转化生长因子_的临床应用及其前景
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8
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(
1996-10-30 收稿)
军事医学科学院院刊
1997年
5月第
21卷第
2期
转化生长因子
Β的临床应用及其前景
龙建银 王会信
北京基础医学研究所 北京
100850
【摘要】 转化生长因子
Β(
TGFΒ)是多功能的细胞因子
,参与了体内多种病理和生理过程
,并在创伤
愈合、免疫抑制等方面具有重要的临床应用前景。局部或全身应用的
TGFΒ已被用于软组织修复、骨
修复和缺血损伤修复
,全身应用的
TGFΒ还可用于自身免疫疾病的防治
;而
TGFΒ拮抗剂则可望应用
于慢性炎性纤维化、艾滋病和其他疾病。该文结合
TGFΒ的生理学作用
,综述了
TGFΒ的临床应用及
其前景
,并指出了存在的问题。
关键词 转化生长Β因子
;转化生长因子Β拮抗剂
;创伤愈合
中国图书资料分类法分类号
R3922
33
ClinicalapplicationandpotentialofTGFΒ
LongJianyin,
WangHuixin
BeijingInstituteofBasicMedicalSciences,
Beijing100850
Abstract
Asamultifunctionalcytokine,
TGFΒ
isinvolvedinmanypathologicalandphysiological
processes
invivo,
andhasimportantclinicalpotentialinmanyaspectssuchaswoundhealing,
im2
munosuppression.
WhilelocallyorsystemicallyadministeredTGFΒ
hasfoundapplicationinrepair
ofsofttissue,
boneandischemicinjury.
SystemicallyadminsteredTGFΒ
canalsobeusedtoprevent
autoimmunedisease,
andTGFΒ
antagonistshavepotentialforchronicinflammatoryfibrosis,
AIDS
andotherdisorders.
Onthebasisofitsphysiologicalactions,
thisreviewfocusesonclinicalapplica2
tionandpotentialofTGFΒ,
andalsoitsproblems.
Keywords
transforminggrowthfactorbeta;
TGFΒ
antagonist;
woundhealing531军事医学科学院院刊
1997年
5月第
21卷第
2期 转化生长因子Β(
TGFΒ)是一个多功能的生长
因子超家族
,其主要作用包括调节细胞增殖和分
化
,参与胚胎发育调节
,促进细胞外基质(
ECM)形
成和抑制免疫反应〔1〕
。目前在哺乳动物细胞中发现
了
3种
TGFΒ亚型
,即
TGFΒ1、
TGFΒ2和
TGFΒ3。
由于其广泛的分布和复杂的生物学作用
,TGFΒ参
与了几乎所有的病理和生理过程
,并与多种临床疾
病有着密切的关系。
TGFΒ在创伤愈合、免疫抑制、
神经再生等多方面具有临床应用前景〔2〕
,这一领域
的研究十分活跃。
1994年
5月
,在美国马里兰州国
立卫生研究院(
NIH)召开了首次
TGFΒ临床应用的
学术讨论会〔3〕
。本文结合
TGFΒ的生理作用
,着重讨
论其临床应用及其前景。
1 软组织的修复
早在
1983年
TGFΒ刚被发现时
,NIH的
Sporn
等就证实
,局部注射的
TGFΒ能有效地诱导肉芽组
织的形成〔4〕
。现在有大量的文献表明
,表面应用或局
部应用的
TGFΒ能促进大鼠、家兔、猪等动物的多种
创伤模型的愈合〔2〕
。这些模型包括
:切口伤、切除
伤、刃厚(
partial2
thickness)伤、穿孔伤、溃疡以及胃
肠切口伤等。
TGFΒ的应用频率
,可从创伤时的一次
性应用
,到整个愈合过程的多次应用不等。
Beck等
还惊奇地发现
,即使在创伤前
24
h,给大鼠静注一
个剂量的
TGFΒ1,也能有效地加速切口伤的愈
合〔5〕
。这表明在伤口直接应用
TGFΒ对加速愈合并
非必需
,全身应用同样有效。这一发现无疑具有很重
要的临床应用价值
,被誉为应用生长因子进行实验
性创伤愈合研究的一个里程碑〔6〕
。
TGFΒ还能加速
或改善由多种因素引起的愈合能力受损的动物中实
验性创伤的愈合
,这些因素包括
:衰老、药物处理(糖
皮质激素或阿霉素)、辐射等。
人们已经认识到
,组织损伤后的修复包括许多
事件的发生
,
TGFΒ在其中起重要的作用。组织损伤
后
,损伤部位的血小板(内含高浓度的
TGFΒ)在脱
颗粒后向周围组织释放
TGFΒ。在最佳的生理条件
下
,通过增加粘附分子
,产生巨大的趋化梯度
,以及
诱导包括它本身在内的细胞因子网络
,
TGFΒ启动
白细胞的募集和活化
;随后
TGFΒ通过抑制活化的
炎症细胞的功能而下调这些过程
,并通过推动成纤
维细胞的募集和
ECM合成而促进愈合。在整个过
程中
,TGFΒ作为一个转换因子
,将一个活动的炎症
反应部位转变成以炎症消退和修复为主的部位〔7〕
。TGFΒ诱导自身产生的能力和诱导
ECM沉积增加
的能力是它参与完成这些反应的基础。
TGFΒ的软组织修复能力还表现在视网膜损伤
方面〔2,3〕
。在大鼠眼内实验性诱导的视网膜撕裂中
,
Smiddy等发现
TGFΒ能促进撕裂的脉络膜损伤修
复。
NIH的
Glaser等则成功地进行了
TGFΒ在创伤
愈合方面的首例临床试验。为了治疗全层黄斑孔眼
(
full2
thicknessmacularhole)
,他们采用最新的俯
卧式液气交换式玻璃体切除术(
vitrectomy)
,同时
将局部应用的
TGFΒ2作为治疗的辅助药物。手术后
3个月
,安慰剂组
30名病人中的
13例应用
TGFΒ2。
手术后
12个月时发现
,安慰剂组中视力的平均提高
程度适中
,有
27%的病人丧失了视力
;而高剂量
TGFΒ2处理组中没有视力丧失情况
,72%的病人的
视力提高了两倍或两倍以上。目前他们正在进行进
一步的研究。
必须指出
,
TGFΒ在组织修复中也有其不利的
一面。
TGFΒ诱导的、发生在组织损伤部位的
ECM
沉积
,可能导致瘢痕形成和纤维化。同时
,
TGFΒ对
其本身的正反馈调节可能使瘢痕、纤维化的状态发
展成为慢性、进行性状态
,并最终消灭组织结构〔8〕
。
Shar等针对大鼠切口伤的一项研究表明
,在愈合早
期应用
TGFΒ中和抗体
,能减少皮肤瘢痕的形成
,而
不降低张力强度。他们证实
,抗体是通过破坏伤口区
域
TGFΒ自身诱导的级联放大而发挥作用的。这些
结果表明
,
TGFΒ可望应用于愈合能力受损的一些
个体
,而
TGFΒ抗体则可能在正常的创伤愈合中减
少皮肤瘢痕〔2〕
。
2 慢性炎性纤维化疾病
人类的许多疾病
,如肝硬变、自发性肺纤维化、
全身性硬皮病、肾小球肾炎、某些类型的类风湿性关
节炎、血吸虫病、增殖性玻璃体视网膜病等
,都具有
慢性炎症反应以及病理性积累的
ECM,并伴有瘢痕
形成。基于
TGFΒ能诱导炎症反应和
ECM合成
,人
们研究了
TGFΒ在这些疾病的多种动物模型中的作
用。最后一致的结论是
,
TGFΒ的过量表达是慢性炎
性纤维化疾病发生的基础〔8〕
。
Border等详细研究了
TGFΒ在大鼠的多种肾
病模型中的作用
,这些模型包括
:急性肾小球膜增殖
性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、急性肾小管间质损
伤和糖尿病等。他们认为
,肾脏出现急性损伤后
TGFΒ表达增加
,随后
TGFΒ引发纤维发生
;同时631军事医学科学院院刊
1997年
5月第
21卷第
2期
