细胞因子在抑郁症中的作用机制_李则挚
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抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究进展
抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究进展抑郁症是精神科的常见病和多发病，病因复杂，涉及多个机制。
临床研究一致认为抑郁症的发病涉及神经内分泌的变化，并认为某些神经递质的变化可作为抑郁症神经生物学标志。
细胞因子目前成为研究的热点，较多研究表明其与抑郁症的发病有相关性，但具体机制有待进一步的研究。
本文就抑郁症神经内分泌及细胞因子方面的研究进展作一综述。
随着现代生活节奏的加快及激烈的市场竞争，罹患抑郁症的人群日渐增多。
抑郁症是一种常见的心境障碍，不仅表现为情绪低落、兴趣缺乏和快感缺失，还可伴有许多不适躯体症状。
具有高患病率、高复發率、高致残率，低识别率、低治疗率等特点。
因其治愈难，反复发作，为社会及家庭带来了沉重的负担。
北京的一项调查数据显示，北京社区15岁以上的人群当中，抑郁症终身患病率为6.87%，调查时点患病率3.31%，以此推算，北京地区正在患抑郁症的人数可能达到30万[1]。
且患病率不断上升，有年轻化倾向，目前青少年因自杀死亡率占第一位。
而且根据世界卫生组织调查，世界上10%～15%的人会经历一次抑郁发作。
目前抑郁症造成的经济负担已经位于世界重大疾病的第四位，预测到2020年可能上升为仅次于心脏病的第二大负担疾患[2-3]。
因此有效根治抑郁症，并对高风险人群早识别、早干预迫在眉睫。
研究抑郁症的发病机制则成为当前心身医学界的热点，为此取得了不少成果。
研究表明抑郁症涉及多系统、多机制发病，包括遗传、环境、心理社会因素、生物化学、神经递质、内分泌、免疫等诸多方面，但其具体发病机制目前尚未完全明确。
本文针对抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究做一综述。
1 神经内分泌的研究1.1 非单胺神经递质与抑郁症20世纪下半叶的研究发现，抑郁症是由神经递质降低而导致的，公认的说法是，单胺类递质系统是诱发抑郁症的重要影响因素[4]。
大量研究发现单胺类神经递质主要包括五-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及其受体[5]。
血清细胞因子水平与抑郁临床症状相关性研究
血清细胞因子水平与抑郁临床症状相关性研究【摘要】在以往有关抑郁症的研究中，主要关注研究神经传质和神经内分泌系统在抑郁症病因中的作用。
随着生物技术的不断发展，细胞因子理论在抑郁症生成过程中的关键作用已经被逐渐认知。
现阶段，普遍认为抑郁症的产生与患者体内的炎症反应系统的异常表现有关。
异常的炎症因子会触发心理神经免疫系统失调，进而引发神经递质（如5-HT、多巴胺等）的变化，最终导致抑郁症状的出现。
白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)，作为体内主要的炎症因子，可能对抑郁症的形成有影响，其含量及变化可能帮助评测抑郁症的治疗效果和选择治疗药物。
本文综述了血清细胞因子水平与抑郁临床症状相关性，以期为临床提供帮助。
【关键词】血清细胞因子；抑郁症；临床症状抑郁障碍是一种由多种因素共同作用引起的常见情感障碍性疾病，典型的临床表现为心境低落、缺乏愉悦感、精力疲乏等，不但影响个体生活质量，而且为照料者也带来了极大的心理及经济负担。
中国抑郁症患病率为4.2%，保守估计中国抑郁症患者目前已超过5 800万人，这其中有大约15%的患者会用自杀的方式来结束自己的生命。
无论是抑郁障碍本身还是其造成的不良后果给患者、家庭乃至社会带来沉重的负担[1]。
因此，增加对抑郁障碍的识别和研究对于其防治都有着重要的现实意义。
国外一些学者认为抑郁障碍会涉及免疫系统被激活，炎性反应参与到神经递质系统代谢以及相关分子通路，进而影响神经组织结构和功能。
国内有研究结果显示在多个脑区体积减少的灰质和完整性降低的白质束中发现细胞因子失调，这与抑郁障碍患者的情绪、记忆、认知等功能受损也有关。
有临床研究也证实抑郁障碍患者血清细胞因子水平明显升高，且与抑郁严重程度呈正相关。
1抑郁症的研究进展根据估算，全世界约有3亿人受抑郁症的影响，这占总人口的4.40%。
无论是初次发病还是多次发病，抑郁症在其最致命的状态下可能会引导自杀，每年有大约80万人因此丧生。
与抑郁的人关系密切的人自己患抑郁症的风险更高。
抑郁症的免疫调节和炎症机制研究进展
抑郁症的免疫调节和炎症机制研究进展抑郁症是一种常见的心境障碍，其特征包括长期的情绪低落、对生活失去兴趣和活力、睡眠障碍以及体重变化等。
长期以来，人们普遍认为抑郁症主要是由心理因素引起的，但近年来的研究表明，免疫系统和炎症反应在抑郁症的发展中也扮演着重要角色。
本文将就抑郁症的免疫调节和炎症机制进行探讨。
一、免疫调节在抑郁症中的作用免疫系统是机体抵抗外界病原体入侵的重要防线，同时也参与了许多疾病的发展过程。
近年来的研究表明，免疫系统对于抑郁症的发生和发展具有重要的调节作用。
一方面，抑郁症患者往往伴有免疫功能的改变，包括细胞因子的异常表达、自身抗体的产生增加等。
另一方面，免疫系统异常也可能导致抑郁症的发生，例如免疫细胞的异常激活和炎症因子的释放都可能诱导抑郁症的发展。
研究发现，抗炎细胞因子在抑郁症中起到了抑制炎症反应的作用。
其中，白细胞介素-10（IL-10）是一种重要的抗炎因子，其可以抑制促炎细胞因子的产生，减少炎症反应。
而在抑郁症患者中，IL-10的水平往往下降，导致炎症反应的增强。
此外，调节性T细胞（Treg）也对抑郁症具有重要作用，Treg通过抑制炎症反应来调节免疫系统的稳态，其功能异常可能导致抑郁症的发生。
二、炎症反应在抑郁症中的作用炎症反应是免疫系统对抵抗病原体入侵的一种重要防御机制。
然而，研究发现在抑郁症患者中存在着慢性的炎症状态，即所谓的“低度慢性炎症”。
这种炎症状态主要由各种促炎细胞因子的产生增加引起，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等。
这些促炎细胞因子的过度表达可能诱导抑郁症的出现，并参与了抑郁症的进一步发展。
炎症反应通过影响神经递质的合成和释放来影响脑功能，进而引发抑郁症的症状。
研究表明，炎症因子可以干扰5-羟色胺的合成和转运，而5-羟色胺是调节情绪和心理状态的重要神经递质。
因此，炎症反应的异常激活可能导致5-羟色胺水平的下降，从而诱发抑郁症。
三、免疫调节和炎症机制的相互作用免疫调节和炎症机制在抑郁症的发展过程中相互作用，共同影响疾病的进展。
细胞因子与抑郁症的研究新进展
因子 （ Ｓ ） 趋化 性细 胞 因子 （ ｈ ｍ ｋｎ ） ＣＦ 、 Ｃ ｅ ｏ ｉｅ 和生 长 因子
（ Ｆ 。其中细胞 因子又分为 ： Ｇ） 促炎性细胞 因子 （Ｌ一 Ｉ
１Ｉ ２ Ｉ 、Ｌ一 、Ｌ一６ Ｉ 一１ 、Ｔ Ｆ—Ｏ Ｔ Ｆ —Ｂ、Ｆ —Ｏ、 、Ｌ ２ Ｎ ｔ Ｎ 、 ＩＮ ｔ
（ ） 重 的 抑 郁 症 伴 随 着 细 胞 因 子 生 成 或 水 平 的 升 ３严 高， 虽然 这 些 产 物 不 一 定 被 抗 抑 郁 药 所 减 少 。 （ ） ４ 免 疫 疗 法 ， Ｉ ２或 ＩＮ—ｄ引起 的抑郁 症状 可 被抗抑 用 Ｌ一 Ｆ
１ 细 胞 因子 概 述
细 胞 因 子 是 由机 体 多 种 细胞 分 泌 的小 分 子 蛋 白 质， 通过 结合 细胞 表 面 的相 应 受 体 发 挥 生 物 学 作 用 。 根 据 结 构 和 功 能 ， 胞 因 子 可 被 分 为 白 细 胞 介 素 细 （Ｌ 、 Ｉ） 干扰 素 （Ｆ 、 瘤 坏 死 因子 （ Ｎ ） 集 落 刺 激 ＩＮ） 肿 ＴＦ 、
【 文章编号 】 １０ — ２ １２ １ ） ０ — ３７ ０ ０ ９ ７０ （０ ０ 一 ５ ０ ９ — ４
症 患 者免疫 异 常 已经广 泛 报道有 ３ Ｏ多年 ， 最早 期研 究 表 明抑郁 症患 者 免疫 缺 陷 ， 而且 结 果 不 一 致并 且 变化 较 大 。以后 又提 出 了免 疫 增 强说 法 ， 疫 在 一部 分 人 免 是 降 低 的而在 另 一部分 人增 强 。Ｓ ｔ ｍｉ ｈ于 １９ ９ １年提 出
的重 视程 度 的提高 ， 抑郁 症 的诊 断 、 治疗成 为 热点 。本 文就 细胞 因子 在抑郁 症 发病 中 的作用 以及 细胞 因子与 应激 协 同作用 的有关 问题做 以下 综 述 。
（ Ｆ 。其中细胞 因子又分为 ： Ｇ） 促炎性细胞 因子 （Ｌ一 Ｉ
１Ｉ ２ Ｉ 、Ｌ一 、Ｌ一６ Ｉ 一１ 、Ｔ Ｆ—Ｏ Ｔ Ｆ —Ｂ、Ｆ —Ｏ、 、Ｌ ２ Ｎ ｔ Ｎ 、 ＩＮ ｔ
（ ） 重 的 抑 郁 症 伴 随 着 细 胞 因 子 生 成 或 水 平 的 升 ３严 高， 虽然 这 些 产 物 不 一 定 被 抗 抑 郁 药 所 减 少 。 （ ） ４ 免 疫 疗 法 ， Ｉ ２或 ＩＮ—ｄ引起 的抑郁 症状 可 被抗抑 用 Ｌ一 Ｆ
１ 细 胞 因子 概 述
细 胞 因 子 是 由机 体 多 种 细胞 分 泌 的小 分 子 蛋 白 质， 通过 结合 细胞 表 面 的相 应 受 体 发 挥 生 物 学 作 用 。 根 据 结 构 和 功 能 ， 胞 因 子 可 被 分 为 白 细 胞 介 素 细 （Ｌ 、 Ｉ） 干扰 素 （Ｆ 、 瘤 坏 死 因子 （ Ｎ ） 集 落 刺 激 ＩＮ） 肿 ＴＦ 、
【 文章编号 】 １０ — ２ １２ １ ） ０ — ３７ ０ ０ ９ ７０ （０ ０ 一 ５ ０ ９ — ４
症 患 者免疫 异 常 已经广 泛 报道有 ３ Ｏ多年 ， 最早 期研 究 表 明抑郁 症患 者 免疫 缺 陷 ， 而且 结 果 不 一 致并 且 变化 较 大 。以后 又提 出 了免 疫 增 强说 法 ， 疫 在 一部 分 人 免 是 降 低 的而在 另 一部分 人增 强 。Ｓ ｔ ｍｉ ｈ于 １９ ９ １年提 出
的重 视程 度 的提高 ， 抑郁 症 的诊 断 、 治疗成 为 热点 。本 文就 细胞 因子 在抑郁 症 发病 中 的作用 以及 细胞 因子与 应激 协 同作用 的有关 问题做 以下 综 述 。
细胞因子与抑郁症相关性研究进展
在功能上 也十分 相似 。小胶质 细胞 是前 炎性 细胞 因子 在 中枢 的 主要 的 贮 藏 所 。在 各种 应 激 和 损 伤 的 情 况 下， 中枢神 经系统 的星 形胶 质 细胞 和小胶 质 细胞 产 生 细胞 因子 及 其 受 体 ， 括 Ｉ 包 Ｌ— ｌ Ｉ ，Ｌ一 ６ Ｔ ， ＮＦ一 ０和 （ Ｉ Ｎ一７等 。Ｂ ｒｏ ｙ等运 用 Ｉ Ｆ ｏ ｓｄ Ｌ—ｌ受 体 拮 抗 剂脑 内 注 射 的 方 法 ， 明 了 细 胞 因子 的 脑 内作 用 ｌ 。 证 ＿ １ ］
【 要 】 细 胞 因子 是 免 疫 细 胞 分 泌 的 一 类 具 有调 节 活性 的 低 分 子 量 蛋 白 物 质 的 统 称 。 细 胞 因 子 分 泌 失调 不 仅 会 摘 对 机 体 造 成 损 害 ， 与 一 些 精 神 疾 病 关 系密 切 。 本 文 就 细 胞 因 子 在 抑 郁 症 的病 因 、 病 机 制 、 疗 过 程 的 作 用 方 还 发 治 面 的研 究 进 展 进 行 综 述 。
过抵抗 细胞激 活和炎 性 调 节子 的 产生 抵抗 免疫 应 答 ，
２ 细 胞 因 子与 抑 郁 症 关联 的动 物研 究
脂 多糖 （ Ｐ ） 有效 地 刺激 前炎 性 细胞 因子 （Ｌ Ｌ Ｓ能 Ｉ
—
包括 ： Ｉ Ｌ一４ Ｉ 一１ ，Ｌ ｌ ，Ｌ ０ Ｉ — ３等 。 外 周细胞 因子生成 的数量 主要依赖免 疫激 活的状 态 。在 躯体应激 （ 染 、 病 ）心 理应激 （ 感 疾 ． 恐惧 、 紧张刺 激 ） 免 疫 干 预 （ 胞 因 子 治 疗 、 多 糖 免 疫 激 活 ） 各 ， 细 脂 等
【 键 词 】 细胞 因子 抑 郁 症 关
【 图分 类 号 １ ７ ９ ４ 中 Ｒ ４ ．
抑郁症与情绪抑郁的炎症和免疫系统关联性
抑郁症与情绪抑郁的炎症和免疫系统关联性抑郁症是一种常见的精神障碍，严重影响着患者的心理和生理健康。
近年来，许多研究表明，抑郁症与炎症和免疫系统之间存在着密切的关联。
本文将探讨抑郁症与情绪抑郁的炎症和免疫系统的关联性，并探究可能的机制。
一、炎症与抑郁症的关系众所周知，炎症是身体对内外源性刺激的一种免疫反应。
过去的研究发现，患有抑郁症的患者往往伴有慢性炎症反应的特点，如升高的炎症标志物和细胞因子水平。
这些炎症因子的增加可能是由于免疫系统的过度激活，而免疫细胞的异常活化又可能与抑郁症的发生和发展密切相关。
二、免疫系统与抑郁症的关联免疫系统是机体自身的防御系统，负责识别和清除病原体。
除了保护机体免受外界侵害，免疫系统还在情绪调节中起到重要的作用。
研究发现，抑郁症患者的免疫系统功能受损，如免疫细胞的数量和功能异常、免疫调节失衡等。
这些异常的免疫反应可能与情绪抑郁的发生和维持有关。
三、炎症和免疫系统的机制1. 炎症引起神经递质紊乱：炎症反应会干扰神经递质的正常分泌和功能，导致情绪的改变。
例如，炎症刺激可使多巴胺（一种正向情绪调节神经递质）水平降低，而促进一氧化氮的合成，进而引发抑郁症状。
2. 免疫系统与神经内分泌系统相互作用：免疫细胞和神经内分泌系统密切相连，它们通过产生一系列的细胞因子和神经递质发挥相互作用。
这种相互作用可能会导致免疫系统的异常活化和神经内分泌的失调，从而增加抑郁症的风险。
3. 炎症、氧化应激和神经可塑性：炎症刺激和氧化应激都会影响神经可塑性，即神经元之间的连接和功能的改变。
这可能会导致神经元的发育和功能损伤，进而引发抑郁症的发生。
四、抗炎治疗在抑郁症中的应用由于炎症与抑郁症的密切关联，一些研究尝试使用抗炎药物来治疗抑郁症。
例如，非甾体类抗炎药物和免疫调节剂等药物在一些患者中显示出一定的疗效。
此外，一些研究还发现，改善抑郁症状的药物如抗抑郁药和心理治疗等也能减少炎症标志物的水平，进一步证实了抑郁症与炎症之间的关联性。
细胞因子与抑郁症发病机制研究进展
细胞因子与抑郁症发病机制研究进展
王东林;林文娟
【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》
【年(卷),期】2007(33)9
【摘要】抑郁症是目前危害人类健康的主要疾病之一，对其病因机制的探讨是达
到有效治疗的必要途径。
近几年来，研究热点逐渐由神经递质和神经内分泌激素转向对细胞因子的关注。
抑郁症的免疫异常自七十年代就有报道；九十年代以来，随着研究技术的发展，发现抑郁症常有炎性分子增高，提示免疫激活。
近年来这方面的研究趋向于认为抑郁症的发生可能与免疫激活导致细胞因子分泌增多有关，提出了抑郁症的“细胞因子假说”。
该假说强调抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性障碍。
【总页数】3页(P572-574)
【作者】王东林;林文娟
【作者单位】中国科学院心理研究所,北京,100101;中国科学院研究生院;中国科学
院心理研究所,北京,100101
【正文语种】中文
【中图分类】R749.4;R392;R395.2
【相关文献】
1.细胞因子诱导抑郁症的发病机制 [J], 冯骁;高志涛
2.IL-12家族细胞因子在系统性红斑狼疮发病机制中的研究进展 [J], 孙艺萱;李晓
岚
3.T淋巴细胞亚群及其细胞因子在心房颤动发病机制中作用的研究进展 [J], 吴四云;林玲;陈金银;黄文乾
4.T淋巴细胞亚群及其细胞因子在心房颤动发病机制中作用的研究进展 [J], 吴四云;林玲;陈金银;黄文乾
5.基于抑郁症细胞因子、神经-内分泌发病机制的中医药治疗新进展 [J], 许二平;苗明三;尚立芝
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抑郁症与炎性细胞因子相关,血液净化或将发挥改善作用
抑郁症与炎性细因子相关，血液净化或将发挥改善作用如果说世界上还有很多先有鸡还是先有蛋的未解之谜，那么炎症与抑郁症之间的关系就是其中之一。
医学界一直以来都对到底是炎症引发了抑郁症，还是抑郁症引发了炎症争论不休。
炎症也就是我们俗称的发炎，他是我们人体先天的一种防御性、自我保护性反应机制，其目的是要移除有害刺激或病原体，对身体组织进行修复。
所以通常情况下，炎症对人体是有益的，可以理解为人体的正当防卫。
但是促炎性细胞因子学说认为，炎症发生时会产生大量的促进炎症反应的细胞因子，即促炎性细胞因子，常见的包括白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
这些促炎性细胞因子进入大脑会影响与情绪情感调节有关的神经递质、神经调质或神经环路，从而产生抑郁症状。
科学家们发现，促炎性因子对大脑中的一些递质产生的作用，与临床上抗抑郁症药物的作用恰恰相反。
简单来说，抗抑郁症药物是增强这些递质的功能，而促炎性细胞因子则会对这些递质的合成产生抑制作用，对其浓度产生降低作用。
另外，促炎性细胞因子会影响人体的应激反应系统。
应激反应系统会在我们遇到各种压力和风险时，产生一些内分泌激素，如压力荷尔蒙等，由此帮助我们调整机体状态，从而应对外界变化。
但促炎性细胞因子会让应激反应系统的活性更高，出现过度激活状态，而正是这种过度的亢进，直接导致了各种抑郁症状。
需要特别注意的是，相较于男性，女性会表现出更多的炎症反应。
研究发现，女性体内的促炎性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的升高会增加女性的社交脱离感，而在男性身上则不会出现这种情况。
无独有偶，另一项研究发现，女性抑郁症患者中IL-1β和TNF-α等促炎性细胞因子水平越高，其抑郁症状则更严重。
血液中的炎症标志物C反应蛋白（CRP）水平越高，女性的抑郁症状、认知症状、兴趣活动缺乏、自杀倾向程度就越严重，而男性身上却没有表现出同样情况。
以上是有关炎症引发抑郁症的研究和说法。
抑郁症与细胞因子的关系
抑郁症与细胞因子的关系【摘要】细胞因子是免疫细胞分泌的一类具有调节活性的低分子量蛋白物质的统称，其主要功能是介导免疫细胞间的相互作用。
本文综述了细胞因子与抑郁症存在着关系。
【Abstract】Cytokines are a class of immune cells regulate the activity of low molecular weight protein substances collectively, its pathogenesis is not clear main function is to mediate the interaction between immune cells. This article reviews the relationship between cytokines and depression.【Key words】Cytokines；Depression；Pathogenesis；Treatment抑郁症是一种常见的精神病理状态或综合征,以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少、迟缓为典型症状。
抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15%的抑郁症患者死于自杀。
引起抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。
但其发病机制尚不清楚，过去围绕抑郁症发病机制已建立了许多学说。
Smith等在1991年最早报道了抑郁症与细胞因子异常相关的研究结果,发现白细胞介素IL-1可引起与抑郁症相关的某些激素的活动异常[1],此后有学者提出了抑郁症是由免疫细胞活化后所分泌的细胞因子导致的理论,即“抑郁症的细胞因子学说”。
本文主要从细胞因子方面对抑郁症目前的研究进展进行了综述。
1现代医学对抑郁症的发病机制学说抑郁症的发病原因和机制十分复杂，目前尚处于假说阶段，现代医学认为，抑郁症的发生与各种应激性生活事件构成的心理、社会因素和遗传等生物因素密切相关。
细胞因子与抑郁症研究
3.细胞因子作用于大脑途径
直接途径 通过主动转运、被动扩散、病理性渗透。 间接途径 涉及血管内皮细胞、迷走神经等。 脑内自我产生细胞因子 胶质细胞的激活产生。
4.细胞因子与抑郁症的关系
抑郁症的细胞因子变化 ： 许多抑郁症患者体内的细胞因子水平会升高。 抗抑郁药会使这些细胞因子降低甚至恢复正常水平。
2.细胞因子概述
细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答 生物活性的信号分子。
炎性细胞因子:IL-1, IL- 6,IFN-γ和TNF-α 抗炎性细胞因子:IL- 4, IL- 10, IL- 13
免疫系统激活可以使外周细胞因子数量增加，如：免 疫干预( 细胞因子治疗、 脂多糖免疫激活)，在躯体应激 (感染、 疾病) ,心理应激(恐惧、 紧张刺激) 等各种免 疫系统被激活的情况下。
5-HT合成减少 5-HT含量降低
（3）细胞因子对神经可塑性的影响
抑制神经元的发生如IL-6 通过凋亡机制促进皮层神经死亡如IL-1β和TNF-α 降低大脑边缘系统BDNF的表达 IDO产生的3-OHkyn而产生ROS本身就具有神经毒性
6.结语
细胞因子可能直接构成抑郁症的病理生理基础， 其在调节抑郁症中的确切角色需进一步确认。
细胞因子在抑郁发病机制中的作用为以后抑郁症 的治疗提供新的方向。
敬请批评指导
海马等脑区
GR↓
(—×)
细胞因子
刺激
HPA轴亢进
糖皮质醇(CS)
（活
吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）
犬尿酸途径 3-羟犬尿酸胺+喹啉酸
ROS升高
MAO（单胺氧化酶）增高
改变5-HT受体数目和敏 感性而影响5-HT转运
5-HT消耗增多
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3 细胞因子在抑郁症中的可能病理生理机制
3.1 通过神经内分泌功能介导 中枢细胞因子对神经内分 泌功能的影响在抑郁症的病理生理机制中也起着重要的 作用。细胞因子主要是通过两条途径来影响神经内分泌 的 功 能 ：① 通 过 影 响 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺 皮 质 轴（Hypo⁃ thalamic pituitary adrenal axi，HPA) 轴 功 能 ；② 通 过 影 响 谷 氨酸受体功能。
在动物研究中很早就发现，小鼠注入前炎性细胞因子 后,会出现一系列神经心理行为变化如厌食、嗜睡、快感缺 乏 、体 重 减 轻 、活 动 下 降 等 类 似 于 抑 郁 症 的 症 状 ，甚 至 会 伴有认知功能缺损，这些被统称为“病态行为(Sickness behavior)”[8]。 这 提 示 了 细 胞 因 子 很 可 能 像 其 它 神 经 递 质 一 样，参与了抑郁症的认知、情感和行为的变化。其后已有很 多动物研究证实了细胞因子的升高导致抑郁样症状[9]。如 Kentner 等 [10] 在 研 究 雌 性 小 鼠 静 脉 注 射 干 扰 素 (Interferon-alpha, IFN-alpha)的短期和长期影响时发现，小鼠在注 射 干 扰 素 后“ 病 态 行 为 ”显 著 增 加 ，而 且 长 期 效 果 会 引 起 体重减轻等躯体症状。 最近 Pitychoutis 等[11]对小鼠注射 脂 多 糖 发 现 雌 性 和 雄 性 小 鼠 均 产 生 抑 郁 样 症 状 ，且 雄 性 小鼠活动抑制更为明显。 1.2 抑郁症患者中的细胞因子水平 研究表明，与无抑郁 症的人群相比较，无论是有或无躯体疾病的抑郁症患者， 机体都存在着免疫反应的核心特征——外周血和脑脊液 中相关的免疫细胞因子及其相结合受体的升高,这些细胞 因子包括白介素 1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素 2（Interleukin-2，IL-2）、白介素 4（Interleukin-4，IL-4）、白介素 6 （Interleukin-6，IL-6）、白介素 8（Interleukin-2，IL-8）、干扰素 α、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞 粘连蛋白（Macrophage-1 antigen，MAC-1）等等 。 [12] 最近的 2 项荟萃分析结果也显示 C 反应蛋白和 IL-6 及 TNF-α在抑 郁症患者中显著升高 。 [13-14]
2 细胞因子影响大脑的途径
由于细胞因子分子量较大，不能自由进出血脑屏障，
116
所以对于细胞因子进入大脑的途径一直以来受到关注。 有研究发现细胞因子至少有四种途径进入大脑[10]：①通过 血 脑 屏 障 的 漏 缝 进 入 血 脑 屏 障 ；② 激 活 细 胞 因 子 的 特 定 转 运 分 子 ；③ 连 接 相 关 脑 核（如 孤 束 核）的 迷 走 神 经 传 入 纤 维 的 兴 奋 引 起 脑 内 细 胞 因 子 的 增 加 ；④ 脑 内 自 身 细 胞 因子的释放增加。以往研究者们一直认为人脑是免疫豁 免器官，然后随着研究的深入，人们开始意识到细胞因子 在 脑 内 能 作 用 于 抑 郁 症 病 理 生 理 相 关 区 域 的 脑 区 ，通 过 一系列的通路、胞内信号转导系统，从而导致神经内分泌 功 能 障 碍 、神 经 递 质 代 谢 障 碍 及 神 经 可 塑 性 的 异 常 等 等 细胞功能的改变[12,20]。
Capuron 等[29]的研究就证实了 IDO 在细胞因子所致抑 郁 症 患 者 中 的 作 用 ，研 究 发 现 细 胞 因 子 之 所 以 能 导 致 抑 郁症与患者外周血 TRP 的下降和 KYN 的增加密切相关。 值得指出的是，根据不同细胞的表达情况不同，KYN 在星 形 胶 质 细 胞 中 主 要 转 变 为 犬 尿 喹 啉 酸（Kynurenic acid， KA)，在小胶质细胞中则更多的转变成喹啉酸（Quinolinic acid，QUIN)。KA 能抑制谷氨酸的释放，谷氨酸的活性下 降又部分地抑制多巴胺的释放。相反 QUIN 能通过激活 N- 甲 基 天 冬 氨 酸 受 体（N-methyl-D-aspartate，NMDA) 而 促 进谷氨酸的释放，但是另一方面伴随谷氨酸的释放，QUIN 也会引起氧化应激反应造成中枢神经系统的毒性 聚集导致细胞的凋亡[28]。
Chin J Nerv Ment Dis Vol.39 , No. 2 February 2013
GR 的表达水平、GR 磷酸化的状态、GR 的移位、GR 的蛋 白与蛋白之间的交互作用和 GR 结合 DNA 的过程 。 [23] 另 一方面，因为糖皮质激素可以调节免疫激活和免疫反应， 所以细胞因子引起的 GR 功能的异常，会导致如下正反馈的 发生：免疫激活导致糖皮质激素抵抗的增加，这种糖皮质激 素抵抗的增加，反过来阻碍了糖皮质激素对免疫反应的负 反馈抑制作用，从而造成免疫反应的进一步加强[24]。 3.2 通过神经递质代谢介导 细胞因子一旦进入大脑，会 影响脑内情绪相关神经递质的合成、释放和再摄取，其中包 括与抑郁症密切相关的单胺类神经递质[25]。很多动物研究 中已经证实，细胞因子或细胞因子诱导剂能明显影响五羟 色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的功能代谢 ，这 [26-27] 些神经递 质 也 正 是 目 前 认 为 与 抑 郁 症 密 切 相 关 、抗 抑 郁 药 物 作 用 的 主 要 靶 点 。 而 且 在 人 体 和 动 物 体 研 究 中 还 发 现 ，影 响 单胺类神经递质代谢的五羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂能减少细胞因子所导致的抑郁样行 为 的 发 生 [5]。 其 机 制 可 能 是 细 胞 因 子 能 通 过 信 号 转 导 子 与 转 录 活 化 子 -1(Signal transducters and activators of transcription，STAT-1）、干扰素调节因子-1（Interferon regulatory factor-1，IRF-1）、核 转 录 因 子 -κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多种通路,激活一种名为 2，3－吲哚胺双加氧 酶（Indoleamine 2,3 dioxygenase ，IDO）的酶,从而阻断五羟 色 胺 前 体 色 氨 酸（Tryptophan，TRP）的 合 成 而 转 变 成 犬 尿 酸（Kynurenine，KYN)，从而减少五羟色胺的生成，而其中 的 KYN 也是一种可以诱导小鼠抑郁样症状的物质，研究 发现单独予 KYN 的小鼠就会出现抑郁样症状[20 。 ，28] 所以 如果阻断 IDO 则能增加 TRP 的生成而减少 KYN 的产生， 从而抑制小鼠出现细胞因子诱导的抑郁样症状[20]。
doi:10.3936/j.issn.1002-0152.2013.02.012 ������ 上海市精神卫生中心（上海 200030）
通讯作者(E-mail: yirufang@) △ 第二军区大学附属长海医院
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明显的躯体症状，但抑郁症状的出现会显著增加，而且细 胞因子的释放与抑郁症状正相关。这些都提示细胞因子 的增加可以引起抑郁症状。
1 细胞因子与抑郁症相关的证据
1.1 细胞因子的激活引起抑郁症状 流行病学研究已经发 现抑郁症在一些细胞因子激活的免疫性疾病中发病率要 高于一般人群[3-4]，如多发性硬化症（MS）、红斑狼疮（LE）、 艾 滋 病（HIV）、类 风 湿 性 关 节 炎（RI）、炎 症 性 肠 病（IBD） 等疾病。临床还观察到 20％~50%的肝炎或肿瘤患者应用 细 胞 因 子 免 疫 治 疗 后 会 表 现 出 一 系 列 抑 郁 症 状 ，且 经 过 抗 抑 郁 治 疗 后 随 着 抑 郁 症 状 的 好 转 ，机 体 细 胞 因 子 水 平 也相应下降[5]。最近 Heinze 等[6]进行的一项多中心为期 12 个月的低剂量干扰素α治疗恶性黑色素瘤的研究发现，完 成研究的 282 例患者中，贝克抑郁量表评分均分在干扰素 α（Interferon-α，IFN-α）治 疗 的 第 一 个 半 年 中 显 著 升 高 ，90 项症状量表（Symptom Check List 90-Revised ，SCL90-R)均 分在前 3 个月就已经显著升高，且一直持续到第 12 个月 末，其中 5％的患者会出现明显的抑郁症状，1.4％的患者 达到中至重度抑郁。另外 Reichenberg 等[7]进行的一项双 盲交叉队列研究，对 20 例健康自愿者分别予细菌内毒素 处 理 和 生 理 盐 水 处 理 后 发 现 ，健 康 自 愿 者 虽 然 没 有 出 现
细胞因子影响神经内分泌功能而与抑郁症相关的 另外一个途径是通过干扰糖皮质激素受体（Glucocorticoid reccptor，GR）的功能来实现的。许多研究显示抑郁症患 者存在糖皮质激素受体功能的改变。这种糖皮质激素受 体功能的改变在中枢表现为地塞米松抑制试验和地塞米 松－CRH 实验的异常，而且在外周会表现为外周血单核 细胞对于地塞米松抑制免疫细胞功能的敏感性下降。机 制可能是细胞因子通过改变 GR 功能的多个方面，包括
另外研究还显示，在抗抑郁剂治疗前存在细胞因子水 平升高的患者，对于抗抑郁剂、睡眠剥夺及锂盐治疗的疗效 要差，且更可能发展为难治性抑郁 。有 [15-16] 趣的是，这种抑 郁症患者抗抑郁剂的疗效与免疫反应及细胞因子水平的下 降均存在相关 。 [17] 临床药物试验研究也显示，一些抗炎性 反应的药物能有效改善患者抑郁症的症状。Tyring 等 的 [18] 一项随机双盲对照研究中对 618 例银屑病患者给予 TNF-a 拮抗剂 Etanercept 治疗 12 周，TNF-a 治疗组汉密 超过 50%。最近 Ertenli 等[19]单用 TNF-a 拮抗剂 Infliximab 治疗抑郁症，结果显示，6 周治疗后患者的抑郁症症状及 社会功能明显改善。
中国神经精神疾病杂志 2013 年 第 39 卷 第 2 期
· 综 述·
细胞因子在抑郁症中的作用机制
3.1 通过神经内分泌功能介导 中枢细胞因子对神经内分 泌功能的影响在抑郁症的病理生理机制中也起着重要的 作用。细胞因子主要是通过两条途径来影响神经内分泌 的 功 能 ：① 通 过 影 响 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺 皮 质 轴（Hypo⁃ thalamic pituitary adrenal axi，HPA) 轴 功 能 ；② 通 过 影 响 谷 氨酸受体功能。
在动物研究中很早就发现，小鼠注入前炎性细胞因子 后,会出现一系列神经心理行为变化如厌食、嗜睡、快感缺 乏 、体 重 减 轻 、活 动 下 降 等 类 似 于 抑 郁 症 的 症 状 ，甚 至 会 伴有认知功能缺损，这些被统称为“病态行为(Sickness behavior)”[8]。 这 提 示 了 细 胞 因 子 很 可 能 像 其 它 神 经 递 质 一 样，参与了抑郁症的认知、情感和行为的变化。其后已有很 多动物研究证实了细胞因子的升高导致抑郁样症状[9]。如 Kentner 等 [10] 在 研 究 雌 性 小 鼠 静 脉 注 射 干 扰 素 (Interferon-alpha, IFN-alpha)的短期和长期影响时发现，小鼠在注 射 干 扰 素 后“ 病 态 行 为 ”显 著 增 加 ，而 且 长 期 效 果 会 引 起 体重减轻等躯体症状。 最近 Pitychoutis 等[11]对小鼠注射 脂 多 糖 发 现 雌 性 和 雄 性 小 鼠 均 产 生 抑 郁 样 症 状 ，且 雄 性 小鼠活动抑制更为明显。 1.2 抑郁症患者中的细胞因子水平 研究表明，与无抑郁 症的人群相比较，无论是有或无躯体疾病的抑郁症患者， 机体都存在着免疫反应的核心特征——外周血和脑脊液 中相关的免疫细胞因子及其相结合受体的升高,这些细胞 因子包括白介素 1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素 2（Interleukin-2，IL-2）、白介素 4（Interleukin-4，IL-4）、白介素 6 （Interleukin-6，IL-6）、白介素 8（Interleukin-2，IL-8）、干扰素 α、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞 粘连蛋白（Macrophage-1 antigen，MAC-1）等等 。 [12] 最近的 2 项荟萃分析结果也显示 C 反应蛋白和 IL-6 及 TNF-α在抑 郁症患者中显著升高 。 [13-14]
2 细胞因子影响大脑的途径
由于细胞因子分子量较大，不能自由进出血脑屏障，
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所以对于细胞因子进入大脑的途径一直以来受到关注。 有研究发现细胞因子至少有四种途径进入大脑[10]：①通过 血 脑 屏 障 的 漏 缝 进 入 血 脑 屏 障 ；② 激 活 细 胞 因 子 的 特 定 转 运 分 子 ；③ 连 接 相 关 脑 核（如 孤 束 核）的 迷 走 神 经 传 入 纤 维 的 兴 奋 引 起 脑 内 细 胞 因 子 的 增 加 ；④ 脑 内 自 身 细 胞 因子的释放增加。以往研究者们一直认为人脑是免疫豁 免器官，然后随着研究的深入，人们开始意识到细胞因子 在 脑 内 能 作 用 于 抑 郁 症 病 理 生 理 相 关 区 域 的 脑 区 ，通 过 一系列的通路、胞内信号转导系统，从而导致神经内分泌 功 能 障 碍 、神 经 递 质 代 谢 障 碍 及 神 经 可 塑 性 的 异 常 等 等 细胞功能的改变[12,20]。
Capuron 等[29]的研究就证实了 IDO 在细胞因子所致抑 郁 症 患 者 中 的 作 用 ，研 究 发 现 细 胞 因 子 之 所 以 能 导 致 抑 郁症与患者外周血 TRP 的下降和 KYN 的增加密切相关。 值得指出的是，根据不同细胞的表达情况不同，KYN 在星 形 胶 质 细 胞 中 主 要 转 变 为 犬 尿 喹 啉 酸（Kynurenic acid， KA)，在小胶质细胞中则更多的转变成喹啉酸（Quinolinic acid，QUIN)。KA 能抑制谷氨酸的释放，谷氨酸的活性下 降又部分地抑制多巴胺的释放。相反 QUIN 能通过激活 N- 甲 基 天 冬 氨 酸 受 体（N-methyl-D-aspartate，NMDA) 而 促 进谷氨酸的释放，但是另一方面伴随谷氨酸的释放，QUIN 也会引起氧化应激反应造成中枢神经系统的毒性 聚集导致细胞的凋亡[28]。
Chin J Nerv Ment Dis Vol.39 , No. 2 February 2013
GR 的表达水平、GR 磷酸化的状态、GR 的移位、GR 的蛋 白与蛋白之间的交互作用和 GR 结合 DNA 的过程 。 [23] 另 一方面，因为糖皮质激素可以调节免疫激活和免疫反应， 所以细胞因子引起的 GR 功能的异常，会导致如下正反馈的 发生：免疫激活导致糖皮质激素抵抗的增加，这种糖皮质激 素抵抗的增加，反过来阻碍了糖皮质激素对免疫反应的负 反馈抑制作用，从而造成免疫反应的进一步加强[24]。 3.2 通过神经递质代谢介导 细胞因子一旦进入大脑，会 影响脑内情绪相关神经递质的合成、释放和再摄取，其中包 括与抑郁症密切相关的单胺类神经递质[25]。很多动物研究 中已经证实，细胞因子或细胞因子诱导剂能明显影响五羟 色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的功能代谢 ，这 [26-27] 些神经递 质 也 正 是 目 前 认 为 与 抑 郁 症 密 切 相 关 、抗 抑 郁 药 物 作 用 的 主 要 靶 点 。 而 且 在 人 体 和 动 物 体 研 究 中 还 发 现 ，影 响 单胺类神经递质代谢的五羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾 上腺素再摄取抑制剂能减少细胞因子所导致的抑郁样行 为 的 发 生 [5]。 其 机 制 可 能 是 细 胞 因 子 能 通 过 信 号 转 导 子 与 转 录 活 化 子 -1(Signal transducters and activators of transcription，STAT-1）、干扰素调节因子-1（Interferon regulatory factor-1，IRF-1）、核 转 录 因 子 -κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）等多种通路,激活一种名为 2，3－吲哚胺双加氧 酶（Indoleamine 2,3 dioxygenase ，IDO）的酶,从而阻断五羟 色 胺 前 体 色 氨 酸（Tryptophan，TRP）的 合 成 而 转 变 成 犬 尿 酸（Kynurenine，KYN)，从而减少五羟色胺的生成，而其中 的 KYN 也是一种可以诱导小鼠抑郁样症状的物质，研究 发现单独予 KYN 的小鼠就会出现抑郁样症状[20 。 ，28] 所以 如果阻断 IDO 则能增加 TRP 的生成而减少 KYN 的产生， 从而抑制小鼠出现细胞因子诱导的抑郁样症状[20]。
doi:10.3936/j.issn.1002-0152.2013.02.012 ������ 上海市精神卫生中心（上海 200030）
通讯作者(E-mail: yirufang@) △ 第二军区大学附属长海医院
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明显的躯体症状，但抑郁症状的出现会显著增加，而且细 胞因子的释放与抑郁症状正相关。这些都提示细胞因子 的增加可以引起抑郁症状。
1 细胞因子与抑郁症相关的证据
1.1 细胞因子的激活引起抑郁症状 流行病学研究已经发 现抑郁症在一些细胞因子激活的免疫性疾病中发病率要 高于一般人群[3-4]，如多发性硬化症（MS）、红斑狼疮（LE）、 艾 滋 病（HIV）、类 风 湿 性 关 节 炎（RI）、炎 症 性 肠 病（IBD） 等疾病。临床还观察到 20％~50%的肝炎或肿瘤患者应用 细 胞 因 子 免 疫 治 疗 后 会 表 现 出 一 系 列 抑 郁 症 状 ，且 经 过 抗 抑 郁 治 疗 后 随 着 抑 郁 症 状 的 好 转 ，机 体 细 胞 因 子 水 平 也相应下降[5]。最近 Heinze 等[6]进行的一项多中心为期 12 个月的低剂量干扰素α治疗恶性黑色素瘤的研究发现，完 成研究的 282 例患者中，贝克抑郁量表评分均分在干扰素 α（Interferon-α，IFN-α）治 疗 的 第 一 个 半 年 中 显 著 升 高 ，90 项症状量表（Symptom Check List 90-Revised ，SCL90-R)均 分在前 3 个月就已经显著升高，且一直持续到第 12 个月 末，其中 5％的患者会出现明显的抑郁症状，1.4％的患者 达到中至重度抑郁。另外 Reichenberg 等[7]进行的一项双 盲交叉队列研究，对 20 例健康自愿者分别予细菌内毒素 处 理 和 生 理 盐 水 处 理 后 发 现 ，健 康 自 愿 者 虽 然 没 有 出 现
细胞因子影响神经内分泌功能而与抑郁症相关的 另外一个途径是通过干扰糖皮质激素受体（Glucocorticoid reccptor，GR）的功能来实现的。许多研究显示抑郁症患 者存在糖皮质激素受体功能的改变。这种糖皮质激素受 体功能的改变在中枢表现为地塞米松抑制试验和地塞米 松－CRH 实验的异常，而且在外周会表现为外周血单核 细胞对于地塞米松抑制免疫细胞功能的敏感性下降。机 制可能是细胞因子通过改变 GR 功能的多个方面，包括
另外研究还显示，在抗抑郁剂治疗前存在细胞因子水 平升高的患者，对于抗抑郁剂、睡眠剥夺及锂盐治疗的疗效 要差，且更可能发展为难治性抑郁 。有 [15-16] 趣的是，这种抑 郁症患者抗抑郁剂的疗效与免疫反应及细胞因子水平的下 降均存在相关 。 [17] 临床药物试验研究也显示，一些抗炎性 反应的药物能有效改善患者抑郁症的症状。Tyring 等 的 [18] 一项随机双盲对照研究中对 618 例银屑病患者给予 TNF-a 拮抗剂 Etanercept 治疗 12 周，TNF-a 治疗组汉密 超过 50%。最近 Ertenli 等[19]单用 TNF-a 拮抗剂 Infliximab 治疗抑郁症，结果显示，6 周治疗后患者的抑郁症症状及 社会功能明显改善。
中国神经精神疾病杂志 2013 年 第 39 卷 第 2 期
· 综 述·
细胞因子在抑郁症中的作用机制