喹唑啉类衍生物的合成及生物活性研究进展
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喹唑啉类衍生物的合成及生物活性研究进展
向红梅
【摘 要】在近些年发展中的农药进程中,由于喹唑啉类化合物的广谱生物活性和多变的结构类型,因此引起了广大人们的关注,也显示出了其广泛的应用和发展前景,目前喹唑啉类化合物已有部分成功开发为商品药物,如氟喹唑(杀菌剂)、 喹螨醚(杀螨剂)和易瑞沙(抗癌药物)等.本文综述了近年来喹唑啉(酮)类化合物农用生物活性和医用生物活性的研究进展.
【期刊名称】《广州化工》
【年(卷),期】2017(045)017
【总页数】3页(P18-19,49)
【关键词】喹唑啉;农用生物活性;医用生物活性;研究进展
【作 者】向红梅
【作者单位】黔南民族师范学院, 贵州 都匀 558000
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ450.1
1994 年Barry等[1]合成了4-N,O取代的喹唑啉胺、喹唑啉醚类化合物1，这些化合物在100 μg/mL浓度时，会对小麦的稻瘟病、白粉菌、葡萄霜霉病、番茄晚疫病、小麦叶锈病的控制率都在90%以上，有较好的抑菌效果。
1994 年Coghlan等[2]合成了4-胺基取代的喹唑啉化合物2，这些化合物在浓度达到100 μg/mL时，会对小麦稻瘟病、白粉菌、葡萄霜霉病、番茄晚疫病、小麦叶锈病的控制率在90%以上，有非常好的抑菌活性。
2000年Shalaby等[3]合成了新型喹唑啉衍生物3和4，生物活性测试结果表明：对洋葱白根病和茎腐病有一定的抑制效果，化合物3在15 μg/mL药剂浓度下对洋葱白根病菌抑制率可达68%～88%；而此时化合物4在达到20 μg/mL药剂浓度时，对茎腐病菌抑制活性可达11%～50%。
2004年刘刚[4]以PD 153035为先导化合物，同时设计并合成了一个新型的N取代-4-氨基喹唑啉类化合物5，在500 μg/mL的浓度时，化合物5同进也对玉米的大斑病菌进行了抑菌试验，其中它的孢子萌发时的校正抑制率可达到56.08%以上。
2007年Xu等[5]报道了一类新型化合物6，抑菌活性测试结果表明：化合物6a、6b、6c在药剂浓度为500 μg/mL时，而同时对小麦赤霉病菌的抑制率均为100%。对于辣椒枯萎病菌的抑制率分别为91.3%、98.5%、89.3%，与对照药剂恶霉灵的抑菌活性(91.3%)相当。对苹果腐烂病菌的抑制率分别为96.9%、100%、94.8%，略高于对照药剂恶霉灵的抑制活性(91.2%)。
2008年刘刚[6]以4-氯喹唑啉和巯基化合物为原料，并在丙酮/碳酸钾体系中反应合成了7个新型的化合物，也就是新型4-硫醚基喹唑啉类化合物，同时也利用生长速率的方法对其抑菌活性进行了测定；其中，在浓度为50 μg/mL时，化合物7对于小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌和苹果腐烂病菌的抑制率分别为69.6%、72.9%和70.8%，EC50分别26.89、18.09和29.78 μg/mL。
2008年马耀等[7]又合成了新型化合物，即喹唑啉硫醚类化合物8，在浓度达以50 μg/mL时，对辣椒枯萎病菌、小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌抑制率分别为63.8%、51.9%、55.1%，相当于对照药剂恶霉灵的抑制活性。
2011年刘芳等[8]对化合物9进行了生物活性测试，其中测试结果表明，此化合物对植物真菌有较好的抑制活性，其EC50在17.48～70.80 μg/mL。以小麦赤霉病菌为实验对象，对化合物9进行机制研究，结果表明：菌丝的还原糖下降，并且几丁糖、可溶性蛋白、丙酮酸含量、几丁质酶活性也有下降趋势。
2013年刘军虎[9]以原料为3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮、芳醛和4-氯喹唑啉，经化反应中的席夫碱和硫醚合成了化合物10。杀菌活性测试结果初步表明：在浓度达到50 μg/mL时，化合物10对苹果的腐烂菌的抑制率是71%、对辣椒的枯萎菌抑制率是72%，对马铃薯晚疫菌的抑制率是58%。
2013年张英[10]合成了一系列三烷氧基喹唑啉衍生物，在浓度达到200 μg/mL的时候，系列化合物很好的抑制对对水稻白叶枯病菌和烟草青枯菌的活性。其中化合物11a、11b、11c在浓度达到200 μg/mL和100 μg/mL时，其中对水稻白叶枯病菌的抑制率达到100%以上，抑制活性高于对照药剂叶枯唑(在200 μg/mL浓度时，抑制率为49.3%，在100 μg/mL浓度时的抑制率为和33.9%)。11a和11b的EC50分别为(35.6±4.4) μg/mL和(37.4±1.3) μg/mL，抑制活性远高于对照药剂叶枯唑(EC50值为(217.3±3.6) μg/mL)。
2000年马军安等[11]合成了喹唑啉肟醚类化合物12，在三生烟和珊西烟上分别采用不同用药方法，测试化合物12 (浓度为500 μg/mL)对烟草花叶病毒(TMV)的抑制率。结果表明：化合物12在植株上处理也具有同样的抗TMV活性，并且更具有内吸作用(裸根浸泡法)，并在不与病毒直接作用的条件下，同样具有抗TMV活性和对作物的安全性。化合物12能较好地抑制TMV系统症状并且是在做先接种后喷药处理时，而且优于对照药品二乙酰基二氧代六氢三嗪(DADHT)和双氢睾酮(DHT) (500 μg/mL)也是很明显。
2007 年高兴文等[12]设计合成了新型含3-芳亚甲氨基-4(3H)-喹唑啉酮类的系列新化合物，采用的是在浓度达到500 μg/mL时，对半叶枯斑法在药剂的质量，进行了活体生物活性在治疗烟草花叶病毒的测定，其中结果测定表明对烟草花叶病毒(TMV)活体，这些化合物都具有很高的治疗作用，其中化合物13的治疗活性为55.0%，略高于宁南霉素(54.0%)，与对照药剂宁南霉素相当。研究化合物13作用机制，发现其活性与烟草植株的PAL酶、POD酶、SOD酶的酶含量在一定的时间内具有相关性，并发现此化合物可诱导PR-1a和PR-5基因的表达上调，能阻止TMV病毒的系统感染和远距离侵袭，从而提高抗烟草抗病毒的能力。
2013年张英[13]合成了一类新型5,6,7-三烷氧基喹唑啉类衍生物，采用半叶枯斑法对化合物14进行TMV侵染活体的治疗作用，测试结果表明，其抑制率为48.2%。略低于对照药剂宁南霉素(54.0%)。
2003年Vicentini等[14]通过实验，考察了已经进入临床肿瘤治疗的喹唑啉化合物ZD1839(吉非替尼, gefitinb, Iressa)(15)对雄性激素敏感和雄性激素非依赖性的人前列腺癌细胞和原代培养细胞增殖的影响。结果表明，ZD1839(15)降低了表皮生长因子(EGFR)自磷酸化，IC50值为0.46～0.97 μmol/L，抑制了细胞增殖，IC50为0.37～1.03 μmol/L。在原代细胞里组成性的EGFR自磷酸化低，但是EGF(50 ng/mL)可以明显的引起它的自磷酸化；ZD1839(15)抑制EGF诱导的细胞增殖，IC50值为0.45 μmol/L。在浓度大于1 μmol/L时，ZD1839(15)诱导雄性激素依赖和非依赖的前列腺癌细胞凋亡。
2006年杨松等[15]以4-氯喹唑啉为原料，合成了8个新的4-取代苯基氨基喹唑啉类化合物，对目标化合物进行生物活性测试。测试结果显示，化合物16在1
μmol/L浓度下对PC3细胞增殖抑制活性达到88.6%，进一步研究表明该化合物具有较高的抑制细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化的活性。
2008年Sirisoma等[16]报道了一些的新型4-氨基喹唑啉类新化合物作为诱导细胞凋亡的诱导方剂，其中化合物17作为高活性细胞凋亡诱导剂(EC50值为2纳米激活caspase)，并作为细胞增殖的强效抑制剂(GI502毫微米)作用于T47D细胞。化合物17抑制微管蛋白聚合，是在细胞有效的过度表达ABC转运Pgp-1，并在有效的MX-1人乳腺癌和PC3前列腺癌症的小鼠模型。 2009年Chandregowda等[17]报道了两个新型4-氨基喹唑啉类化合物18a、18b。抗肿瘤活性测试数据表明，这两个化合物对扁平上皮癌细胞的IC50值分别为3.5 μmol/L和3 μmol/L，值得进一步深入研究。
2012年罗会等[18]合成了一系列新型的含戊二烯酮结构的4-取代喹唑啉衍生物，以Bcap37细胞、PC3细胞和MGC-803细胞为试验对象，采用MTT法用体外抗肿瘤细胞活性对所有目标化合物进行了测试。结果显示，很大一部分化合物显现出广谱的抑制活性，其中化合物19表现出广谱的抗癌活性，其对PC3、Bcap37、MGC-803的IC50值分别为(1.34±0.42) μmol/L、(6.5±0.41) μmol/L、(2.49±0.28) μmol/L，略高于对照阿霉素的IC50值[(1.01±0.20) μmol/L、(1.90±0.25) μmol/L和(0.74±0.24) μmol/L]，值得进一步深入研究。
2013年张英等[19]合成了一系列新型的5,6,7-三烷氧基-N-苯基乙基-4-胺基喹唑啉衍生物，以PC3细胞为实验模型，化合物20a、20b、20c在1.28 μmol/L的浓度下通过人表皮生长因子(EGF)诱导强烈抑制细胞外调解激酶1/2(ERK1/2)过磷酸化。MTT实验表明，所有化合物是都会具有一定的抗癌活性的，这当中化合物20c具有的是广谱的抗癌活性，对PC3、BGC-823、Bcap37的IC50值分别为(6.2±0.9) μmol/L, (3.2±0.1) μmol/L和(3.1±0.1) μmol/L。AO/EB染色、Hoechst 33258染色、DNA ladder、和流式细胞分析技术表明化合物20c诱导PC3细胞发生凋亡，并且在72 h下浓度为1 μmol/L的凋亡率为11.6%，在10
μmol/L的浓度下为31.8%。
综上所述, 喹唑啉类化合物的新合成方法不断涌现, 合成手段也不断更新且在喹唑啉环上进行衍生化的 方法也逐渐多样化,其次, 从上述研究不难发现, 喹唑啉环的结构改造从以往集中于环的2位和4位到现在越来越多的修饰出现在环的3位,随着合成技术的不断发展, 更多结构复杂且较刚性的杂环并喹唑啉类化合物被人们相继合成出来, 某些该类化合物表现出了卓越的抗菌性能, 活性基团拼接法仍将是今后喹唑啉类杀菌剂结构改造的主要方法, 其中在喹唑啉环的3位引入活性基团及构建含氮杂环并喹唑啉应是结构改造中值得关注的两个方向。 总之, 喹唑啉类化合物作为医用和农用杀菌剂具有广阔的发展空间。
【相关文献】
[1] Barry A,Trilobi D,Robert, G. Pyridylethoxy-pyridyl Ethylamino, and Pyridylpropyl-
Derivatives of Quinoline and Quinazoline as Insecticides and Fungicides[P].WO
9404527,1994.
[2] Coghlan J M,Dreikorn A B,Jourdan P G,et al. Quinoline Derivatives[P].US 5296484,1994.
