雌激素的神经保护作用机制及应用
生命科学学院09级生物技术1班；余振洋；200900140156；
摘要：雌激素在多种生理活动中扮演很重要的角色，包括维持生殖、骨稳态、免疫、心血管生理活动的正常运作等，是一种重要的信号分子。近些年来的研究显示它还具有神经系统保护的作用。本文着重就近年来关于雌激素的神经保护作用机制方面的研究以及其逐渐成为研究热门的相关临床意义进行概述。
关键词：雌激素（estrogen）；雌激素受体(estrogen receptor)；神经保护（neuroprotection）；基因组效应（genomic effects）；非基因组效应（nongenomic effects）
引言：雌激素(estrogen，E)主要由卵巢和胎盘产生，少数也由肾上腺皮质产生，它与孕激素共同维持女性的生殖周期及生理特征[1]。然而近些年对中枢神经的研究表明，雌激素不仅在神经系统的发育过程中具有神经营养作用，而且对成年人和动物的神经系统也具有神经保护作用[2]。它能增加脑缺血区的血流量，减少再灌注损伤，促进学习记忆，促进神经生长发育，抗细胞凋亡和减缓神经系统退行性病变[3]，如在帕金森病、阿尔茨海默病、缺血性卒中。但雌激素的神经保护作用机制复杂，是多方面多角度的。
一、雌激素对神经保护的经典作用机制
对雌激素在神经系统中的神经保护作用机制的研究，目前占主流的依然是经典的直接基因组作用，即雌激素与其核型受体结合发挥作用和间接基因组作用，即雌激素激活膜型受体从而介导第二信使发挥作用。
1.1直接基因组作用
1.1.1 雌激素核型受体
在直接基因组作用机制中，雌激素主要通过雌激素受体(estrogen receptor，ER)的介导发挥生物学效应，其核型受体包括两个亚型: 雌激素受体α和β。ERα在经典的靶组织细胞中低表达或不表达，而ERβ在非经典组织中高表达[4]。大量的研究发现雌激素受体在基底前脑、间脑、中脑、海马、杏仁体、大脑皮质、小脑皮质等中均有广泛分布，且具有性别差异。它可能参与了雌激素对认知、情绪、内分泌、神经营养、生殖、肿瘤发生等多种神经功能的调节[5]。
1.1.2 直接基因组作用机制
有许多研究者已经证实了ERα在神经保护方面具有重要的作用，而对于ERβ的研究也在进行之中，如，Wang 等[6]的研究证明，ERβ基因被剔除的小鼠大脑皮质中星形胶质细胞的增殖显著减少，并且两年之后其大脑明显较正常小鼠小。关于星形胶质细胞与神经保护的关系研究，可以追溯到Garcia Segura等[7]在1999年用红藻氨酸神经毒素引起的大鼠脑损伤实验。该试验结果表明在脑损伤时局部反应性星形胶质细胞可合成雌激素，而该激素具有调节突触重建、增加脑血流量，减少神经细胞死亡而促进神经再生的重要功能。此后，Hosli 等[8]用免疫组化及电生理技术证明在培养的星形胶质细胞上有雌激素受体α及β的表达，且雌激素受体β的表达更为明显。同时，Klinge等[9]的研究表明雌激素可直接促进脑内神经细胞轴突及树突的生长，有建立和维持突触功能的作用。
1.2间接基因组作用
1.2.1 膜型受体
最近的研究认为，膜型受体（membrane estrogen receptor，mER）是一种G蛋白耦联的受体，而且认为该受体为GPR30。GPR30能介导快速信号转导途径，也能调控基因转录[10]。实验表明，虽然雌激素介导的磷脂酰肌醇3激酶( phosphonionsitid-3 kinase，PI3K)途径能被ERα所介导，但此途径也能由GPR30 所介导。在某些情况下，ERα和GRP30都是必需的，但当ERα缺乏时，GPR30 能替代ERα介导雌激素依赖的效应。也有观点认为，mER 是STX-结合蛋白，此蛋白通过减少促性腺激素释放激素神经元上β-内啡肽和氨酪酸突触，导致兴奋性降低，从而调控促性腺激素释放激素的分泌[11]。
1.2.2 快速信号转导机制的研究
上文中提到，膜型受体能介导快速信号转导机制。在快速信号传导中，ERK/MAPK和CREB雌激素可通过ERK/MAPK信号通路发挥重要作用。雌激素结合膜受体，通过下游分子Src、Ras、Raf、Mek 级联快速激活ERK。MAPK 被激活后，引起CREB磷酸化，从而引起基因表达的改变。除此之外，MAPK还是糖原合成激酶3β的抑制剂。MAPK可以使糖原合成激酶3β的第九位的丝氨酸残基磷酸化，从而抑制其活性，促使分泌型淀粉样前体蛋白生成增加[12]。Aβ具有神经毒作用，能诱导神经元的死亡、胞内钙超载、自由基产生等。A β的沉积能诱发和加重阿尔茨海默病。雌激素可通过ERK/MAPK信号通路减少Aβ的沉积，起到神经保护作用。
根据最新的科研资料显示，研究者已确定雌激素通过迅速调节细胞内信号转导通路从而参与细胞的死亡过程的机制。由此雌激素被证明是通过促进细胞生长、死亡以及阻止轴突细胞的修剪来起到神经保护作用的[13]。
二、雌激素的神经保护作用机制最新研究
在近些年的研究中，科学家们研究发现雌激素可直接介导抗氧化作用来最终达到神经保护的目的。与此同时，线粒体功能的调节与雌激素对神经保护作用的关系也正成为新型研究热点。
2.1 雌激素介导抗氧化作用
近年来许多研究证明，雌激素能通过对抗氧化作用来实现神经保护。Behl[14]在用β淀粉样蛋白、谷氨酸、过氧化氢处理的大鼠神经细胞培养液中加入雌激素，结果发现雌激素及一些雌激素诱导剂均可阻止过氧化物的积聚，从而保护神经细胞免受上述物质的损害，证明了雌激素对氧化应激诱导的神经细胞的死亡具有保护作用。早前Behl等[15]已证实，这种雌激素的抗氧化效应不能被雌激素受体拮抗剂三苯氧胺所阻断，其抗氧化活性依赖于类固醇分子的A环的c3位的羟基的存在，并且不依赖于雌激素受体的激活。此外，雌激素的代谢产物儿茶酚雌激素也具有很强的抗氧化活性作用，并且，雌激素还可促进超氧歧化酶的表达及激活，而超氧歧化酶正是体内重要的抗氧化酶。
2.2 线粒体功能的调节与雌激素的神经保护作用
最近的研究显示，线粒体有可能是雌激素神经保护作用的重要靶标，在介导雌激素神经保护效应有着十分重要的作用[16]．
早前的科学家已经得出结论，多条不同细胞内信号传导通路能够参与引发神经细胞的死亡病理过程，而雌激素则对其中多条损伤性信号传导通路有阻断作用。线粒体作为细胞的主要能源生产器，是众多信号传导通路的启动点或交叉点，其功能直接决定细胞的生存和死亡[17]。越来越多的研究表明雌激素对神经血管单元的整体调节和保护作用是通过其对线粒体
