇、黄酮苷、生物碱和多种氨基酸等活性成分。 血脂康能全面调节血脂谱，可 将 总 胆 固 醇 降 低 20%、 LDL-C 降 低 26%~34%、TG 降低 32%、ApoB 降低 27%、 HDL-C 升高 18%、ApoA1 升高 13%、主要终点事件发生风 险降低45.1%、全因死亡风险降低 33%。
对于药物相关性HTG，如皮质类固醇、噻嗪类利尿剂、非选 择性β受体阻滞剂、口服雌激素、选择性雌激素受体调节剂、 胆汁酸螯合剂、环磷酰胺、抗逆转录病毒药物、第二代抗精 神病药物等相关的HTG，如合并疾病状况允许，应考虑调整 导致TG升高的药物治疗方案。
六、 HTG患者管理
（三）HTG 药物治疗

瑞舒伐他汀和普伐他汀治疗高脂血症的临床观察高脂血症是指人体血中胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白等异常升高的状态，严重者引发动脉粥样硬化等心血管疾病，危及生命健康。

瑞舒伐他汀和普伐他汀作为二代地中海贫血药物，是目前临床用于治疗高脂血症的主要药物，但瑞舒伐他汀和普伐他汀的使用方法、疗效等问题仍需进一步探讨，这篇文章通过对瑞舒伐他汀和普伐他汀的治疗高脂血症的临床观察，分析了两种药物的治疗效果和药物相互作用。

一、瑞舒伐他汀与普伐他汀的药理特点及作用机制瑞舒伐他汀和普伐他汀是二代地中海贫血药物，是世界上最常用的降低血脂的药物之一。

瑞舒伐他汀和普伐他汀同属于HMG-CoA还原酶抑制剂类药物，可以通过抑制胆固醇合成途径的速率，来降低人体内胆固醇的合成量，从而降低血液中的胆固醇含量，起到降低血脂的治疗作用。

瑞舒伐他汀和普伐他汀在作用方式上存在一定差异，具体如下：1. 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀属于广谱HMG-CoA还原酶抑制剂，可以明显降低血清总胆固醇、LDL－C和三酰甘油含量，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量。

瑞舒伐他汀的药物学研究表明，该药可以同时作用于HMG-CoA还原酶和溶酶体LDL受体，综合作用效果更好，安全性较高。

瑞舒伐他汀可用于治疗通常的高胆固醇和高胆固醇/三酰甘油血症。

建议的起始剂量为10mg/日，维持剂量在4-20mg/日之间。

在治疗期间需要注意一些禁忌症和注意事项。

2. 普伐他汀的应用三、药物相互作用的注意事项瑞舒伐他汀和普伐他汀均为HMG-CoA还原酶抑制剂类药物，因此，在应用药物时需要注意药物相互作用的问题。

具体注意事项如下：1. 禁忌症瑞舒伐他汀和普伐他汀的禁忌症主要包括肝功能不全、孕妇和哺乳期妇女、合并使用免疫抑制剂、生育期妇女禁用等情况。

2. 药物相互作用瑞舒伐他汀和普伐他汀在应用过程中，需注意药物相互作用，避免与其他药物进行联用。

一些严重的不良反应也可能发生，如搏动性头痛，腹泻，恶心，肝功能损害等。

肾病内科肾病综合征的免疫治疗方法肾病综合征（nephrotic syndrome）是一种常见的肾脏疾病，其特点是蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症。

免疫治疗作为一种非特异性治疗方法，近年来在肾病综合征的治疗中得到了广泛应用。

本文将介绍肾病综合征的免疫治疗方法及其应用。

1. 免疫抑制剂的应用免疫抑制剂是目前临床上常用的免疫治疗方法之一。

常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A等。

糖皮质激素通过抑制炎症反应及免疫细胞功能，减轻免疫活性，从而达到控制病情的目的。

环磷酰胺可抑制淋巴细胞增殖，降低免疫反应；环孢素A可通过抑制免疫细胞产生IL-2，抑制淋巴细胞的活性。

这些免疫抑制剂在控制免疫反应、减少蛋白尿及改善肾功能方面发挥重要作用。

2. 调节免疫平衡的治疗方法目前，调节免疫平衡的治疗方法在肾病综合征的免疫治疗中也得到了重视。

调节免疫平衡的治疗方法包括免疫调节剂的应用、免疫吸附和细胞因子等。

免疫调节剂可通过调节免疫细胞的功能，平衡体内免疫失调状态，改善肾病综合征患者的情况。

免疫吸附通过去除体内的免疫复合物、抗体等，减轻免疫反应，达到治疗肾病综合征的目的。

细胞因子在调节免疫平衡中具有重要作用，通过对免疫细胞的调控，改善肾脏损伤，控制病情的进展。

3. 免疫修复治疗免疫修复治疗通过改善机体免疫功能，修复免疫系统的损伤，达到治疗肾病综合征的目的。

免疫修复治疗包括免疫调节剂、干细胞治疗等。

干细胞治疗是一种新兴的治疗方法，通过输注干细胞，重建免疫系统，修复免疫功能，提高患者的免疫抗病能力，从而达到治疗肾病综合征的效果。

4. 其他免疫治疗方法除了上述方法外，还有一些其他的免疫治疗方法在肾病综合征的治疗中应用。

例如，重组人蛋白A（rPlA）通过特异性结合免疫球蛋白G （IgG），清除体内的免疫复合物，减轻免疫反应，改善肾功能。

人免疫球蛋白（HIG）可通过调节免疫系统功能，减轻病情，改善肾病综合征患者的预后。

总之，肾病综合征的免疫治疗方法多种多样，包括免疫抑制剂、调节免疫平衡的治疗方法、免疫修复治疗等。

治疗 。
１２研 究 方 法 ．
（Ｌ ） Ｖ ＤＬ 的合 成 。通 过 乙 酰 辅 酶 Ａ羧 化 酶 活 性 增 强 和游 离
脂 肪 酸 的合 成 也 促 进 肝 脏 Ｖ Ｄ Ｌ Ｌ的合 成 ，外 周 脂 蛋 白 酶活 性下 降导 致 高 三 酰 甘 油 血 症 和 高 胆 固醇 血 症 。Ｆ ５ ６增强 Ｋ０ Ｈ —ｏ ＭＧ Ｃ Ａ还 原 酶 的活 性 ， 进胆 固 醇 的转 运 ， 制 卵磷 脂 促 抑 胆 固 醇 脂 酰 基 转 移 酶 与 脂 蛋 白的 活 性 ， 少 脂 质 的 降解 ｆ。 减 ５ １ 体 外 研 究 表 明 ，ｓ ＣＡ通 过 抑 制 ２ 一 化 酶 的 活性 及 胆 汁 酸 ａ 羧 的 合 成 ， 胆 固 醇 通 过 肠 道 排 出 减 少 ， 中水 平 增 加 ： ｓ 使 血 ＣＡ 增 加 肝 脏 脂 酶 活 性 ， 低 脂 蛋 白脂 酶 的活 性 。 而 使 Ｖ Ｄ 降 从 ＬＬ 与Ｌ ＤＬ的 清 除 减 少 。 ｓ Ｃ Ａ还 可 减 少 激 素 清 除 并 增 强 其 升 高
肾 移植 术 后高 脂 血症 取 得 了较 好 的效 果 ． 现将 临 床研 究 结 果
表１ ３ ２例 高脂 血 症 患 者 应 用 非 诺 贝特 ４周 后 血 脂 情 况 （ 。 硝 ｍｍｏ／ ｌ Ｌ
分 析 如下 ：
１ 资 料 与 方 法 １１一 般 资 料 ．
年后 发病 和 死亡 的 主要 原 因
１４疗 效 评 定 标 准 ．
抗 菌谱更 广 ， 良反应 更少［ 阿奇霉 素的组 织渗 透性 较高 ． 不 ４ １ 。 组 织中的药物 浓度要高 于同期血 药浓度 。 此外他还 有典 型的抗生 素后 效应 ，与其血 药半 衰期 长有关 。支 原体 感染 一般 病 程较 长， 阿奇霉素 胃肠道反应轻微 ， 患儿及家 长容易配合完成治疗Ｉ ｓ １ 。

高血脂联合用药方案高血脂是指血液中胆固醇和/或甘油三酯水平升高的疾病。

不加以控制的高血脂会增加心血管疾病的风险。

为了有效地降低高血脂的水平，联合用药方案成为常用的治疗策略之一。

以下是几种常见高血脂联合用药方案。

1. 辅酶A-脱氢酶抑制剂（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）+ 快速释放型烟酸制剂他汀类药物通过抑制肝内胆固醇合成酶的活性，降低胆固醇的产生，并增加低密度脂蛋白受体的表达，促进胆固醇代谢。

烟酸则通过影响脂肪酯代谢，增加高密度脂蛋白的合成，减少甘油三酯和低密度脂蛋白的合成。

这两种药物的联合应用可以改善血脂谱，降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，提高高密度脂蛋白的水平。

2. 他汀类药物 + 阿司匹林阿司匹林是一种抗血小板药物，通过抑制血小板聚集和血液凝固来预防心血管事件。

他汀类药物可以改善血脂谱，降低血栓形成的风险。

这种联合用药方案适用于高血脂患者伴有相关心血管风险的情况。

3. 他汀类药物 + 风险特异性的药物根据患者的具体情况和心血管风险水平，可以选择联合应用一些风险特异性的药物。

例如，对于高三酸甘油酯血症患者，联合使用他汀类药物和纤维酸类药物可以更有效地降低甘油三酯；对于高胆固醇患者，联合使用他汀类药物和胆酸螯合剂可以有效地降低胆固醇。

4. 他汀类药物 + 纤维酸类药物纤维酸类药物通过增加胆固醇的排出和抑制肝内胆固醇合成来降低血脂水平。

他汀类药物则通过抑制胆固醇合成酶来减少胆固醇的合成。

这两种药物可以协同作用，降低总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的水平。

5. 他汀类药物 + 胆酸螯合剂胆酸螯合剂可以与胆汁中的胆酸结合，阻止其被再吸收，促使其从体内排出，从而降低血液中的胆固醇水平。

与他汀类药物联合应用可以提高胆固醇的清除和胆固醇的合成抑制效果，进一步降低血脂水平。

值得注意的是，在联合用药方案中，应遵循医生的指导和建议，并进行定期的血脂监测。

同时，患者应注意合理饮食，限制高脂、高胆固醇的食物摄入，合理控制体重，适度进行有氧运动，戒烟限酒，以全面控制高血脂的风险因素。

2、心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成；
3、中枢神经系统：行为、认知、记忆和精神改变；
4、胃肠道系统：胃肠道出血、胰腺炎、消化道溃疡；
5、免疫系统：免疫力低下、易患感染尤其是重症感染；
6、皮肤：萎缩，伤口愈合延迟，红斑，多毛，口周皮炎，糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等；
（2）病毒感染：MMF所致病毒感染多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。
（2）真菌感染：MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。
2、胃肠道症状
3、骨髓抑制：可有WBC减少，＜3000/ mm 3时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/ mm 3则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如血小板下降达6.0万/ mm 3，应及时停药。（三系下降如系系统性红斑狼疮活动所致则无需减药）。
4、CsA 治疗肾病综合征时疗程为 3～6 个月，少数患者可小剂量（≦3mg/kg?d）CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应（停药或减量后出现的疗效）。
（四）注意事项
1、由于单用 CsA 治疗后复发率高，临床上常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用，可提高 CsA 的临床疗效。
2、应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人 5mg/kg?d，儿童 200mg/m2?d 时，即使血药浓度低，增加 CsA 剂量也会增加毒性。CsA 血药浓度在正常治疗范围内并不能排除发生肾毒性的可能性。
3、使用CsA时，应调整血胆固醇在6.5mmol/L以下，胆固醇水平正常时CsA用量为4～5mg/kg?d；血胆固醇在 7.8mmol/L 时，则很难达到有效组织浓度。

(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)
• 膜性肾病
(membranous glomerulonephritis,MN)
A normal glomerulus is shown diagramatically. The normal anionic charge barrier of slit pores in overlying podocyte cytoplasm prevents protein molecules such as albumin from passing through the endothelium. The normal mesangium contains about 2 to 4 mesangial cells, which have a macrophage-like function.
3 肾功能损伤
• • 两个方面 •
急性肾衰竭 肾小管功能损伤：近曲小管损害
三、急性肾功能衰竭：原因
a.有效循环血量锐减
严重低白蛋白血症、低钠血症 失液（吐、泻、大量放腹水等） 过度利尿 不恰当使用降压药
b.不恰当使用ACEI类药
c.不恰当使用非甾体类药
d.抗菌药物所致急性肾小管坏死
急性肾功能衰竭：原因2
• This is IgA nephropathy (Berger disease). The IgA is deposited mainly within the mesangium, which then increases mesangial cellularity as shown at the arrow.
• This is a normal glomerulus by light microscopy. The glomerular capillary loops are thin and delicate. Endothelial and mesangial cells are normal in number. The surrounding tubules are normal. Life is good.

临床药师免疫抑制剂不合理用药典型案例解析陈泉金１,沈钦勇２,倪政彪１,宋洪涛２∗(１．厦门大学附属福州第二医院药剂科,福州３５０００７;２．联勤保障部队第九〇〇医院药学科,福州３５００２５)[摘㊀要]㊀目的:通过对门诊处方和住院医嘱审核中发现的免疫抑制剂不合理使用典型案例进行解析,提高医院合理用药水平.方法:通过查阅药品说明书㊁相关的指南及文献,对门诊处方及住院医嘱审核中发现的免疫抑制剂不合理使用典型案例进行详细的解析.结果:免疫抑制剂门诊处方和住院医嘱审核中发现的主要问题是钙调磷酸酶抑制剂与他汀类药物㊁大环内酯类抗菌药物㊁质子泵抑制剂㊁利福平㊁五酯胶囊以及唑类抗真菌药物等之间的药物相互作用问题.结论:免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂与多种药物之间存在有临床意义的相互作用,是免疫抑制剂不合理处方的常见问题,应该作为药师审核处方(医嘱)时的关注重点.[关键词]㊀免疫抑制剂;处方审核;钙调磷酸酶抑制剂;药物相互作用[中图分类号]㊀R ９７９．５,R ９６９．３㊀㊀㊀[文献标志码]㊀A㊀㊀㊀[文章编号]㊀１６７１Ｇ２８３８(２０２０)０６Ｇ０４４６Ｇ０５D O I :１０．５４２８/pc a r ２０２００６１１A n a l y s i s o f t y p i c a l c a s e s o f i r r a t i o n a l u s e o f i m m u n o s u p pr e s s a n t s C H E N Q u a n j i n １,S H E N Q i n y o n g ２,N IZ h e n g b i a o １,S O N G H o n g t a o ２∗(１．D e p a r t m e n to fP h a r m a c y ,F u z h o uS e c o n d H o s pi t a l A f f i l i a t e d t oX i a m e nU n i v e r s i t y ,F u z h o u３５０００７,C h i n a ,２．N o ．９００H o s p i t a l o f J o i n tL o g i s t i c sS u p p o r tF o r c e ,F u z h o u３５００２５,C h i n a)[A B S T R A C T ]㊀O b je c t i v e :T oa n a l y z et h et y p i c a l c a s e sof i r r a t i o n a lu s eo f i m m u n o s u p p r e s s a n t s i nt h er e v i e w o fo u t p a t i e n t p r e s c r i p t i o n s a n d i n p a t i e n tm e d i c a l o r d e r s ,s o a s t o i m p r o v e r a t i o n a l u s e o f d r ug s i n th e h o s pi t a l ．M e t h o d s :B y r e f e r r i n g t od r u gi n s t r u c t i o n s ,r e l e v a n t g u i d e l i n e sa n dl i t e r a t u r e ,t y p i c a lc a s e sf o u n di no u t p a t i e n t p r e s c r i p t i o n sa n di n p a t i e n tm e d i c a lo r d e r s c o n c e r n i n g i r r a t i o n a l u s e o f i m m u n o s u p p r e s s a n t sw e r e a n a l y z e d i nd e t a i l ．R e s u l t s :T h em a i n p r o b l e m s i d e n t i f i e d i n t h e r e v i e wo f o u t p a t i e n t p r e s c r i p t i o n s a n d i n p a t i e n tm e d i c a l o r d e r s o f i m m u n o s u p p r e s s a n t d r u gsw e r e t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n c a l c i n e u r i n i n Ｇh i b i t o r s a n d s t a t i n s ,m a c r o l i d e a n t i b a c t e r i a l s ,p r o t o n p u m p i n h i b i t o r s ,r i f a m p i n ,W u z h i c a p s u l e sa n da z o l ea n t i f u n g a l a g e n t s ．C o n c l u s i o n :T h e c l i n i c a l i n t e r a c t i o n sb e t w e e nc a l c i n e u r i n i n h i b i t o r sa n dav a r i e t y o fd r u g sa r ec o m m o n p r o b l e m s i ni r r a t i o n a l p r e s c r i p t i o no f i m m u n o s u p p r e s s a n t s a n d s h o u l db e t h e f o c u s o f p h a r m a c i s t sw h e n t h e y r e v i e w p r e s c r i pt i o n s a n dm e d i c a l o r d e r s ．[K E Y W O R D S ]㊀i m m u n o s u p p r e s s a n t ;p r e s c r i p t i o n r e v i e w ;c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r ;d r u gi n t e r a c t i o n [P h a r m C a r eR e s ,２０２０,２０(６):４４６Ｇ４５０]作者简介㊀陈泉金(男),药师．E Ｇm a i l :f u z h o u c q j＠１６３．c o m ∗通信作者(C o r r e s p o n d i n g au t h o r ):宋洪涛,E Ｇm a i l :s o h o t o ＠v i p．１６３．c o m ㊀㊀根据四查十对 原则,药师在审方时应重点关注药品的适应证㊁用法用量㊁禁忌证及特殊人群用药,但是对于免疫抑制剂中的钙调磷酸酶抑制剂(c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r s ,C N I s),除了关注以上几点,还需要特别关注药物之间的相互作用.C N I s 是一类通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的药物,包括环孢素和他克莫司等.通过查阅相关数据库和文献,发现与环孢素存在显著相互作用的药物达１３８种,与他克莫司存在显著相互作用的药物达２５５种.药物相互作用涉及的知识面比较广,是医师容易忽略的薄弱环节,但却是药师可以有所作为的环节.本文通过分析在门诊处方和住院医嘱审核中发现的不合理用药问题,探讨如何合理使用免疫抑制剂.１㊀门诊处方审核发现的典型不合理用药问题１．１㊀问题处方１ 环孢素与他汀类药物之间的药物相互作用㊀患者,男,５３岁,诊断为肾病综合征[特发性膜性肾病(I MN )],医师开具的药物如下:环孢素软胶囊(商品名新山地明)２５m g ,b i d ,p o ;氟伐他汀钠缓释片(商品名来适可)８０m g ,睡前服用１次,p o ;坎地沙坦酯片(商品名必洛斯)４m g,睡前服用１次,p o ;甲泼尼龙片(商品名美卓乐)２０m g ,早上服用１次,po .１．１．１㊀解析１㊀该患者诊断为肾病综合征.肾病综合征的诊断标准可以概括为 三高一低 ,即:(１)大量蛋白尿(尿蛋白＞３．５g /d );(２)低白蛋白血症６４４ 药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s ㊀２０２０D e c ;２０(６)陈泉金,等．免疫抑制剂不合理用药典型案例解析(人血白蛋白＜３０g/L);(３)水肿;(４)高脂血症.该患者病理类型属于肾病综合征中的I MN.I MN患者保守治疗无效,通常单用糖皮质激素效果不佳,需同时联用免疫抑制剂.根据相关的专家共识和指南[１Ｇ２],I MN的初始治疗方案有以下两种:(１)糖皮质激素＋烷化剂(首选环磷酰胺);(２)糖皮质激素＋C N I s.该患者使用的是糖皮质激素＋C N I s方案.㊀㊀糖皮质激素的使用原则和方案如下:(１)起始足量㊀常用药物为泼尼松１m g k g－１ d－１,口服８周,必要时可延长至１２周;(２)缓慢减药㊀足量治疗后每２~３周减原剂量的１０％,当减至２０m g/d左右时症状易反复,应更加缓慢减量;(３)长期维持㊀最后以最小有效剂量(１０m g/d)再维持半年左右.当水肿严重㊁有肝功能损害或泼尼松疗效不佳时,可更换为甲泼尼龙p o或i v g t t.㊀㊀环孢素的使用原则和方案为:建议使用环孢素总疗程为１~２年.初始治疗:环孢素给药剂量３．０m g k g－１ d－１,q１２h,p o,后续根据血药浓度调整剂量,推荐环孢素稳态谷浓度为１００~１５０n g/m l.维持治疗:根据K D I G O肾小球肾炎临床治疗指南(２０１２年)中对I M N的论述,其中提及若C N I s治疗６个月未获得完全或部分缓解,建议停止继续使用.若达到持续缓解且无C N I s治疗相关的肾毒性出现,建议C N I s剂量按每４~８周的间期逐渐下调至起始剂量的５０％,且至少维持１２个月[３].１．１．２㊀结论１㊀根据相应的专家共识和指南,治疗I MN,环孢素的初始剂量建议为３m g k g－１ d－１.该患者体质量为６５k g,需给予约１９５m g的环孢素,血药浓度维持在１００~１５０n g/m l,维持剂量可以逐渐下调至起始剂量的５０％.该处方信息有限,无法明确患者处于初始治疗还是维持治疗阶段,也无法明确该患者在低剂量环孢素治疗下症状是否得到缓解,因此仅能判断环孢素和甲泼尼龙使用的适应证合理,但给药剂量方面需要结合患者病情进行综合评估.１．１．３㊀解析２㊀通过查阅相关数据库,发现环孢素与他汀类药物之间存在药物相互作用.环孢素能够显著提高他汀类药物的血药浓度,易致肝功能损伤㊁肌病及横纹肌溶解的风险增加,而横纹肌溶解可导致急性肾功能衰竭甚至死亡.对环孢素与他汀类药物联用的建议见表１.１．１．４㊀结论２㊀根据表１,与环孢素联用时氟伐他汀剂量不应超过４０m g/d.该患者的用药剂量是８０m g/d,剂量偏大,易导致肝功能损伤㊁肌病及横纹肌溶解的风险增加,从而可能导致急性肾功能衰竭甚至死亡.表１㊀环孢素与他汀类药物联用的建议T a b l e１㊀S u g g e s t i o n s f o r t h e c o m b i n a t i o no f c y c l o s p o r i n e a n d s t a t i n s他汀类药物与环孢素联用的建议阿托伐他汀在阿托伐他汀与环孢素必须联用的情况下,阿托伐他汀的剂量不应超过１０m g/d瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀药品说明书的禁忌项中明确写到本品禁用于同时使用环孢素的患者匹伐他汀匹伐他汀药品说明书的禁忌项中明确写到对于正在服用环孢素的患者禁止给予匹伐他汀洛伐他汀当环孢素与洛伐他汀联用时,可导致后者的A U C升高５~８倍,应尽量避免环孢素与洛伐他汀联用辛伐他汀辛伐他汀与环孢素联用时,辛伐他汀剂量不应超过１０m g/d普伐他汀普伐他汀与环孢素联用时,普伐他汀起始剂量为１０m g/d,建议不超过２０m g/d氟伐他汀氟伐他汀与环孢素联用时,氟伐他汀剂量不应超过４０m g/d㊀㊀A U C:血药浓度曲线下面积１．２㊀问题处方２ 环孢素与大环内酯类药物之间的药物相互作用㊀患儿,男,８岁,诊断为免疫性血小板减少㊁呼吸道感染,医师开具的药物如下:甲泼尼龙片(商品名美卓乐)２４m g,早上服用１次, p o;环孢素软胶囊(商品名新山地明)２５m g,b i d, p o;克拉霉素片(商品名京新)０．２５g,b i d,p o;碳酸钙D３颗粒(商品名朗迪)３g,中午服用１次,冲服; LＧ谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒(商品名麦滋林S)６７０m g,早上服用１次,冲服.１．２．１㊀解析１㊀免疫性血小板减少症(I T P)主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受,导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足.阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是治疗I T P的重要方面.㊀㊀关于儿童I T P的治疗,相关指南中提及一线和二线治疗方案,一线治疗方案药物包括:糖皮质激素类药物(如甲泼尼龙)㊁静脉注射人免疫球蛋白(I V I G)及抗D免疫球蛋白(a n t iＧDi m m u n o g l o b uＧl i n);二线治疗方案包括:脾切除㊁利妥昔单抗治疗(上述方案可诱导长期缓解),及免疫抑制剂㊁高剂量地塞米松㊁血小板生成素受体激动剂(T P OＧR A s)治疗(上述药物可用于维持治疗)[４].㊀㊀糖皮质激素类药物是I T P常用的一线治疗药物,对于新诊断为I T P的儿童患者,泼尼松的常规给药剂量为１~４m g k g－１ d－１,持续１~２周,期间维持剂量或减少剂量均可.免疫抑制剂中的硫唑嘌呤㊁环磷酰胺㊁环孢素㊁西罗莫司和吗替麦考酚酯曾用于儿童慢性I T P的治疗,然而因缺乏证据,不推荐这些药物用于儿童I T P的治疗.１．２．２㊀结论１㊀根据相应指南,I T P一线治疗方案７４４药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s㊀２０２０D e c;２０(６)陈泉金,等．免疫抑制剂不合理用药典型案例解析泼尼松推荐剂量为１~４m g k g－１ d－１,该患者体质量为３５k g,给药剂量宜为３５~１４０m g/d,换算为甲泼尼龙剂量为２８~１１２m g/d,而环孢素不推荐用于儿童I T P的治疗,因此对于该患者,建议单用甲泼尼龙并适当增加给药剂量,如果疗效不佳可换用二线治疗方案,如利妥昔单抗㊁血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕等治疗.１．２．３㊀解析２㊀通过查阅相关书籍,发现环孢素与大环内酯类抗生素存在药物相互作用,其中提及:除了阿奇霉素外,所有大环内酯类抗生素都是C Y P３A４的中等强度抑制剂,可以减缓C N I s类药物(如环孢素㊁他克莫司)和雷帕霉素靶蛋白抑制剂(如西罗莫司)的代谢,其中红霉素和克拉霉素影响最大,联用时会显著增加上述免疫抑制剂的血药浓度或血药浓度曲线下面积(A U C)３至１０倍,应尽量避免联合应用.大部分的体外和体内研究数据表明,阿奇霉素和上述免疫抑制剂之间不存在药动学相互作用[５].因此,当使用环孢素的同时要用到大环内酯类药物抗感染治疗,可考虑将阿奇霉素作为首选.１．２．４㊀结论２㊀该患者使用环孢素的同时联用克拉霉素,而克拉霉素是C Y P３A４的中等强度抑制剂,可以减缓C N I s类药物的代谢,升高环孢素的血药浓度,应尽量避免联用,可选的替代药物为阿奇霉素.１．３㊀问题处方３ 他克莫司与质子泵抑制剂之间的相互作用㊀患者,女,４４岁,诊断为轻度系膜增生(I g M肾病),胃溃疡,医师开具的药物如下:盐酸贝那普利片(商品名洛汀新)１０m g,早上服用１次, p o;骨化三醇胶丸(商品名罗盖全)０ ２５μg,晚上服用１次,p o;醋酸泼尼松片１２ ５m g,早上服用１次, p o;艾司奥美拉唑肠溶胶囊(商品名莱美舒)２０m g, b i d,p o;他克莫司胶囊(商品名普乐可复)０ ５m g, b i d,p o.１．３．１㊀解析１㊀该患者诊断为轻度系膜增生(I g M 肾病),属于非I g A型系膜增生性肾小球肾炎.关于I g M肾病是否是一种单独的疾病,目前仍存在争议.I g M肾病目前尚无特定的治疗方案,首选糖皮质激素治疗,给予糖皮质激素中长程疗法,但具体用量及疗程目前尚无明确方案.有文献报道仅有１/３的患者对激素敏感,其余对激素抵抗㊁依赖或复发等难治性肾病患者可考虑加用环磷酰胺或环孢素等免疫抑制剂联合治疗.I g M肾病病程长,对激素治疗反应差,常反复发作,多数发展为局灶节段性肾小球硬化,少数可发展为慢性肾功能衰竭[６Ｇ７].１．３．２㊀结论１㊀关于I g M肾病的治疗方案目前缺乏明确的循证医学证据推荐,多为经验性治疗.该处方中泼尼松联合他克莫司治疗I g M肾病在适应证方面合理,在给药剂量方面目前无推荐方案,需要医师结合患者病情进行综合评估.１．３．３㊀解析２㊀查阅相关数据库和文献,有资料表明给予健康受试者２m g他克莫司,同时联用兰索拉唑３０m g/d,连用４d,对于C Y P２C１９基因突变型和野生型受试者,他克莫司的A U C分别升高８１％和２９％,其他质子泵抑制剂(P P I s)如奥美拉唑㊁艾司奥美拉唑和兰索拉唑也存在类似现象,而泮托拉唑和雷贝拉唑与环孢素或他克莫司之间无明显药物相互作用.绝大多数P P I s主要通过C Y P２C１９代谢,如果该酶的基因型发生突变,则C Y P３A４成为主要的代谢途径,与他克莫司竞争代谢途径,减少他克莫司的清除率,可增加他克莫司的血药浓度.有研究报道C Y P２C１９突变型∗２和∗３等位基因在中国人群中的发生率分别为３２．１％和６．６％[８],发生突变的频率较高,因此需要关注C Y P２C１９基因突变的患者使用质子泵抑制剂时对他克莫司血药浓度的影响[９].为了最大程度地减少与他克莫司的相互作用,抑酸治疗方案可考虑选择的质子泵抑制剂有泮托拉唑或雷贝拉唑.１．３．４㊀结论２㊀对于C Y P２C１９基因突变型患者,艾司奥美拉唑与他克莫司联用可能会显著升高后者的血药浓度,如果患者未检测基因型,为了避免药物相互作用,可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑作为替代药物.１．４㊀问题处方４ C N I s与唑类抗真菌药物之间的药物相互作用㊀患者,男,４５岁,诊断为二次肾移植术后.医师开具的药物如下:西罗莫司片(商品名雷帕鸣)１m g,中午服用１次,p o;他克莫司胶囊(商品名普乐可复)１m g,b i d,p o;伏立康唑胶囊２００m g,b i d,p o.１．４．１㊀解析㊀上述患者是肾移植术后伴发肺部真菌感染,出院后门诊复查给予伏立康唑序贯口服治疗.关于伴发感染的肾移植患者免疫抑制剂调整方案比较复杂,需平衡感染和排异的风险,仅凭有限的信息,作者无法对处方中的免疫抑制剂使用方案进行评价,但是需要考虑这３种药物之间是否存在药物相互作用.㊀㊀通过查阅伏立康唑(商品名威凡)药品说明书,其中提及 西罗莫司与伏立康唑联用时西罗莫司(单剂２m g)的c m a x和A U C分别升高６．６倍和１１倍,因此禁止两者联用 .通过查阅相关数据库和书籍,发现他克莫司或环孢素与唑类抗真菌药物之间均存在显著的药物相互作用[５],两者联用的建议见表２.８４４ I S S N１６７１Ｇ２８３８㊀C N３１Ｇ１８７７/R㊀P h a r m C a r eR e s㊀药学服务与研究㊀２０２０D e c;２０(６)h t t p://p c a r j o u r n a l．z g k w．c n㊀EＧm a i l P h a r m C R＠v i p．１６３．c o m㊀P h n/F a x８６Ｇ２１Ｇ６５５１９８２９㊀P h n０２１Ｇ３１１６２３３０㊀㊀㊀㊀㊀表２㊀他克莫司或环孢素与唑类抗真菌药物联用的建议T a b l e２㊀S u g g e s t i o n s f o r t h e c o m b i n a t i o no f c y c l o s p o r i n e o r t a c r o l i m u s a n da z o l e a n t i f u n g a l a g e n t s唑类抗真菌药物他克莫司环孢素氟康唑如果使用氟康唑剂量ȡ２００m g/d,建议他克莫司初始剂量降低４０％对于治疗全身性真菌感染的氟康唑剂量(如用于治疗隐球菌病或念珠菌病使用到４００m g/d),建议环孢素初始剂量降低２５％伏立康唑建议他克莫司初始剂量降低６６％建议环孢素初始剂量降低５０％伊曲康唑伊曲康唑通常能升高他克莫司的血药浓度达２~３倍,至少将他克莫司初始剂量降低５０％一般将环孢素初始剂量降低３３％泊沙康唑建议他克莫司初始剂量降低６６％建议环孢素初始剂量降低２９％㊀㊀综合来看,唑类抗真菌药物对他克莫司的影响程度大于对环孢素的影响程度,因此联用时他克莫司剂量下调的幅度更大.１．４．２㊀结论１㊀西罗莫司与伏立康唑联用时西罗莫司(单剂２m g)的c m a x和A U C分别升高５．５６倍和１０．１４倍,因此禁止两者联用.１．４．３㊀结论２㊀他克莫司与伏立康唑联用时他克莫司剂量应比原来降低６６％,药师发药时应询问患者既往他克莫司的使用剂量,同时提醒患者使用上述两种药物期间应密切监测他克莫司的血药浓度.２㊀住院医嘱审核发现的典型不合理用药问题㊀㊀患者,男,３２岁,６２k g,７个月前因 慢性肾功能不全(尿毒症期) 行同种异体肾移植术,术后恢复良好.门诊复查肾功能提示:尿素氮１１．４５m m o l/L㊁肌酐４１７μm o l/L.他克莫司血药浓度２．９０n g/m l.移植肾彩超提示:肾移植术后,移植肾大,实质回声增强,肾动脉血流速度减慢,阻力指数升高.以 肾移植术后排斥反应 收入院.患者半个月前于结核病医院诊断为肺结核,规律服用利福平㊁异烟肼㊁乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗,效果良好.该患者入院前用药方案如下:他克莫司胶囊２．０m g,b i d,p o;吗替麦考酚酯胶囊０．５g,b i d,p o;甲泼尼龙片８m g,q d, p o;五酯胶囊２２．５m g,b i d,p o;利福平胶囊０．４５g, q d,p o;异烟肼片０．３g,q d,p o;乙胺丁醇片０．７５g, q d,p o;吡嗪酰胺片０．５g,t i d,p o.㊀㊀该患者肾移植术后７个多月,测得他克莫司血药浓度为２．９０n g/m l,明显低于参考值(４~１０n g/m l)[１０],引起他克莫司血药浓度下降的原因是什么呢?由于该患者饮食㊁服药均规律,之前他克莫司血药浓度一直维持在正常范围内,自从服用抗结核药物后血药浓度出现了明显降低,因此首先从药物相互作用角度去查找原因.该患者使用的是经典的四联抗结核方案.由于利福平是C Y P４５０酶诱导剂,会使免疫抑制剂的血药浓度显著下降,疗效降低,从而增加急性排斥反应的发生率.根据«肾移植受者K D I G O临床实践指南»[１１],使用利福平时必须增加２~３倍C N I s类药物的剂量.体外和体内研究表明,利福霉素类药物对酶的诱导作用大小是:利福平＞利福喷丁＞利福布汀.㊀㊀另外,该指南[１１]参考资料部分还提及,使用无利福平的方案治疗移植术后结核病有成功的案例.在这些案例中,用氟喹诺酮类药物替换利福平,与异烟肼㊁乙胺丁醇㊁吡嗪酰胺联合使用２个月,之后停用乙胺丁醇和吡嗪酰胺,继续联用氟喹诺酮类药物和异烟肼１０~１２个月,成功率达１００％.㊀㊀综上所述,该患者有以下两种治疗方案可选: (１)逐步增加他克莫司给药剂量直至达到目标浓度范围,并观察临床指标是否好转;(２)将利福平换成利福布汀或氟喹诺酮类药物.由于该患者经济条件欠佳,而且本院无利福布汀,因此综合考虑后建议医师将利福平更换为左氧氟沙星片治疗.㊀㊀该患者使用的三联免疫抑制方案是:他克莫司胶囊＋吗替麦考酚酯胶囊＋甲泼尼龙片,除此之外,还联用了五酯胶囊.根据五酯胶囊药品说明书中所列适应证,本品可用于慢性㊁迁延性肝炎丙氨酸转氨酶升高者.根据文献报道,五酯胶囊能够显著增加他克莫司的血药浓度,但存在较大的个体差异.在肾移植患者的研究中发现,联用五酯胶囊６个月后,他克莫司剂量降低３４．％(９５％置信区间为２５．４％~４２．６％),谷浓度升高１００．５％(９５％置信区间为６０．９％~１４０．１％),谷浓度/剂量比值升高２２０．７％(９５％置信区间为１６７．１％~２７４．４％)[１２].目前,肾移植患者联合使用他克莫司和五酯胶囊的用药方案越来越常见,该方案虽然属于超药品说明书用药,但国内有充足的循证医学证据支持,属于合理的联合用药.联用五酯胶囊可以降低他克莫司的给药剂量,减少药费支出,减轻患者经济负担,但是使用前期要密切监测他克莫司血药浓度变化情况.３㊀讨㊀论㊀㊀免疫抑制剂与其他药物之间的相互作用应该成为药师重点关注或研究的内容,也是处方审核时需要特别关注的方面,其中C N I s是免疫抑制剂中与其他药物存在有临床意义的相互作用较多的品种,９４４药学服务与研究㊀P h a r m C a r eR e s㊀２０２０D e c;２０(６)陈泉金,等．免疫抑制剂不合理用药典型案例解析尤其需要重视.㊀㊀一般来说,免疫抑制剂与其他药物联用时受到影响最大的是免疫抑制剂的血药浓度,但是与他汀类药物联用时,对环孢素的血药浓度无影响,但是影响他汀类药物的血药浓度,联用不当可使他汀类药物血药浓度升高,导致肌病甚至横纹肌溶解的风险增加.环孢素禁止与瑞舒伐他汀㊁匹伐他汀联用,应尽量避免与洛伐他汀联用.与阿托伐他汀㊁辛伐他汀㊁普伐他汀和氟伐他汀联用时需要注意调整他汀类药物的剂量.㊀㊀环孢素还与大环内酯类药物(除阿奇霉素外)之间存在有临床意义的相互作用,尤其是红霉素和克拉霉素对环孢素的血药浓度影响最大,因此应该尽量避免与环孢素联用,可以选择阿奇霉素作为替代药物.㊀㊀C N I s中的他克莫司由于其疗效高于环孢素,而且药品不良反应(A D R s)较环孢素少,成为国内外指南优先推荐的品种.由于器官移植患者围手术期需要使用P P I s预防应激性溃疡,而大多数P P I s是C Y P２C１９的底物,对于C Y P２C１９基因突变的患者,P P I s与他克莫司竞争代谢途径,减少他克莫司的清除,导致他克莫司血药浓度升高,其中泮托拉唑和雷贝拉唑与他克莫司之间无明显的相互作用.为了最大程度地减少与他克莫司的相互作用,抑酸治疗方案可考虑选择的P P I s有泮托拉唑和雷贝拉唑.㊀㊀五酯胶囊用于提升他克莫司的血药浓度方案为我国首创,国内研究的资料比较多,循证医学证据较充足,虽然属于超药品说明书用药,但联用合理,可以降低他克莫司的给药剂量,减少药费支出,减轻患者的经济负担,不过使用前期需要密切监测患者他克莫司血药浓度的变化情况.㊀㊀需要注意的是抗感染药物中的唑类抗真菌药物和利福平对环孢素和他克莫司血药浓度均有影响.唑类抗真菌药物对他克莫司血药浓度的影响程度大于对环孢素的影响程度,两者联用时他克莫司的剂量需要下调更多;而利福平属于C Y P４５０酶诱导剂,能够显著降低C N I s类药物的血药浓度,当与利福平联用时,C N I s类药物剂量需要增加２~３倍,或者可以考虑将利福平更换为利福布汀或氟喹诺酮类药物治疗.总之,免疫抑制剂尤其是C N I s与其他药物之间的相互作用应该作为药师在审核免疫抑制剂相关处方或医嘱时关注的重点.ʌ参考文献ɔ[１]㊀中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组．中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识[J]．中华肾脏病杂志,２０１４,３０(６):４６７Ｇ４７４．E x p e r t G r o u p o nI m m u n o s u p p r e s s i v e T h e r a p y f o r C h i n e s eA d u l t N e p h r o t i c S y n d r o m e．E x p e r tc o n s e n s u so ni m m u n oＧs u p p r e s s i v et h e r a p y f o r C h i n e s e a d u l t n e p h r o t i cs y n d r o m e[J]．C h i n JN e p h r o l,２０１４,３０(６):４６７Ｇ４７４．I nC h i n e s e．[２]㊀王学东,吴永贵．安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南(２０１６年版)[J]．安徽医学,２０１７(５):５２３Ｇ５３６．WA N G X u e d o n g,WU Y o n g g u i．G u i d e l i n e s f o rd i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t o f a d u l t n e p h r o t i c s y n d r o m e i nA n h u i P r o v i n c e[J]．A n h u iM e d J,２０１７(５):５２３Ｇ５３６．I nC h i n e s e．[３]㊀K D I G OB o a r d．K D I G Oc l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e f o r g l o m e r uＧl o n e p h r i t i s[J]．K i d n e y I n t S u p p l,２０１２,２(２):１３９Ｇ２７４．[４]㊀J a n g JH,K i mJY,M u nY C,e t a l．M a n a g e m e n to f i m m u n e 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t i c e g u i d e l i n e f o r t h e c a r e o f k i d n e y t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s[J]．A mJT r a n s p l a n t,２００９,９(S u p p l３):S１ＧS１５５．[１２]㊀X I N H u a w e n,L I Q i n g,WU X i a o c h u n,e ta l．E f f e c t s o f S c h i s a n d r a s p h e n a n t h e r a e x t r a c to nt h eb l o o dc o n c e n t r a t i o no f t a c r o l i m u si nr e n a lt r a n s p l a n tr e c i p i e n t s[J]．E u rJ C l i nP h a r m a c o l,２０１１,６７(１２):１３０９Ｇ１３１１．[收稿日期]㊀２０２０Ｇ０２Ｇ１９㊀㊀㊀[修回日期]㊀２０２０Ｇ１１Ｇ２１[本文编辑]㊀虞燕霞㊀阳凌燕０５４ I S S N１６７１Ｇ２８３８㊀C N３１Ｇ１８７７/R㊀P h a r m C a r eR e s㊀药学服务与研究㊀２０２０D e c;２０(６)h t t p://p c a r j o u r n a l．z g k w．c n㊀EＧm a i l P h a r m C R＠v i p．１６３．c o m㊀P h n/F a x８６Ｇ２１Ｇ６５５１９８２９㊀P h n０２１Ｇ３１１６２３３０㊀㊀㊀㊀㊀。

同时给予巯乙磺酸钠，预防膀胱毒性。检测尿液常 规，尿液细胞学检查，必要时膀胱镜检，以及早发 现膀胱肿瘤。
内容优选
16
• 苯丁酸氮芥
内容优选
17
苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)
定义
• 苯丁酸氮芥属于烷化剂。主要通过与DNA交联，少数 与RNA交联而破坏细胞的转录与翻译过程。既可影响 增殖的细胞，也可影响处于静止期的细胞，其免疫抑 制程度与剂量和疗程呈正相关。可减少T细胞和B细胞 从而抑制细胞和体液免疫。临床用于慢性淋巴细胞白 血病、淋巴瘤和卵巢癌。与其他抗癌药合并，亦用于 治疗实体瘤。对肾病综合症、系统性红斑狼疮、小血 管炎和膜性肾病有一定疗效。
内容优选
包括普通感染和 机会致病菌的感 染，机会致病菌 的感染包括白色 念珠茵、新型隐 球菌、巨细胞病 毒、带状疱疹、 卡氏肺囊虫等。 口服环磷酰胺通 常比静脉注射冲 击治疗发生感染 的风险大。
环磷酰胺的膀胱 毒性为出血性膀 胱炎和膀胱癌。 与给药途径、治 疗时间及环磷酰 胺的累积剂量有 关。膀胱毒性是 长期口服环磷酰 胺治疗的问题， 可能与环磷酰胺 的代谢产物丙烯 醛有关。对接受 环磷酰胺治疗的 患者给予巯乙磺 酸钠，预防膀胱 毒性。可能的机 制是可以与尿中 的丙烯醛结合， 使其失活。
7.骨骼肌肉系统
骨坏死、肌萎缩、骨质疏松症、长骨生长延缓。长期使用糖皮质激素患者的骨骼 保护，应首选双膦酸盐(bisphosphonates )制剂及钙剂，二膦酸盐制剂具有抑制破 骨细胞以及延长成骨细胞寿命的功能，不仅可以减少骨钙丢失，而且可以增加骨密度、 减少骨折发生率。重度骨质疏松的患者还可以考虑加用活性维生素D3。使用膦麟酸 盐还应注意：由于它可以通过胎盘且在骨骼中的药物半衰期很长，对胎儿具有致畸作 用，准备生育的女性患者禁用。老年患者，若性激素水平明显下降.给予男性患者睾 酮、女性患者雌激素，也有利于对抗糖皮质激素导致的骨质疏松。定期测定患者24小 时的尿钙排出量.若大于400mg，建议限盐并口服氢氯噬噻嗪以减少尿钙的排出。

有些免疫抑制剂的神经毒性是可逆的，如 环孢素停用或减量后，这些症状均可以消 失。
如果病人出现持续性头痛，则应该进行更 详细的神经系统方面的检查，包括头部CT 或MRI、腰穿、以排除中枢神经系统的真菌、 病毒和细菌感染，以及淋巴瘤和其他肿瘤。
九、皮肤、粘膜病变
有些病人可出现皮肤、粘膜的病变，如多 毛症、粘膜破溃、鼻腔溢液、湿疣或牙龈 肥大等；
普乐可复 (FK506、他克莫司)
毒副作用与CSA相似； 肾毒性和高血糖； 震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕
吐等； 部分病例可出现腹胀、高血脂，肝功异常及白细胞减少等
并发症； 偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心
血管系统失调，皮肤异常等。
骁悉(吗替麦考酚酯、 MMF)
美罗华（Rituxan)
过敏反应，如发热、寒战、发抖，皮疹较少见； 无明显造血系统和肝肾功能毒性； 全身反应：发热、寒战、衰弱、头痛、腹痛、咽痒； 血液系统：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少； 心血管系统：低血压；
消化系统：恶心、呕吐； 血管性水肿； 肌肉和骨骼系统：肌痛； 神经系统：头晕； 呼吸系统：鼻炎，支气管痉挛； 皮肤和其他：皮痒，潮红，荨麻疹。
血液系统损害：贫血、白细胞减少； 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀、腹泻等； 感染性并发症：尿路感染、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感
染，败血症、尿频以及有些类型感染的发生率增加； 偶见高血尿酸、高血钾、肌痛等不良反应； 胎儿致畸可能； 增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的可能。
环磷酰胺（CTX）
免疫抑制剂的毒副作用
免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑 制异常的免疫反应，同时也会抑制机体正常的免 疫能力，故长期应用或使用不当，可导致严重的 不良反应。

⩾3.4 ⩾4.1
⩾4.1 ⩾4.9
⩾1.7 ⩾2.3
降低
< 1.0
高脂蛋白血症分型(1970),WHO
表 型
名称
TC TG CM VLDL LDL
I
高CM血症 ↑→ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↓→
IIa 高脂蛋白血症 ↑↑ → → → ↑↑
IIb 高脂蛋白血症 ↑↑ ↑↑
→
↑
↑
III -VLDL
↑↑ ↑↑
我国HTG 患病率高达12.7%，服用他汀中仍有47.6% 伴HTG 和（或）低HDL 血症；在极高危患者人群中， 其比例更高达74.2%。
前瞻性队列研究、基因学、随机对照试验等表明HTG 是心血管疾病的独立危险因素
HTG 与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生发展 相关，是糖尿病微血管病变的重要危险因素
【家族性高脂血症－基因分型】
常用名
家族性高胆固醇血症 家族性ApoB100缺陷症 家族性混合型高脂血症 家族性异常β-脂蛋白血症 家族性高TG血症
基因 缺陷
临床特征
表型 分类
以TC升高为主,伴轻度TG升高, LDL明显
LDL-R 缺陷
增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血 症家族史
II IIb
ApoB100 缺陷
Rare mutation in APOC2, APOC2,APOA5 and GPIHBP1
【脂蛋白脂肪酶(LPL)是TG水解代谢关键酶】
LPL由肝脏、骨骼肌和脂肪细胞合成、分泌 LPL发挥作用受多种关键蛋白调控
apoC-II（ LPL活性的主要辅因子） apoA-V（ LPL功能的调节剂） LMF1（脂肪酶成熟因子1 ） GPIHBP1（LPL转运关键蛋白） ANGPTL3 and ANGPTL4 (LPL抑制剂）

免疫抑制剂的毒副作 用
免疫抑制剂都缺乏选择性和特异性，不但抑制异
常的免疫反应，同时也会抑制机体正常的免疫 能力，故长期应用或使用不当，可导致严重的
不良反应。
免疫抑制剂共同的毒副作用
一、感
染
免疫抑制剂降低了受者对感染的抵抗能力,
容易发生和加重感染，且治疗较困难, 成为主观
意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因
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二、肿瘤
人类自身免疫系统的功能之一就是识别 和及时清除衰老恶变的自体组织细胞, 免 疫抑制剂的长期大量应用必然损害患者免 疫监视功能
免疫抑制剂中多数影响细胞代谢和
DNA的复制,干扰了DNA合成的过程,具有 致畸和致瘤变作用
由于免疫力低下，易遭受致瘤病毒感
染，从而使肿瘤的发生机会大大增加
七、骨质疏松
大量和长期的皮质激素及其他部分免疫抑
制剂的应用，会导致或加重骨质疏松；
肝移植手术后大量和长期的应用皮
质激素，结果加重骨质疏松，术后3-6个 月，骨质密度会明显下降，但术后1年以
后，部分骨质密度可以逐渐恢复。
八、神经精神症状
部分可有神经毒性，在临床上常见的表现
为躁动、头痛、震颤和感觉异常； 严重时可出现癫痫发作、昏迷、意识模糊、
肾移植患者易发生的肿瘤包括：皮 肤癌、淋巴瘤、肾肿瘤、会阴癌、子宫
癌等，以皮肤癌最多见
恶性血液病移植后好发的,二重肿瘤
淋巴瘤、肝肿瘤、肾肿瘤、皮肤癌、会 阴癌、子宫癌等，以淋巴瘤最多见
三、骨髓抑制
免疫抑制剂大都有骨髓抑制作用，引
起白细胞减少、粒细胞减少或缺乏、血小
板计数下降, 导致感染、出血和贫血等， 由于血液学毒性不能耐受长期治疗占20%。

并 发症 。高 脂血症 是器 官 移植 后发 生心 脑血 管疾 病
该类 药 物 作 为 免 疫 抑 制 剂 用 于 临 床 的历 史 已 久， 此类 药 物 有 ： 尼 松 、 尼 松 龙 （ 的 松 龙 ） 氢 泼 泼 强 、 化 可 的松等 ， 免疫抑 制 作用 已得 到充 分认 可 ， 其 与脂 质代 谢 紊 乱、 脂血 症 的 关 系也早 已得 到证 实 ， 高 因此 ， 最近 国内外 的相 关 报 道 和 文献 较 少 。以往 研 究 发 现 ， 期使 用 肾上 腺皮 质激 素后 ， 长 移植 患者 血清
ｆｃ ｏ ｏ ｙ ｅ ｌ ｄｅ ａ ｉ ｒ ａ ｒ ｎ ｐ ａ ａ ｉｎ ｓ Ｔｈ ｅ ｅ ｔｓｕ ｉ ｓｏ ｈ ｅ ａｉ ｎ ｈｐ ｂｅｗｅ ｎ ｉ ａ ｔｒｆ ｒｈ ｐ ｒｉ ｐｉ ｍｉ ｎ ｏ ｇ ｎ ｔａ ｓ ｌｎｔｐ ｔ ｔ． ｅ ｅ ｒ ｃ ｎ ｔ ｄ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌｔｏ ｓ ｉ ｔ ｅ ｍ— ｍｕ ｏ ｕ ｐ ｅ ｓ ｎ ｓａ ｄ ｈ ｐ ｒｉ ｉ ｅ ａ ａ ｅ ｒ ｖ ｅ ｄ． ｎ ｓ ｐ ｒ ｓａ ｔ ｎ ｙ ｅ ｌｐ ｄ ｍｉ ｒ ｅ ｉｗｅ Ｋｅ ｒ ｙ ｗｏ ｄｓ： Ｉ ｍｍｕ ０ ｐ ｒ ｓａ ｔ ｎ ｓ ｐ ｅｓ ｎ ； ｐａ ｔ ｌｎ Ｈｙ ｅ ｌｐ ｄ ｍｉ ｐ ｒｉ ｉ ｅ ａ； Ｍｅ ａ ｌｃ ｄｉｔ ｒ ａ ｃ ｏ ｉ ｉ Ｏｒ ａ ｔａ ｓ ｔｂｏｉ ｓｕ ｂ ｎ ｅ ｆ ｌｐ ｄ； ｇ ｎ ｒｎ —
素 （ ｅａ ｃｎ 等 可引 起 高脂 血症 。现 就 免疫 抑制 Ｒ ｐｍｙｉ） 剂 与高脂 血脂 关 系的 最新研 究 进展作 一 综述 。
１ 肾上 腺素 皮质 激素
剂： 肾上腺素皮质激 素、 化学 合成抗代谢 药和烷化 剂 、 物免疫 抑 制剂 、 生素类 以及新 型免 疫抑 制 剂 生 抗