结直肠癌靶向治疗.ppt

5.5
Petrovic Z
20.5%
4
10.4
1. Souglakos J et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):305-10. 2. Grothe W et al. 2005 ASCO abs. 3669 3. Petrovic Z et al. 2008 ESMO abs. 391P
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORR
wt
wt
wt
wt
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS/TTP
wt
wt
wt
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OS
wt
wt
二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOX的疗效
ORR
TTP/PFS（月）
OS（月）
Souglakos J
20%
3
10.7
Grothe W
27%
2.5（PFS）
3/4级中性粒细胞减少
1.51(1.01-2.25)
0.044
1.46(0.92-2.33)
0.110
剂量减低
1.72(1.32-2.25)
<0.001
1.21(0.91-1.61)
0.193
停药
1.83(1.27-2.65)
<0.001
2.09(1.52-2.87)
<0.001
美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关
奥沙利铂剂量减少
任何
卡培他滨剂量减少
爱必妥剂量减少
剂量强度的变化（%）
P<0.001
P<0.001
P<0.001

治疗方案与药物
治疗方案和药物的选择需要根据患者的具体情况制定，了解治疗方 案和药物的副作用有助于患者及家属更好地配合治疗。
治疗过程与注意事项
治疗过程中需注意的事项包括定期复查、按时服药、保持健康的生活 方式等，患者及家属需密切关注病情变化并及时就医。
家庭护理与康复指导
家庭护理要点
家庭护理包括饮食调整、心理支 持、生活照顾等方面，有助于患
临床表现与诊断
临床表现
结直肠癌早期症状不明显，随着病情发展可能出现大便习惯改变、便血、腹痛、 腹部肿块等症状。
诊断
结直肠癌的诊断主要依靠结肠镜检查和组织病理学检查，血液肿瘤标志物检查 也有助于诊断和监测病情。
2023
PART 02
靶向治疗原理及药物
REPORTING
靶向治疗原理
靶向治疗是一种针对特定分子靶点的治疗方法，通过设计特定的药物或抗体，针对 肿瘤细胞表面的特定受体或酶，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
分类
根据发病部位，结直肠癌可分为 结肠癌和直肠癌；根据恶性程度， 可分为腺癌、鳞状细胞癌等。
病因与发病机制
病因
结直肠癌的发病与遗传、环境、生活 习惯等多种因素有关，其中遗传因素 是最重要的危险因素之一。
发病机制
结直肠癌的发生是基因突变累积的结 果，环境因素如饮食、生活习惯等也 会影响基因表达，导致细胞异常增生。
与传统的化疗相比，靶向治疗具有更高的选择性，能够更精确地针对肿瘤细胞，减 少对正常细胞的损伤。
靶向治疗通常与化疗、放疗等其他治疗方法联合使用，以达到更好的治疗效果。
常用靶向药物
EGFR抑制剂
如西妥昔单抗（Cetuximab）、 帕尼单抗（Panitumumab）等， 用于治疗结直肠癌中EGFR阳性的

对于疑似NTRK基因融合的病人 ，推荐采用NGS进行验证。针对 NTRK融合变异的靶向药物有恩 曲替尼（entrectinib）和拉罗替 尼（larotrectinib）。
恩曲替尼及拉罗替尼的疗效
恩曲替尼的疗效
恩曲替尼能够有效治疗NTRK融合阳性的结直肠癌。
拉罗替尼的疗效
拉罗替尼对NTRK融合阳性的结直肠癌也有良好的治疗效果。
靶向药物的联合应用
恩曲替尼和拉罗替尼的联合应用可能会带来更好的疗效。
检测NTRK基因融合的方法
NTRK基因融合检测方法
解释内容一：IHC检测pan-TRK蛋白是快速、经济的初筛方法，但对初筛阳 性的病人仍需进一步采用FISH或高通量测序技术（NGS）进行验证。
RNA水平的NGS检测
解释内容二：目前认为，RNA水平的NGS是检测NTRK基因融合的最佳方法 。
KRAS突变mCRC病人的靶向治疗
KRASG12C突变mCRC病人可考虑索托拉西布或达格拉西布单药治疗，或与EGFR单抗的联合治疗方案；对于 KRAS非G12C位点突变的病人，可采用正在研发中的针对G12D、G12X等位点的靶向药物。
BRAF V600E突变特征
HER2基因扩增与结直肠癌关系
约2%~6%的结直肠癌病人存在 HER2基因扩增或过表达。
BRAFV600E突变mCRC病人可考虑VIC（维莫非尼+伊立替+西妥昔单抗）或BraFi+MEKi±VEGFi的联合治疗方 案。
HER2阳性mCRC病人的靶向治疗
HER2过表达或扩增的mCRC病人可考虑曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合或图卡替尼单药治疗；HER2阳性病人一 线后线治疗中推荐使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶模式。

(1) 晚期结直肠癌的一线化疗方案 (2) 不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。 (3)与5-Fu/CF相比
• 有更高的有效率 • 更长的无疾病进展时间
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
术后辅助化疗指征
• 0期：术后定期观察，无需辅助化疗。 • I期：一般不需辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯者应行辅
助化疗 • Ⅱ期应当确认有无以下高危因素：
（1）组织学分化差,T4 （2）血管淋巴结浸润 （3）术前肠穿孔 （4）检出淋巴结不足14枚 如无高危因素建议随访，或单用氟尿嘧啶类
• III期：术后常规辅助化疗 • IV期：全身化疗
发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显 减轻。。
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）
奥沙利铂 85 mg/m2 iv.gtt 2h d1 亚叶酸钙 200mg/m2 iv.gtt 2h d1-2 5-氟尿嘧啶 400mg/m2 快速iv.gtt d1-2 5-氟尿嘧啶600mg/m2 持续静注22h d1-2
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行
结直肠癌常用化疗药物
• 氟尿嘧啶及其衍生物 • 奥沙利铂(Oxaliplatin) • 伊立替康(Irinotecan)
一旦我单位在贵局承办的“海峡两岸 渔业资 源增殖 放流活 动”放 流苗种 招标中 中标， 我单位 将严格 按照招 标方案 的要求 和合同 的约定 执行

大肠癌流行病学
我国大肠癌发病率逐年上升，在肿瘤 中排名第四位，经济发达城市大肠癌发 病率已接近或等于欧美国家，排名上升 为第二位。
大肠癌是消化系统肿瘤中治疗效果最 好的。
结直肠癌流行病趋势
2002 年 WHO 死因统计：结直肠癌在 60 岁以上死亡原因中列在第十位 2002 年结直肠癌发病例数达到 620071 例，排在恶性肿瘤死因的第三 近年来发展中国家的结直肠癌发病率上升十分显著
A B
转移性结直肠癌的手术治疗
肝脏是结直肠癌最主要的转移部 位，结直肠癌有近一半会进展为肝转移。 外科手术是唯一可以使患者获得长期生 存的手段。
重视术后病理分期
病理报告应包括： 1. 肿瘤分化层度 2. 浸润深度 3. 检出淋巴结数目及阳性淋巴结数目 4. 远端、近端及环周切缘情况
大肠癌常用的 TNM 分期
T
N
TX 原发肿瘤无法估 NX
T0 未发现原发肿瘤 N0
Tis 原位
N1
T1 粘膜或粘膜下层
N2
T2 肌层或浆膜下
T3 浆膜外、肠腔周围组织
T4 邻近组织或器官
区域淋巴结情况不详 无淋巴结 1-3 个区域淋巴结转移
≥4 个区域淋巴结转移
M
MX 有无远处转移不详 M0 无远处转移
M1 有远处转移
大肠癌的 TNM 分期
Cancer incidence, mortality and survival by site for 14 regions of the world Colin D Mathers et al. Global Programme on Evidence for Health Policy Discussion Paper No. 13

关键知识点总结回顾
结直肠癌流行病学特征
包括发病率、死亡率、危险因素等。
诊断方法与技术进展
如内镜检查、影像学检查、实验室检查等 。
治疗手段及效果评估
包括手术、放疗、化疗、免疫治疗等。
随访监测与康复管理
针对患者康复过程中的问题进行指导和干预 。
新型诊疗技术发展趋势预测
精准医疗与基因检测
利用基因检测技术指导个体化治疗。
个体化治疗策略制定及调整时机
个体化治疗策略
根据患者病情、身体状况、经济情况等因素，制定个体化的治疗方案。
调整时机
在治疗过程中，根据患者病情变化和不良反应情况，及时调整治疗方案。
04 药物选择及耐药问题应对策略
常用药物介绍及作用机制阐述
化疗药物
如5-氟尿嘧啶、卡培他滨等，通 过干扰DNA合成和细胞增殖来杀
05 并发症预防与处理建议
手术后并发症类型及危险因素分析
手术后并发症类型
包括感染、吻合口瘘、肠梗阻、出血等。
危险因素分析
高龄、营养不良、免疫功能低下、手术时间长、术中出血多等是手术后并发症发生的危险因素。
放化疗相关毒性反应预防措施
放疗相关毒性反应
放射性肠炎、膀胱炎等是放疗常见的毒性反应。
化疗相关毒性反应
放疗
针对局部进展期患者，放疗可缩小肿瘤、缓解症状、提高手术切除率。
化疗
与放疗联合应用，可增强放疗效果，提高患者生存率。
转移性结直肠癌全身治疗原则和方法探讨
治疗原则
以全身化疗为主，根据患者病情及基 因检测结果，选择合适的靶向药物和 免疫治疗方案。
治疗方法
包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等， 可单独或联合应用。
结直肠癌发病率

Patients, %
20
20
0
10
30
40
0
80
100
40
60
中位总生存(OS, months)
IFL/Bev 一线治疗 mCRC——OS
1年生存率: 78% vs 63%
2年生存率: 42% vs 29%
mOS
20.3
15.6
BICC-C研究——首次全面比较了伊立替康联合5-FU类药物一线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性
CapeIRI
随 机 分 组
Stratification: Age, PS, Low-dose aspirin use
+ 5 mg/kg 贝伐单抗 q2wks
+ 7.5 mg/kg 贝伐单抗 q3wks
Fuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90.
IFL + bevacizumab 5 mg/kg q2w
IFL/Bev 一线治疗 mCRC——PFS
Hazard ratio: 0.54, P < 0.001
Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335.
20
0
10
20
30
0
80
100
40
60
无进展生存(PFS, months)
Patients, %
IFL + Bev IFL + 安慰剂
1年PFS比例: 40% vs 21%
6个月PFS比例 : 73% vs 53%
20
0
10
20
30

24h
0h 2h
irinotecan 180mg/m2
FOLFIRI
IFL
LV 200mg/m2
5-FU infusion 600mg/m2
5-FU bolus 400mg/m2
×d1, d2 每2周重复
XELIRI：Xeloda＋Irinotecan（200-250mg/m2）每3周重复
贝伐珠单抗CRC关键临床研究
NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC (V1.2011)
NO16966研究
AVF2107g研究
最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）
Rothenberg et al. Ann Oncol 2008
晚期大肠癌的靶向药物治疗
所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。 抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin (Bevacizumab) 抗表皮生成因子受体单克隆抗体： Cetuximab (爱必妥) Panitumumab
初始治疗未含贝伐珠单抗， 二线治疗可考虑用含贝伐 单抗方案
E3200研究
mCRC一线治疗：AVF2107g研究
Hurwitz, et al. NEJM 2004
* 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好）
5-FU
最佳支持治疗
依立替康
卡培他滨
奥沙利铂
1980 1985 1990 1995 2000 2008
Avastin
依立替康：作用机制及常用联合方案
卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究

希罗达1650 mg/m2/d， bid， 1-5/周
• 手术：完成放疗后6 to 8周. • 术后：希罗达2500 mg/m2/d 1-14/6
S. J. Wong,et al. ASCO 2004
9
希罗达+放疗(新辅助)的结果
18 例病人（T3N0-2M0）
CR 24% 病理CR
瘤体降期
淋巴结降期 6 / 7
• 化疗期限 6 或 12 个月? • 5-FU 滴注或灌注? • 联合新药的辅助化疗效果?
11
术后辅助化疗对II期病人是否有益？
IMPACTB2: 不支持II期肠癌病人接受术后辅助化疗
International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon CancerTrials IMPACT B2) Investigators: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 17:1356-1363, 1999
大肠癌化疗进展
1
主要内容
• 大肠癌的新辅助化疗 • 大肠癌的辅助化疗 • 晚期或复发大肠癌的化疗
2
中国十大恶性肿瘤致死率
恶性肿瘤 第一位 肺癌 第二位 肝癌 第三位 肠癌 第四位 胃癌 第五位 鼻咽癌 第六位 食管癌 第七位 乳腺癌 第八位 白血病 第九位 膀胱癌 第十位 宫颈癌
死亡率(1／10万) 46.42 30.39 11.29 11 8.48 5.82 4.7 4.17 2.4 0.75
colon cancer: Results from four National Surgical Adjuvant Breast

HER-2
人源IgG1
乳腺癌
1998.9
Gleevec
Bcr-Abl,c-kit , 小分子化合物 漫淋
2001.5
格列卫
PDGF-R
胃肠道间质肿瘤 2002.2
Campath
CD52
人源IgG1
B细胞漫淋
2001.5
Tarceva
HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2002.9
Iressaቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
HER-1 小分子化合物 非小细胞肺癌 2003.5
matrixmetalloprotein inhibitors (金属蛋白酶抑制剂)---临床上未证实
结肠癌靶向治疗进展 概 述
Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor
Antibody
Type
Origin
基因突变。主要机制是 CIN途径 、MIS途径及表观遗传学改变。CIN包 括 p53、KRAS、BRAF等基因的改变，MIS包括错配基因 MLH1及相关 调节基因的突变，表观遗传学主要涉及 CIMP、Micro RNAs等改变。
学习内容
2
结肠癌的治疗
结肠癌的治疗
概述
➢ 根治性手术切除 对于结肠癌首选是外科手术切除，术后一般能达到 60 ％～80％的 5年生存率。 但对于Ⅳ期肝转移的患者 ，接受根治术后 5年生存率可达到 30％。对于同时 性肝转移患者 ，剩余肝脏面积 ≥ 3 0％，且 I期或 Ⅱ期手术在预后仍存在争议。 对于异时性肝转移，剩余肝脏面积≥50％，可根治性切除或新辅助治疗 。在肝 转移的患者中有 8 0％～9 0％无法获得根治性切除，这也为结肠癌的靶向治 疗提供了契机。