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肠道菌群与人体疾病的研究进展[摘要]肠道菌群是人体肠道的正常微生物，参与了人体维生素及氨基酸的合成、糖及蛋白质的代谢、矿物的吸收等。
近年来，我们对肠道菌群在健康和疾病中的作用的了解显著增加。
其中，许多文章指出人体的健康不仅与自身的基因组有关, 还与肠道内环境微生物有密不可分的联系。
肠道菌群通过与宿主间的相互作用调控肠道稳态，肠道菌群失调是多种疾病的发病因素和诱因。
[关键词]肠道菌群；肠道疾病; 代谢性疾病;癌症;1.肠道菌群与肠道疾病1.1肠道菌群与肠易激肠易激综合征是一种功能性肠病，表现为反复发作的腹痛，与排便相关或伴随排便习惯改变。
肠道菌群失衡导致肠易激的主要机制包括：发酵食物导致气体的生成（在同样的标准饮食条件下，IBS 患者的排气总量明显高于正常人）、菌群易位致黏膜屏障遭到破坏、菌群与胆盐结合引起免疫炎症反应的激活、肠道细菌刺激影响胃肠动力、菌群失调可增加内脏敏感性【2】。
近年来，对于肠易激患者调节肠道菌群治疗方面也取得了不同程度的进展，其中包括：微生态制剂疗法【3】（目前临床最常用治疗 IBS 的微生态制剂有双歧杆菌、活性乳酸菌、肠球菌、酵母菌、枯草芽孢杆菌等）、抗生素疗法（如：新霉素、利福昔明）、粪菌移植、三氧疗法、中药制剂治疗等。
1.2肠道菌群与炎症性肠病炎症性肠病是一种病因尚不十分明确的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
临床研究显示，益生菌、粪菌移植对 IBD 患者临床症状及肠道炎症的缓解均具有一定疗效【3】，这证实了肠道菌群对于炎症性肠病的致病作用。
肠道菌群影响IBD的主要机制可能有：益生菌数量减少、致病菌数量增加肠道免疫平衡打破。
近期有一项研究表明，IBD的抗TNF抗体治疗中肠道微生物生态系统与TNF拮抗剂的治疗效果之间存在功能性关联，并且抗TNF治疗能恢复IBD患者的代谢产物交换作用。
2.肠道菌群与代谢性疾病2.1肠道菌群与非酒精性脂肪NAFLD中涉及肠道菌群的病理机制（1）GM生态失调、细菌异味、导致肝脏脂质摄取增加的TLR4活化、脂质生成及炎症增强。
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(5), 2221-2227Published Online May 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.115319肠道菌群与人体健康的研究进展杨丽萍1，马臻棋2*，王学红2，马文霞1，李惠11青海大学研究生院，青海西宁2青海大学附属医院消化内科，青海西宁收稿日期：2021年4月21日；录用日期：2021年5月7日；发布日期：2021年5月25日摘要肠道菌群是在人体消化系统中蕴藏着的数万亿的微生物，其形成和增殖受多种因素的影响。
近年来，随着宏基因组学研究的深入，人们对肠道菌群及其潜在作用的认识也日益加深。
大量研究表明肠道菌群对人体健康有着很重要的作用，但当肠道菌群紊乱时可以改变肠道的通透性、消化和代谢以及免疫应答等，从而导致许多疾病的发生，本文阐明了影响肠道菌群的因素，并探讨了肠道菌群紊乱与人体健康、疾病之间的关系。
关键词肠道菌群，影响因素，人体健康，疾病Research Progress of Intestinal Floraand HealthLiping Yang1, Zhenqi Ma2*, Xuehong Wang2, Wenxia Ma1, Hui Li11Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai2Department of Gastroenterology, Qinghai University Affiliated Hospital, Xining QinghaiReceived: Apr. 21st, 2021; accepted: May 7th, 2021; published: May 25th, 2021AbstractIntestinal flora is a kind of trillions of microorganisms in human digestive system, whose forma-tion and proliferation are affected by many factors. In recent years, with the development of me-*通讯作者。
人类肠道菌群的研究进展肠道菌群，即肠道微生物，它是人类体内最为庞大的微生物群落之一，有着非常重要的生理和代谢功能。
正常人体内大约有100万亿（10^14）个微生物，其中包括数千种不同的细菌、真菌、病毒和寄生虫。
这些微生物主要分布在人体的肠道、皮肤、口腔、泌尿系统等部位。
在这些细菌中，大多数是有益的，并对人体的生理、代谢、营养吸收等多个方面发挥着关键作用。
人类肠道菌群的研究历程可以追溯到20世纪初期。
起初，人们只是对一些肠道细菌的分类、数量和分布进行了一些简单研究。
随着科技进步和技术手段更新，对肠道菌群的研究也迎来了突破性的发展。
下面就来介绍一下肠道菌群研究的最新进展。
一、微生物群落组成和多样性分析随着新一代测序技术的进一步发展，越来越多的研究发现人类肠道菌群的组成和多样性与健康状态密切相关。
例如，有些研究表明，肠道微生物的多样性与人体免疫系统的稳定性有着密切的关系，并可以预测肠道疾病的发生和发展。
近年来，越来越多的科学家和医生开始意识到人体与微生物群落之间的相互作用，并提出了以肠道菌群为重点研究的整体健康观念。
二、肠道菌群对人体代谢的影响人类肠道菌群的组成及数量可以影响人体内多种代谢反应的进行。
例如，有研究表明肠道细菌可以促进人体吸收微量元素和维生素、调节血糖、脂肪和蛋白质的代谢等。
肠道菌群也可以产生多种有益物质，如丁酸、丙酸等，这些物质对维护肠道健康和整体代谢有着重要的作用。
三、肠道菌群与多种疾病的关系肠道菌群与多种人类疾病的关系已经成为当前研究的热点。
一些研究表明，慢性肠道疾病、肥胖、糖尿病、心血管疾病等都与肠道微生物群落的异常有关。
这些研究的发现为疾病的预防、诊断和治疗带来了新的思路。
四、肠道微生物的功能分析人类肠道微生物可以为人体提供许多生理和代谢上的帮助。
例如，一些能够在人体内产生叶酸和维生素K的肠道细菌，可以帮助人体维持血液凝固机制的稳定性。
此外，肠道细菌还能够分解多种不易被人体消化的食物成分。
肠道菌群-SCFAs在代谢性疾病中的作用研究周达;范建高【摘要】肠道菌群被认为是人类体内不可或缺的“器官”,其代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)也被证实生物学作用显著,尤其在机体代谢方面.本文就肠道菌群-SCFAs与代谢性疾病研究进展作一阐述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2016(025)003【总页数】3页(P330-332)【关键词】肠道菌群;短链脂肪酸;代谢【作者】周达;范建高【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院消化内科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院消化内科,上海200092【正文语种】中文【中图分类】R574人类从出生肠道内逐渐定植各种细菌，受饮食、环境等因素影响，直至儿童期趋于稳定；菌群在肠道内数量巨大(总数约1014)，种类丰富多达2 000余种，其基因总量更是人类的100～400倍；但是肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门等组成，前两者即达到总量90%以上[1]。
肠道菌群与人类生长发育(尤其免疫与代谢)和疾病的发生、发展密切相关。
近年，肠道菌群与代谢及其机制被研究的越来越多，如肠道菌群失调可以促进食物能量吸收，引起肥胖；可以调节肠道通透性，促进脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)甚至菌群移位入血，从而引发机体炎症、免疫失衡；可以调节机体胆碱、胆汁酸代谢等[2]；甚至增加机体内生性乙醇的产生，后者仍存在争议[3]。
这些机制与肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)等慢性代谢性疾病发生、发展密切相关[4]。
随着研究的深入，焦点不光局限于肠道菌群本身，菌群代谢产物也被认为是参与调节机体生命活动与代谢的重要物质，如短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)[5]。
《基于肠道菌群探讨连陈汤治疗肥胖T2DM（痰湿内阻型）的临床疗效》一、引言肥胖型2型糖尿病（T2DM）已经成为全球范围内的重大公共卫生问题，而痰湿内阻型肥胖T2DM作为其中一种常见的中医证型，其发病率呈逐年上升趋势。
传统中医理论认为，痰湿内阻型肥胖T2DM的发病机制与肠道菌群失衡密切相关。
近年来，随着对中药连陈汤的研究深入，其在治疗痰湿内阻型肥胖T2DM方面显示出良好的临床疗效。
本文旨在基于肠道菌群的角度，探讨连陈汤治疗肥胖T2DM（痰湿内阻型）的临床疗效。
二、连陈汤及其药理作用连陈汤是一种传统中药方剂，主要成分包括黄连、陈皮等中草药。
它具有清热燥湿、化痰消脂等作用，能够有效地调节机体内部的湿热平衡，从而对痰湿内阻型肥胖T2DM患者起到治疗作用。
近年来，研究表明连陈汤能够改善肠道菌群结构，增加有益菌群数量，降低有害菌群比例，从而改善患者的代谢状态。
三、肠道菌群与肥胖T2DM的关系肠道菌群是人体内重要的微生物群落之一，与人体健康密切相关。
研究表明，肥胖T2DM患者的肠道菌群结构与正常人存在差异，有害菌群数量增多，有益菌群数量减少。
这种肠道菌群失衡可能导致机体对营养物质的吸收和代谢发生异常，从而加重病情。
因此，调节肠道菌群结构对于治疗痰湿内阻型肥胖T2DM具有重要意义。
四、连陈汤治疗肥胖T2DM的临床疗效及机制大量临床研究表明，连陈汤在治疗痰湿内阻型肥胖T2DM方面显示出良好的临床疗效。
患者服用连陈汤后，血糖、血脂等代谢指标得到显著改善，同时体重也有所减轻。
此外，连陈汤还能够改善患者的肠道菌群结构，增加有益菌群数量，降低有害菌群比例。
这种改善肠道菌群的作用可能是连陈汤治疗痰湿内阻型肥胖T2DM的重要机制之一。
五、结论综上所述，基于肠道菌群的角度，连陈汤在治疗痰湿内阻型肥胖T2DM方面具有显著的临床疗效。
通过调节肠道菌群结构，连陈汤能够改善患者的代谢状态，从而有效地降低血糖、血脂等指标，减轻体重。
因此，在未来的临床实践中，可以进一步探讨连陈汤在调节肠道菌群方面的作用机制，为治疗痰湿内阻型肥胖T2DM提供更多的理论依据和实践指导。
《基于肠道菌群探讨连陈汤治疗肥胖T2DM（痰湿内阻型）的临床疗效》一、引言随着生活方式的改变和饮食结构的调整，肥胖和2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年上升，成为全球性的健康问题。
其中，痰湿内阻型肥胖T2DM是一种常见的中医证型。
传统中医治疗中，连陈汤作为一种经典的方剂，常被用于治疗痰湿内阻型肥胖T2DM。
本文旨在探讨基于肠道菌群分析连陈汤治疗此类疾病的有效性及临床意义。
二、文献回顾与理论框架（一）痰湿内阻型肥胖T2DM的中医认识痰湿内阻型肥胖T2DM是中医常见证型之一，主要表现为肥胖、乏力、多痰等症状。
中医认为，痰湿内阻与脾胃功能失调、饮食不节等有关。
（二）连陈汤的组成与作用连陈汤由连翘、陈皮、甘草等多种中草药组成，具有清热化湿、消痰化瘀的功效。
传统上常用于治疗湿热痰瘀所致的肥胖和糖尿病等。
（三）肠道菌群与健康肠道菌群与人体健康密切相关，可影响机体代谢和免疫功能。
研究表明，肠道菌群失衡可能与肥胖、T2DM等疾病的发病密切相关。
三、研究方法（一）研究对象选取符合痰湿内阻型肥胖T2DM诊断标准的患者作为研究对象。
（二）治疗方法将患者随机分为两组，对照组采用常规治疗，实验组在常规治疗基础上加用连陈汤。
（三）肠道菌群分析采用16S rRNA测序技术对患者的肠道菌群进行分析，比较治疗前后肠道菌群结构的变化。
四、实验结果（一）临床疗效分析经过一段时间的治疗，实验组患者的体重、血糖等指标均有明显改善，且改善程度优于对照组。
同时，实验组患者的中医证候积分也明显降低。
（二）肠道菌群分析结果治疗后，实验组患者的肠道菌群结构发生明显变化，有益菌群增加，有害菌群减少。
而对照组患者肠道菌群结构无明显变化。
五、讨论与结论（一）讨论连陈汤通过调整肠道菌群结构，改善了患者体内的代谢环境，从而起到治疗痰湿内阻型肥胖T2DM的作用。
此外，连陈汤中的中草药成分可能还具有直接调节血糖、降低血脂等作用。
同时，肠道菌群的改善也有助于提高机体的免疫功能，从而有助于疾病的康复。
㊃综述㊃基金项目:甘肃省级自然科学基金赞助项目基于肠道菌群探究膳食结构对非酒精性脂肪性肝病风险分级的影响(21J R 7R A 629)通信作者:魏小果,E m a i l :1322273042@q q.c o m 肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展杨小雄1,杨 帆2,魏小果2(1.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院干部消化科,甘肃兰州730000) 摘 要:代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e rd i s e a s e ,MA F L D )的特征是肝细胞发生脂肪变性的同时合并任何一种代谢性疾病,如超重或肥胖㊁2型糖尿病㊁代谢功能障碍等㊂MA F L D 患病率随着肥胖㊁2型糖尿病等代谢性疾病的流行而增加㊂肠-肝轴于1998年被首次提出,被认为是维持肝脏代谢和肠道内环境稳态的关键,最近的研究发现它在MA F L D 的致病过程中起到重要作用㊂此外,肠道微生物群作为一个 虚拟的器官 ,对维持肠-肝轴的稳态也具有重要的意义㊂因此,我们将从肠-微生物群-肝轴这一角度出发,探讨三者间的相互作用与MA F L D 的相关性,从而为MA F L D 的预防控制㊁早期诊断及治疗等提供一定的参考价值㊂关键词:代谢相关脂肪性肝病;肠-微生物群-肝轴;胃肠道微生物组;治疗中图分类号:R 575.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0559-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.015 非酒精性脂肪性肝病(n o n -a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e ,N A F L D )是指除外酒精和其他明确肝损害因素的,以肝脏脂肪变性为特征的病理综合征,其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变㊁非酒精性脂肪性肝炎㊁肝硬化和肝细胞癌㊂目前关于N A F L D 患者过量饮酒的定义尚不明确,2020年经亚太肝病学会研究决定将N A F L D 重命名为代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e r d i s e a s e ,MA F L D )[1]㊂关于MA F L D 发病机制尚不明确,目前比较认可的是多重打击学说,即胰岛素抵抗㊁线粒体功能障碍㊁氧化应激㊁肠道菌群失调等多种因素共同作用于遗传易感者㊂主要表现为当机体能量摄入和消耗间出现不平衡时,会使各组织产生胰岛素抵抗和肠道微生物群的改变,进而加速肝脏中的脂肪堆积,导致肝细胞损伤㊁肝脏炎症㊁纤维化和癌变等㊂据统计,MA F L D 的患病率已累及全球约25%的人口[2]㊂研究发现,肠-肝轴紊乱㊁肠道微生物群失调与MA F L D 发病密切相关,包括肠黏膜屏障破坏㊁肠道细菌移位㊁胆汁酸(b i l e a c i d s ,B A s)代谢紊乱㊁肝脏炎性反应等[3]㊂因此,本文基于肠-肝轴,对肠-微生物群-肝轴在MA F L D 患者的发病机制及疾病防治中的重要作用展开综述㊂1 肠-微生物群-肝轴基本概念肠-肝轴是指肠道和肝脏之间的一条经胆管㊁门静脉和体循环进行双向交流的通路㊂肝脏可将B A s 和许多生物活性介质通过门静脉释放体循环中,或通过胆道与肠道相通[4]㊂同时肠道将消化吸收的营养物质㊁肠道细菌及其产物㊁内毒素和炎性介质等多种肠源性因子通过门静脉系统转移到肝脏㊂近年来,随着对肠道微生物群的不断深入研究发现,肠道微生物群作为一个新的概念,被当作一个 虚拟的代谢器官 ,与肠-肝轴有着密切的联系,二者共同参与机体的多项病理生理过程,其结构和功能的稳定对维持肠道和肝脏的正常功能至关重要[5]㊂肠-微生物群-肝轴失衡引起MA F L D ,主要表现为微生物群落之间的不平衡㊁肠道与宿主之间共生关系的破坏,以及肠道通透性增加和肝脏炎症的发生等[6]㊂因此,在肠道㊁微生物群和肝脏之间建立稳定的联系是很有必要的,维持肠道内稳态及肝脏代谢的平衡,可防止肠道通透性的增加㊁微生物及其产物的易位,从而延缓MA F L D 的进展㊂2 肠-微生物群-肝轴与M A F L D 的相关性肝损害2.1 肠-微生物群-肝轴与肠道屏障功能的变化肠道屏障主要包括物理屏障㊁生化屏障和免疫屏障,是机体外环境和宿主内部环境之间的界面[4]㊂而肠道微生物群在维持上皮屏障完整性方面具有重要意义,肠道屏障中的一种或多种成分的分解会破坏其完整性,导致肠道通透性增加㊂促使肠道通透性增加的主要驱动因素包括肠道炎症和微生物群失调[7],这与高脂肪饮食㊁长期饮酒㊁长期使用抗生素[8],以及免疫介导的炎症性疾病[9],如MA F L D ㊁炎症性肠病等有关㊂在MA F L D 中,肠道微生物群失调和肠道通透性增加导致微生物及其产物易位,主要包括由细胞壁成分脂多糖和细菌D N A 等组成的㊃955㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病原体相关分子模式,它们通过门静脉系统转移到肝脏后,可特异性与肝K u p f f e r细胞和星状细胞上的模式识别受体相结合从而诱导局部炎症,最终导致肝脏炎症和损伤,同时促进肝脏纤维化的发生[10]㊂因此,由微生物群代谢产物介导的炎症细胞因子的表达以及肝脏炎症反应与MA F L D的发生发展密切相关[11],所以维持肠道屏障的完整性,减少微生物群及其代谢产物易位对于MA F L D的诊治具有重要的意义㊂2.2肠道微生物群代谢产物的变化2.2.1胆碱和胆碱相关代谢物胆碱主要从饮食中获得,肝脏也可少量产生㊂临床研究已证实,胆碱是人体所必需的营养素,它的缺乏是导致机体发生MA F L D的主要原因,因为胆碱在维持肝功能的同时参与机体的新陈代谢[12]㊂其中磷脂酰胆碱通过促进极低密度脂蛋白(v e r y l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, V L D L)从肝脏中排泄和胆盐的溶解㊁分泌,从而减少甘油三酯在肝脏中积累及肝脏脂肪变性的发生[13-15]㊂研究表明,异常V L D L介导的甘油三酯分泌是MA F L D发生的主要机制[16]㊂因此,肝细胞中V L D L排泄的减少可降低体内的胆碱水平从而导致MA F L D的发生[17]㊂另外,胆碱在肠道细菌相关酶的作用下转化为三甲胺,经门静脉循环到达肝脏后转化为氧化三甲胺,大量氧化三甲胺的产生导致机体产生的磷脂酰胆碱水平降低,加剧甘油三酯在肝脏中的累积,导致MA F L D等肝损伤相关性疾病的发生[18]㊂2.2.2 B A s B A s是以肝细胞中的胆固醇为原料合成的两亲性类固醇分子,经肠道细菌相关酶代谢,对于维持肠道微生物群稳态㊁脂质代谢㊁胰岛素敏感性和机体固有免疫至关重要,在肠-微生物群-肝轴的调节中发挥了重要的作用㊂当B A s通过十二指肠到达小肠时,可结合胆道中的其他成分促进甘油三脂㊁胆固醇和脂溶性维生素等的乳化和吸收,大约95%的B A s在回肠末端被重吸收并运回肝脏,其余5%被肠道微生物群分解形成次级B A s,经被动运输进入门静脉循环最后到达肝脏,肝脏回收B A s并将其分泌到胆道,完成B A s的 肝肠循环 [19]㊂B A s除了具有维持肠上皮屏障完整性从而防止肠道细菌过度生长的抗菌特性,还可与相应受体结合,如法尼醇X受体(f a r n e s o i dXr e c e p t o r,F X R)和G蛋白偶联受体(g-p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r,G P C R),作为信号分子来调节糖脂代谢和能量稳态[20]㊂B A s与肠细胞中表达的F X R结合,促进成纤维细胞生长因子19的转录,成纤维细胞生长因子19通过门静脉到达肝脏,抑制肝细胞中胆固醇转化为B A s的限速酶(胆固醇7α羟化酶)的表达,从而导致肝细胞内胆固醇和血清低密度脂蛋白水平升高,形成调节B A s产生的反馈系统[21-22]㊂当B A s代谢紊乱则无法抑制肠道细菌的过度生长,从而加重肝脏的炎症免疫反应,最终导致肝脏的脂肪变性向炎症和纤维化方向进展㊂虽然B A s激活受体被视为治疗代谢紊乱性疾病的潜在治疗靶点,但具体机制尚不清楚[23]㊂肠道微生物群与肠-肝轴通过复杂的相互作用及严格的调控机制维持B A s代谢的平衡,但二者在体内如何相互影响及其在MA F L D致病过程中的具体机制尚不明确,可能与F X R的激活有关,仍需进一步探索㊂2.2.3短链脂肪酸(s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d,S C F A) S C F A是饮食与肠道微生物群间相互作用的产物,是宿主的主要能量来源,可通过调节肠上皮细胞的增殖㊁分化以及内分泌等功能,从而影响肠道运动,加强肠道屏障功能和宿主代谢㊂目前关于肠道微生物群与MA F L D之间的研究多涉及肠道产生的S C F A的变化,最常见的如丙酸盐和丁酸盐[24]㊂丙酸盐可与G P C R43结合,维持机体的免疫防御系统[25]㊂丁酸盐具有双重作用,又称 丁酸盐悖论 ,它既可诱导结肠细胞增殖,影响结肠上皮再生,从而调节肠道屏障的完整性,也可通过调节肠内神经元直接影响肠道运动[26-27]㊂最新研究发现,循环中S C F A 的增加与脂肪细胞脂解增加和脂肪生成的减少有关[28],如单独使用丙酸盐可减少肝脏脂肪的增加[29]㊂S C F A通过与游离脂肪酸受体2结合从而抑制胰岛素刺激脂肪细胞的脂质积累,导致脂肪细胞的敏感性增高,从而减少脂肪细胞的炎症浸润[30]㊂S C F A也可特异性结合在脂肪组织和肝脏中表达G P C R,如G P C R41和G P C R43,从而抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导,减少脂肪组织中的脂肪堆积并促进其他组织中的糖脂代谢[31]㊂S C F A通过作用于肠道,促进肠L细胞分泌更多的胰高血糖素样肽-1,从而诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,改善胰岛素抵抗及全身葡萄糖代谢,降低肝脏脂质堆积的风险,并改善全身慢性炎症[32]㊂另外,S C F A除了可上调紧密连接蛋白的表达,还可加速紧密连接的形成,从而阻止细菌或其细胞壁成分的易位,降低肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢性疾病的炎症级联反应[33]㊂综上,肠道微生物群失调促使肠道S C F A含量进一步减少,从而加速代谢相关性疾病的进展㊂然而有研究发现,大量S C F A的产生加速机体从食物残渣中吸收更多的能量,导致肥胖的发生[34]㊂关于大量S C F A的产生对于MA F L D的预后是否有益,目前㊃065㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.尚无定论㊂2.2.4乙醇乙醇在肠道表达的酒精代谢酶如醇脱氢酶㊁醛脱氢酶等的作用下,代谢为乙醛及乙酸盐,肝脏可通过调节乙醇代谢途径影响机体乙醇的循环水平[35]㊂大多数MA F L D患者伴有内源性乙醇及其代谢物如乙醛和乙酸盐循环水平的增加,这些代谢物独立地与肝损伤性疾病有关[36]㊂其中乙醛除了与肠道屏障的破坏及微生物产物易位有关,还与下调肠道中抗菌肽的表达有关[37],从而引发全身炎症和适应性宿主免疫反应,加速代谢相关性疾病的进展[38]㊂乙酸在MA F L D中具有刺激和抑制食欲的双重作用,但二者如何在体内保持动态平衡及参与代谢性疾病的相关机制,我们目前尚不清楚㊂通过无菌小鼠的实验发现,乙醇代谢相关基因在肝脏中的表达增加,从而使肝脏脂肪变性加剧㊂因此推测肠道微生物群及其代谢产物乙醇等在MA F L D中的扮演重要角色[39]㊂3M A F L D基于肠-微生物群-肝轴的治疗3.1铁代谢及铁死亡抑制剂铁死亡是指铁过度积累和脂质过氧化,其特征是铁依赖性脂质过氧化引起的细胞程序性死亡的一种新形式㊂研究表明,铁超载在MA F L D患者中普遍存在,铁诱导的脂质过氧化是MA F L D的主要诱因之一[40]㊂在MA F L D 中,肝细胞中蓄积的大量脂质诱导肝细胞中的铁以细胞外囊泡的形式排出,然后进入邻近的肝星形细胞,最终使肝细胞缺铁和肝星状细胞铁超载㊂缺铁的肝细胞沿缺氧诱导因子-2α(h y p o x i ai n d u c i b l e f a c t o r s-2α,H I F-2α)-A T F4信号传导,增强肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂在肝星形细胞中,铁超载引起活性氧水平升高和氧化应激,从而促进铁死亡和肝纤维化的进程[41]㊂D a s等[42]通过小鼠实验发现,肠道微生物群可通过抑制H I F-2α的表达来限制铁的吸收㊂因为铁的吸收主要受H I F-2α的调节[43]㊂此外,肠道微生物群也可以通过抑制H I F2α-A T F4信号传导减轻肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂而铁超载会改变肠道微生物群多样性,使其抑制H I F2α的能力减弱㊂到目前为止,铁死亡在MA F L D中的作用尚未完全阐明㊂T o n g等[44]通过研究铁死亡抑制剂利普他汀-1在MA F L D小鼠模型中的治疗效果,发现利普他汀-1可降低MA F L D小鼠模型的肝脂肪变性㊁线粒体参与的氧化应激,减轻肝损伤和纤维化的程度㊂一些以铁死亡为靶标的药物,如索拉非尼㊁柳氮磺吡啶等也被广泛报道,这使得铁死亡可能成为治疗MA F L D的关键靶点[45]㊂这些证据表明,铁死亡在MA F L D的病理进展中起关键作用,抑制铁死亡可能有助于维持肠-微生物群-肝轴的稳定以及延缓MA F L D的进展㊂3.2微生态制剂肠道微生物群失衡和肠源性内毒素可改变肠道通透性,进而使肠源性内毒素通过肝肠循环吸收入血,最终导致肝脏炎症和MA F L D㊂益生菌㊁益生元及合生元等相互作用,共同参与肠道微生物群稳态的调节,为MA F L D提供了一个可能的治疗靶点㊂目前最常用的是传统益生菌,包括双歧杆菌属和乳酸杆菌属㊂周响等[46]通过临床研究发现,与对照组相比,加用益生菌辅助治疗2个月的MA F L D人群肝功能和炎症因子水平明显改善,肝脂肪变程度下降㊂这与钟明月等[47]的研究结果相一致,外源性补充益生菌可能起到辅助治疗MA F L D 的作用㊂荟萃分析发现,益生菌与谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶和谷氨酰转肽酶水平的降低密切相关,这表明益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群的组成和代谢对肝功能起保护作用[48]㊂在最近的小鼠实验中发现,人工益生菌如表达人A D H1B的益生菌,可减少肠道对酒精的吸收,减轻酒精引起的肝损害[49]㊂有关小鼠血清的非靶向代谢组学分析表明,罗伊乳杆菌作为一种肠道益生菌,可以显著增加肠道微生物衍生的代谢产物,如吲哚及其衍生物,从而调节c GM P/c AM P信号轴的作用途径,在减轻肝脏炎症㊁调节机体免疫和抑制肥胖方面发挥的重要作用[49]㊂此外,益生菌还可以通过产生S C F A来改善MA F L D[50]㊂最新研究发现,一类名为N G P s新型益生菌在治疗MA F L D方面显示出巨大的治疗潜力,但还需要大量的临床实验去证实[51]㊂3.3抗T细胞介导的免疫炎症反应目前,除了胰岛素抵抗㊁氧化应激和脂肪毒性等常见致病因素外,免疫细胞,特别是T细胞介导的免疫反应在MA F L D中的作用越来越受到重视㊂MA F L D和T 细胞介导的免疫反应之间的这种相互作用也与肝-肠免疫串扰和肠道微生物群失衡有关㊂临床试验表明,益生菌可减轻肠道C D8+T细胞对肝脏的影响,进而改善轻度㊁中度㊁重度MA F L D患者的肝脂肪变性[52]㊂动物实验中,益生菌表面的脂质抗原促进了小鼠肝脏自然杀伤细胞的增殖,进而改善小鼠肝脏脂质积累和胰岛素抵抗[53]㊂综上,说明通过T细胞介导的免疫反应调控肠道微生物群是治疗MA F L D 的潜在靶点㊂4小结与展望肠道微生物群参与机体多种生命活动,如肠道屏障的形成㊁糖脂代谢及全身抗炎免疫的调节㊂它不仅向邻近的器官和组织发出信号,而且向机体远㊃165㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.处的器官和组织发出信号,并干扰例如脑-肠轴㊁肝-肠轴以及宿主的免疫系统㊂宿主和肠道微生物群之间的共同代谢产物,如胆碱㊁B A s㊁S C F A㊁乙醇等的肝肠循环参与许多肠-肝轴疾病的发病机制,最典型的如MA F L D㊂因此,应用抗生素选择性地消耗不同的微生物群或使用铁死亡抑制剂㊁微生态制剂,甚至粪菌移植来调节肠道微生物群将可能成为预防和治疗MA F L D的潜在新靶点㊂肠道微生物群作为导致MA F L D患者肠道和肝脏损害的核心因素,试图通过肠-微生物群-肝轴的这样一个较为全面的概念,使我们对肠道微生物群在MA F L D患者肝损害致病过程中的重要作用有了新的认识,并为理解MA F L D的发病机制和防治措施提供新思路㊂参考文献:[1] E s l a m M,N e w s o m eP N,S a r i nS Ke t a l.An e wd e f i n i t i o n f o rm e t a b o l i c d y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e:A ni n t e r n a t i o n a le x p e r t c o n s e n s u s s t a t e m e n t[J].J H e p a t o l,2020,73(1):202-209.[2]薛芮,范建高.代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[J].临床肝胆病杂志,2020,36(6):1224-1227. 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