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替格瑞洛在冠心病患者治疗中的安全性分析及对生活质量的影响1. 引言1.1 研究背景冠心病是一种常见的心血管疾病，是由冠状动脉供血不足或完全中断引起的心肌缺血、缺氧的一组症候群。
冠心病的发病率呈逐年增加的趋势，给人们的健康带来严重威胁。
替格瑞洛是一种广泛应用于冠心病治疗的药物，通过抑制血小板聚集，减少心血管事件的发生，对于冠心病的治疗起着重要作用。
然而，随着对替格瑞洛的使用不断增加，其安全性和对生活质量的影响也成为了研究的重点。
在当前医疗环境下，替格瑞洛作为一种重要的治疗方案，其安全性对于冠心病患者的治疗效果和生活质量至关重要。
因此，对替格瑞洛在冠心病患者治疗中的安全性进行深入的分析和探讨，有助于指导临床医生更好地使用这一药物，提高患者的治疗效果和生活质量。
本文旨在探讨替格瑞洛的安全性、对冠心病患者治疗的影响以及对生活质量的影响，从而为临床实践提供一定的参考依据。
1.2 研究目的研究目的是为了探讨替格瑞洛在冠心病患者治疗中的安全性，评估其对患者生活质量的影响，并比较替格瑞洛与其他治疗策略的效果。
通过综合分析替格瑞洛的安全性、治疗效果以及对生活质量的影响，旨在为临床医生提供更多关于替格瑞洛的有效治疗策略，以提高冠心病患者的治疗效果和生活质量。
本研究还致力于总结替格瑞洛在冠心病患者治疗中的副作用及注意事项，以帮助临床医生更好地应对患者在治疗过程中可能遇到的问题，确保患者能够获得安全有效的治疗，并提高患者的治疗依从性和生活质量。
1.3 文献综述一些研究表明，替格瑞洛与传统的氯吡格雷相比，在预防心脏事件方面具有更好的效果。
PLATO研究显示，在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，替格瑞洛和阿司匹林联合应用可以显著降低心梗、中风和死亡率。
对替格瑞洛的长期治疗研究还表明，替格瑞洛可以减少冠心病复发风险，改善患者的生活质量。
也有一些关于替格瑞洛的副作用和安全性问题的研究。
部分研究指出，替格瑞洛可能会增加出血的风险，尤其是在与抗凝药物联合使用时。
【资讯】P2Y12受体拮抗剂如何转换？且看国际专家共识推荐双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂）是急性冠脉综合征（ACS）患者预防血栓事件的首选治疗方法。
由于多种原因，治疗中P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷及坎格雷洛）转换的现象并不少见，但目前指南并未详细说明如何进行转换。
2017年由北美和欧洲抗血小板基础、转化及临床专家牵头共同制定的《P2Y12受体拮抗剂转换使用国际专家共识》提供了详细建议。
不同P2Y12受体拮抗剂的药物特性对比在转换用药时，P2Y12受体拮抗剂的结合位点（竞争性或非竞争性）、半衰期、起效速度及失效等药理学差异均可影响其抗栓疗效和安全性。
为此，共识对四种P2Y12受体拮抗剂的特性进行了概述（表1）。
表1 四种P2Y12受体拮抗剂的药物特性与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物，可快速起效、且不受基因型影响。
替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果强于氯吡格雷，与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复，更有利于抗栓过程中出血的处理。
P2Y12受体拮抗剂转换策略推荐共识对不同P2Y12受体拮抗剂之间的转换模式进行了定义（表2）。
表2 常见P2Y12受体拮抗剂的转换模式从表2可以看到，升级治疗不涉及药物相互作用。
降级治疗会有潜在的药物相互作用发生，比如是从替格瑞洛转换为氯吡格雷。
（一）口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换口服P2Y12受体拮抗剂转换模式有3种，分别为升级、降级和转换（图1）。
图1 口服P2Y12受体拮抗剂之间的转换急性期（事件发生<24h）/早期（1～30天）及晚期（30天～1年）/极晚期（＞1年）1.升级（从氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷）早期（尤其是急性期），从氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷时，无论最后氯吡格雷的给药时间及剂量如何，均建议给予负荷剂量（LD），即替格瑞洛180mg或普拉格雷60mg，后以常规剂量（MD）维持，即替格瑞洛90mg Bid或普拉格雷10mg Qd。
替格瑞洛与氯吡格雷如何替换？抗血小板治疗是冠心病管理的基石。
双联抗血小板治疗，即阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(ACS)和(或)经皮冠状动脉介入患者的标准治疗方案。
目前国内常用的口服P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷和替格瑞洛。
氯吡格雷是噻吩吡啶类药物，是一种前体药物，需通过肝细胞色素酶P450(cytochrome P450，CYP)氧化生成活性代谢产物，与P2Y12受体不可逆结合，从而发挥抗血小板作用。
替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类药物，为非前体药，无需经肝脏代谢激活即可直接起效，因此不受CYP2C19基因型的影响，与P2Y12受体可逆性结合，与氯吡格雷相比，具有更快速、更强效及更一致的抑制血小板效果。
多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后。
因此，近年来多部国内外指南推荐替格瑞洛为ACS患者的一线或首选抗血小板药物，特别是针对缺血风险高危或拟行PCI治疗的患者。
鉴于此，临床上常遇到由氯吡格雷替换为替格瑞洛的情况。
同时，由于替格瑞洛的不良反应(如呼吸困难、心动过缓、血清肌酐水平升高、血尿酸水平增高)、部分地区药物取得存在困难、价格等因素，也存在由替格瑞洛替换为氯吡格雷的情况。
替格瑞洛和氯吡格雷之间相互替换的情况可分为急性期和慢性期，急性期通常指住院治疗期间，慢性期指门诊就诊期间。
急性期：(1)氯吡格雷→替格瑞洛：不论之前氯吡格雷的给药时间及剂量，予替格瑞洛负荷剂量180 mg，继之以维持剂量90 mg每日2次；(2)替格瑞洛→氯吡格雷：替格瑞洛末次给药24 h后予氯吡格雷负荷剂量300～600 mg，继之以维持剂量75 mg/d。
慢性期：(1)氯吡格雷→替格瑞洛：氯吡格雷末次给药24 h后予替格瑞洛维持剂量90 mg每日2次；(2)替格瑞洛→氯吡格雷：替格瑞洛末次给药24 h后予氯吡格雷负荷剂量300～600 mg，继之以维持剂量75 mg/d。
氯吡格雷抵抗的研究进展∗王金芳;王晏文【摘要】双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征的基础治疗，联用氯吡格雷明显获益于单用阿司匹林治疗，且可预防支架内血栓形成。
然而，由于氯吡格雷抵抗许多患者仍发生缺血性事件，氯吡格雷的代谢变化较大，与基因型、伴随疾病及药物的相互作用均有关。
该文将对氯吡格雷抵抗的定义、具体的量化标准、临床结局及解决该问题的有效策略作一综述。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(035)012【总页数】6页(P1327-1332)【关键词】氯吡格雷;血小板聚集;血小板反应性【作者】王金芳;王晏文【作者单位】长江航运总医院神经内科，武汉430010;长江航运总医院神经内科，武汉 430010【正文语种】中文【中图分类】R973.2;R543.3DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.12.010氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗已是急性冠脉综合征的基础治疗，亦能有效预防经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后支架内血栓形成[1]。
但许多患者仍发生缺血性事件，究其原因，部分是由高血小板反应性(high residual platelet reactivity,HRPR)所致，HRPR可以定义为负荷量的抗血小板药物后仍表现为高血小板反应，亦被称为氯吡格雷抵抗[2]。
4%～30%使用氯吡格雷的患者可能会出现氯吡格雷抵抗，而氯吡格雷抵抗的患者中高达40%可能会再发血栓事件[3]。
笔者对氯吡格雷抵抗的定义、血小板功能测定、临床结局及解决方案的有效策略作一简要综述。
氯吡格雷是一个“前药”，是一种无活性的噻吩吡啶类抗血小板聚集药物，其在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)调控(主要是SR-26334),吸收后在肝脏细胞色素P450(CYP)氧化酶系的作用下大部分(约85%)被转化成无活性的代谢产物排出体外，小部分(约15%)产生具有活性的代谢产物(主要为一种硫醇衍生物),该活性代谢产物不可逆的阻断血小板膜上的二磷酸腺苷(ADP)受体，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进环磷酸腺苷依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，从而抑制凝血因子Ⅰ与血小板糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，进而抑制血小板聚集[4]。
非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者服用氯吡格雷1年后的长期成本-效益分析Weintraub W.S.;Mahoney E.M.;Lamy A.;朱冰坡【期刊名称】《世界核心医学期刊文摘：心脏病学分册》【年(卷),期】2005(000)009【摘要】OBJECTIVES: We sought to evaluate the long-term costeffectiveness of clopidogrel for up to one year after an acute coronary syndrome(ACS) without ST-segment elevation. BACKGROUND: The efficacy of platelet inhibition with clopidogrel for up to one year after ACS was demonstrated in the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events(CURE) trial, a randomized trial of 12,562 patients in 28 countries that was conducted between 1998 and 2000. Patients were given clopidogrel(300-mg load followed by 75 mg/day) versus placebo, both in addition to aspirin, for a mean of nine months. METHODS: We used patient-level clinical outcomes and resource use from the CURE trial and estimates of life expectancy gains as a result of the prevention of the clinical events of death, stroke, and myocardial infarction on the basis of data from external sources. RESULTS: Excluding clopidogrel costs, average costs of hospitalizations alone were ＄325 less for the clopidogrelarm(95%confidence interval -＄722 to ＄45) using diagnosis-related group-based Medicare reimbursement rates. When including clopidogrel costs(＄766 greater for the clopidogrel arm), average total costs were＄442 higher for the clopidogrel arm(95%confidence interval ＄62 to ＄820). The incremental cost-effectiveness ratio(ICER) on the basis of the Framingham Heart Study was ＄6,318 per life-year gained(LYG) with clopidogrel, with 94%of bootstrap-derived ICER estimates <＄50,000/ LYG; based on Saskatchewan, the ICER was ＄6,475/LYG with 98%of estimates <＄50,000. CONCLUSIONS: Platelet inhibition with clopidogrel in patients for up to one year after presentation with an acute coronary syndrome is both effective and cost-effective.【总页数】2页(P53-54)【作者】Weintraub W.S.;Mahoney E.M.;Lamy A.;朱冰坡【作者单位】Emory Center for Outcomes Research 1256 Briarcliff Road Atlanta GA 30306 United States【正文语种】中文【中图分类】R543.3【相关文献】1.经皮冠状动脉介入治疗患者术后长期服用氯吡格雷和阿司匹林的有效性及安全性[J], 何志奇2.老年心肌梗死患者长期服用氯吡格雷后肠道转运体P糖蛋白和多耐药基因C4546T的表达 [J], 赵莹;冯思建;刘雪晶;张丹丹;刘明明;卢婷婷;宋静3.CYP2C19基因多态性对长期服用氯吡格雷脑梗死患者卒中复发的影响 [J], 喻良;黄雨兰;黄斌;孙红斌4.经皮冠状动脉介入术后患者长期服用国产和进口氯吡格雷效果及成本分析 [J], 韦晓静;李刚;张茗5.替格瑞洛对氯吡格雷中间代谢型非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后影响研究 [J], 郑振国;官朝坤;刘玉果;张妍;尹达;周旭晨因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的临床应用丁玲岩;马志芳【摘要】替格瑞洛是新型P2Y12受体抑制剂.与氯吡格雷相比,替格瑞洛抗血小板作用更快速、强效及可逆,且血小板抑制作用不受肝脏CYP2C19基因多态性的影响.对于氯吡格雷无反应或低反应的患者,替格瑞洛能够更有效地防止不良事件的发生.替格瑞洛应用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者安全有效.该文主要介绍替格瑞洛的临床应用背景、药效学和药动学、临床效应及临床应用的进展.【期刊名称】《国际心血管病杂志》【年(卷),期】2016(043)001【总页数】4页(P35-38)【关键词】P2Y12受体抑制剂;替格瑞洛;冠心病【作者】丁玲岩;马志芳【作者单位】251700 滨州市中心医院心血管内科;251700 滨州市中心医院心血管内科【正文语种】中文作者单位：251700 滨州市中心医院心血管内科血小板的激活和聚集在动脉粥样硬化斑块破裂后的血栓形成及进展中起重要作用[1-2]。
阿司匹林联合氯吡格雷是冠心病及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前及术后抗血小板的指南性治疗。
然而，氯吡格雷起效慢，在急诊PCI中应用受限。
氯吡格雷对血小板活性的抑制效应个体差异大，研究显示4%~38%的患者存在氯吡格雷抵抗。
1/3的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不达标。
氯吡格雷与P2Y12受体的结合呈不可逆性，停药后需待新的血小板生成后才能恢复血小板功能。
血小板活性持续增高与冠心病再缺血事件风险增加和不良临床预后相关[6-7]。
替格瑞洛为新型P2Y12受体抑制剂。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛有以下特点：(1)结构上不是非噻吩吡啶类，而是环戊基三唑并嘧啶化合物；(2)本身具有活性，可直接与P2Y12受体结合，且呈可逆性。
替格瑞洛是一种非前体药物，本身即为活性状态，直接作用于P2Y12受体，起效迅速。
口服后经血液循环到达肝脏，在肝脏细胞色素酶CYP3A4及CYP3A5的作用下转化生成代谢产物AR-C124910XX和AR-C133913XX。
ESC2018丨真实世界数据挑战PLATO研究：氯吡格雷转换为替格瑞洛后，非CABG出血并发症增加
编者按：2018年8月25~29日，2018欧洲心脏病学学会大会（ESC 2018）于德国-慕尼黑顺利召开。
会议期间，瑞典林雪平大学J. Alfredsson等研究者发布的一项研究，对比了氯吡格雷转换为替格瑞洛后，患者的非CABG出血并发症情况。
结果一改PLATO研究中替格瑞洛在出血事件方面的优势，该研究显示，转换为以替格瑞洛为主的治疗策略后，患者出血并发症加倍。
真实世界数据与临床研究如此大的反差原因何在？值得进一步探讨。
研究背景及目的
PLATO研究证实，急性冠状动脉综合征（ACS）患者使用新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛疗效优于氯吡格雷，心肌梗死（MI），心血管（CV）死亡或卒中并发症发生率均较低，且未明显增加出血事件。
然而，仍缺乏反映临床实践的真实世界数据，尤其是患有多种合并症的老年患者。
此次ESC大会期间，瑞典林雪平大学的J. Alfredsson等研究者开展的这项研究旨在评估换用替格瑞洛前后STEMI患者的非CABG出血并发症发病率。
研究方法
研究纳入瑞典SWEDEHEART登记处660例诊断为STEMI的患者，分析以氯吡格雷为主的治疗策略转换为以替格瑞洛为主的治疗策略后（转换前330例，转换后330例），患者的非CABG出血并发症和缺血性事件结局。
根据TIMI和BARC定义报告患者的出血并发症。
所有患者均随访6个月。
研究结果
结果显示，两组间患者的年龄（69岁 vs. 69岁），性别（31％ vs. 32％女性），高血压，糖尿病，既往MI，既往血运重建，出血史，CRUSADE出血评分，侵入性治疗（两组均为99％）或出院阿司匹林（98％ vs. 97％，P=0.31）或华法林（11％ vs. 9％，P=0.08）治疗均无差异。
住院期间，与基于氯吡格雷治疗策略组相比，基于替格瑞洛治疗策略组患者阿昔单抗的使用率较高（72％ vs. 19％，P<0.001），而替罗非班（0 vs. 34％，P<0.001）和比伐卢定（0 vs. 24％，P<0.001）使用率较低。
出院时，在治疗策略改变前接受氯吡格雷治疗的患者较多（90％ vs. 21％，P<0.001），治疗策略改变后使用替格瑞洛治疗的患者较多（74％ vs. 1％，P<0.001）。
住院期间，TIMI或BARC出血均无显著差异。
相反，出院后，转换为基于替格瑞洛的治疗策略后，患者出血并发症增加两倍[41（13％）vs. 20（6.5％），P=0.005]。
同时，基于替格瑞洛治疗策略的患者TIMI大/小出血[18（6％）vs. 3（1％），P=0.001]增加，TIMI大出血[6（2％）vs. 0，P=0.03]，BARC≥2[31（10％）vs. 11（4％），P=0.001]和BARC评分≥3[8（2.6％）vs. 2（0.6％），P=0.11]。
此外，该队列研究中，任何终点死亡，MI或卒中无明显差异。
研究结论
该研究提示，STEMI患者由以氯吡格雷为主的治疗策略转换为以替格瑞洛为主的治疗策略后，显著增加非CABG出血并发症，且未改善死亡，MI或卒中结局。
这与PLATO研究结果截然不符，并不支持替格瑞洛优于氯吡格雷的循证医学证据。
研究讨论
既往关于双联抗血小板治疗（DAPT）转换用药的研究中，氯吡格雷的优势更为凸显。
2017年EuroPCR会议上公布的TOPIC研究，对比患者ACS后1个月，由新型P2Y12受体抑制剂+阿司匹林转换为氯吡格雷+阿司匹林的疗效差异。
1年随访发现，转换为氯吡格雷的患者出血事件发生率显著降低，且未增加缺血事件（Cuisset T, et al. Eur Heart J. 2017）。
此外，ESC 2017会议上发布的CHANGE DATP研究指出，与以氯吡格雷为主的DAPT治疗期间相比，以替格瑞洛为主的DAPT治疗期间ACS/PCI患者净临床和脑血管不良事件风险显著升高，亦未观察到缺血性事件风险的降低。
因此，上述研究结果为中国临床医生如何进行P2Y12受体抑制剂转换用药提供了重要参考。
目前，与氯吡格雷相比，新型P2Y12受体抑制剂的中国人群研究证据尚不充分，出院后患者服用替格瑞洛的依从性较差，且鉴于中国患者总体出血风险较高的特点，临床实践中，针对ACS病情稳定、血栓风险不是特别高的患者，转换为氯吡格雷治疗，可明显减少出血并发症，为患者带来更多获益。
（来源：《国际循环》编辑部）。
