晚期前列腺癌患者内分泌治疗预后相关因素研究进展

前列腺癌的内分泌治疗一．概论前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。

它适用于进展期前列腺癌，进展期前列腺癌占临床前列腺癌诊断的85~97%，内分泌治疗能明显延长病人肿瘤的无进展期，存活期及总生存期。

病人有效地缓解肿瘤所致的症状。

前列腺癌的病人是否接受了内分泌治疗，对病人的3年生存期有明显的影响。

内分泌治疗适用于局部进展和转移性前列腺癌，即C期和D期，相当于TNM 分期的T3、N0~3和M1期，还用于根治性手术和放疗前后的辅助治疗。

二．内分泌治疗的机制前列腺癌的发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长因子的作用更是不清楚。

目前较明显的学说表明：86~98％的前列腺癌是一个激素依赖性的肿瘤，主要与雄性激素－睾酮的刺激有关。

95%的睾酮由睾丸Leydig细胞产生，下丘脑产生黄体生成激素（LHRH）作用于垂体前叶而分泌黄体生成素（LH），在LH的刺激下睾丸Leydig细胞产生睾酮。

前列腺内分泌环境依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴。

5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）的刺激下产生。

65岁以上男性，60%的雄性激素来源于睾丸，40%来源于肾上腺。

三．雄激素的阻断途径➢手术去势。

➢药物去势。

➢在靶细胞水平阻断雄激素。

➢5α-还原酶抑制。

➢抗肾上腺分泌药物。

➢雄激素全阻断（MAB）。

四．内分泌治疗预期结果完全缓解：肿瘤消失，所有相关肿瘤标记均正常。

部分缓解：原有肿瘤减少50%，无转移灶，淋巴结不可触及或影像学只是偶然发现。

治疗前、后PSA的最低水平，以及达到最低水平的时间是评估内分泌治疗是否有效的指标，但不能判断是否有转移。

五．内分泌治疗的方法（一）外科去势：双睾丸切除为治疗晚期前列腺癌的标准方法：a 双睾丸切除b 双睾丸被膜下切除c 双睾丸切除+睾丸假体植入优点：手术简单，可局麻下进行，价格低。

手术后病人血浆睾酮水平3-12h可达最低水平。

晚期前列腺癌间歇与持续性内分泌治疗的临床疗效分析摘要目的分析晚期前列腺癌间歇与持续性内分泌治疗的临床效果。

方法58例晚期前列腺癌患者，按治疗方法不同分成持续组及间歇组，每组29例。

持续组患者实施持续性内分泌治疗，间歇组患者实施间歇性内分泌治疗。

比较两组治疗效果。

结果持续组总有效率为86.2%，间歇组为93.1%，间歇组患者治疗效果优于持续组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论晚期前列腺癌患者应用间歇性内分泌治疗的临床效果较好，值得临床推广使用。

关键词前列腺癌；晚期；持续性内分泌；间歇性内分泌前列腺癌主要发生在前列腺部位，属于上皮性恶性肿瘤[1]。

前列腺癌已经位列男性恶性肿瘤发病率第六位[2]，55岁后，前列腺癌的发病率逐渐升高，前列腺癌的高峰年龄为70～80岁[3]。

在临床中，内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要方式。

内分泌治疗分为持续性内分泌治疗和间歇性内分泌治疗[4]。

本研究选取58例晚期前列腺癌患者作为研究对象，分析晚期前列腺癌间歇与持续性内分泌治疗的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法1. 1 一般资料选取本院2010年1月～2015年1月收治的晚期前列腺癌患者58例作为研究对象，年龄53～84岁，平均年龄（68.2±10.3）岁，病程9个月～3年。

临床病理分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期19例。

患者均在不同程度上表现出排尿困难、血尿、尿痛、骨转移后骨痛以及腰骶痛。

根据治疗方式不同将患者分成间歇组和持续组，每组29例。

1. 2 治疗方法1. 2. 1 持续组实施持续性内分泌治疗，皮下注射曲普瑞林，每28天注射1次，3.75 mg/次。

或行双侧睾丸切除术，并口服比卡鲁胺，1次/d，50 mg/次。

对患者睾酮变化情况以及前列腺特异性抗原进行密切监测，当其发展为非激素依赖型前列腺癌，停止治疗。

1. 2. 2 间歇组实施间歇性内分泌治疗，皮下注射曲普瑞林，每28天注射1次，3.75 mg/次。

或行双侧睾丸切除术，口服比卡鲁胺，1次/d，50 mg/次。

晚期转移性前列腺癌内分泌治疗效果及生存预后分析彭志霞潘伟杰李景丽河南省许昌市中医院【摘要】目的：分析和探讨内分泌疗法对晚期转移性前列腺癌病症的临床治疗效果以及患者的生存预后情况。

方法：随机抽取52例晚期转移性前列腺癌患者，采用内分泌疗法进行临床治疗，并统计和分析他们的临床治疗效果及生存预后情况。

结果：经过治疗，患者的总有效率为96.15％，中位无进展生存时间大约为20个月，无进展生存预后主要影响因素为临床分期、基线PSA、治疗中PSA的最低值、PSA最低值的达到时间等。

结论：在晚期转移性前列腺癌的临床治疗过程中，采取内分泌疗法进行治疗，其临床效果显著，无发展生存时间较长，是一种较为理想、有效的临床治疗方法。

【关键词】晚期转移性前列腺癌；内分泌疗法；临床疗效；生存预后前列腺癌，主要指的是产生于男性前列腺组织当中的一种恶性肿瘤，通常是由患者前列腺的腺泡细胞生长无序、异常而导致的。

转移性前列腺癌症属于前列腺癌症中的一种，它主要是指前列腺癌的癌细胞除在患者的前列腺被膜之内，还会转移到内脏、淋巴结、骨骼等患者身体的其他部位中，从而对患者的生命造成极大的威胁[1-2]。

本文选择本院从2009年02月～2013年02月期间，诊治的52例晚期转移性前列腺癌患者，对他们进行内分泌治疗，并就其临床治疗效果以及生存预后情况进行统计和分析，现将结果报告如下。

1资料与方法1.1一般资料随机选择2009年2月～2013年2月，我院诊治的52例晚期转移性前列腺癌患者。

患者的年龄大约在39岁～90岁之间，平均年龄是68.45±3.27岁；脏器转移患者有2例（占全部的3.85%），单纯骨转移患者有50例(占全部的96.15%)。

52例患者在临床症状、入院时间等方面进行比较，均存在对比性，但都不具有统计学意义（P>0.05）。

1.2方法1.2.1 52例患者均采用内分泌疗法进行临床治疗。

其中，采用单纯的雄激素进行去除治疗的患者有1例，采用雄激素进行阻断治疗的患者有51例。

h t t p ://j m u r o l o g y ．x j t u ．e d u ．c n ;z g m n w k ．c u g ．t o p综㊀㊀述药物诱导性神经内分泌前列腺癌研究的最新进展古亚楠,惠㊀珂,吴开杰(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安㊀７１００６１)摘要:前列腺癌(P C a )是我国常见的男性恶性肿瘤,临床上多用靶向雄激素Ｇ雄激素受体(A R )的新型内分泌治疗方法(例如恩杂鲁胺)治疗转移性去势抵抗型前列腺癌(m C R P C ),但耐药很快成为新的挑战,使癌细胞不再依赖于A R 通路继续生存㊁生长.其重要机制就是药物诱导部分细胞重组获得神经内分泌癌(N E P C )表型.因此,本文将围绕药物诱导的前列腺癌重塑并转化为N E P C 研究的最新进展作一综述,以期为寻找全新的治疗方式提供崭新的思路.关键词:前列腺癌;神经内分泌转化;耐药;内分泌治疗中图分类号:R ７３７．２５㊀㊀㊀文献标志码:AD O I :１０ ３９６９/j．i s s n ．１００９Ｇ８２９１．２０２０．０２．０２３收稿日期:２０１９Ｇ０１Ｇ１５㊀㊀㊀㊀修回日期:２０１９Ｇ０３Ｇ１２基金项目:国家自然科学基金(N o ．N S F C８１２０２０１４)通信作者:吴开杰,副教授,博士生导师,研究方向:泌尿系统肿瘤临床与基础．E Ｇm a i l :k a i ji e _w u ＠１６３．c o m 作者简介:古亚楠,硕士研究生在读,研究方向:泌尿系统肿瘤临床与基础．E Ｇm a i l :gw １９９４１０３１＠１６３．c o m ㊀㊀神经内分泌前列腺癌(n e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t ec a n c e r ,N E P C )临床罕见,在初诊前列腺癌(p r o s t a t e c a n c e r ,P C a )中占比不足２％,但当疾病进展到转移性去势抵抗(m e t a s t a t i c c a s t r a t i o nr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r ,m C R P C )阶段,其比例会大幅增加.最新的多中心临床研究提示,难治性m C R P C 转移灶穿刺标本发生N E P C 很常见,特别是在新型内分泌治疗得到广泛应用后,其发生率可高达１７％[１].N E P C 作为m C R P C 中高度恶性或致死的一种亚型,目前没有特效的靶向药物,治疗上主要依赖于以铂类为基础的化疗,患者整体预后很差[２].由于其不再依赖于雄激素Ｇ雄激素受体(a n d r o g e nr e c e pt o r ,A R )信号通路,内分泌治疗(包括新型内分泌治疗)无效,疾病迅速进展,肿瘤负荷加重(例如出现内脏转移或骨转移加重),但前列腺特异抗原(p r o s t a t e s pe c if i c a n t i ge n ,P S A )不高[３].同时,其获得神经内分泌转化(n e u r o e n d o c r i n ed i f f e r e n t i a t i o n ,N E D )的组织学表型,表现为嗜铬粒蛋白A (c h r o m o g r a n i nA ,C gA ),神经元特异性烯醇化酶(n e u r o n s p e c i f i c e n o l a s e ,N S E ),突触泡蛋白(s y n a p t o p h ys i n ,S Y P )和C D ５６等分子标记物表达阳性,而前列腺特异性抗原(pr o s t a t e s p e c i f i ca n t i g e n ,P S A )㊁酸性磷酸酶(pr o s t a t i ca c i d p h o s ph a t a s e ,P A P )表达阴性[４].近年来,随着N E P C 研究模型的增加,其分子机制研究取得突破性进展.因此,本文将主要围绕药物诱导的N E P C 研究模型㊁发病机理㊁靶向策略等相关研究的最新进展作一综述.１㊀N E P C 研究模型尽管国际上有关N E P C 的临床和基础研究已有数十年,但限于没有合适的研究模型或体系,对其内在机制研究一直进展缓慢.既往多认为N E P C 来源于前列腺腺体正常的神经内分泌细胞癌变,而美国纽约W e i l l C o r n e l l 医学院的B e l t r a n 团队,从临床收集资料齐备的C R P C Ｇ腺癌(简称C R P C Ｇa d e n o )㊁C R P C ＧN E P C (简称C R P C ＧN E )组织标本,利用全外显子测序对比研究,结果发现两组的基因组学改变相同,C R P C ＧN E 中５０％E R G 发生重排,６３％P T E N 发生缺失,这与C R P C Ｇa d e n o 和初发P C a 类似,提示更多的N E P C 是C R P C 发生重塑㊁去分化而来[５].此外,B e l t r a n 团队利用建立的C R P C ＧN E 组织标本库和各种组学技术,揭开了N E P C 研究崭新的模式,也为后续N E P C 分子机制的深入研究提供了较好的临床组织标本库和大数据支撑.目前已报道的N E P C 研究模型包括细胞系㊁基因工程鼠模型(g e n e t i c a l l y e n gi n e e r e dm o u s em o d e l ,G E MM )㊁人源性肿瘤组织异种移植瘤模型(pa t i e n t d e r i v e dx e n o gr a f t ,P D X )或类器官培养体系(O r Ｇga n o i d ).细胞系包括N C I ＧH ６６０㊁P C Ｇ３㊁２２R V １㊁恩杂鲁胺耐药细胞株等,其中商品化的N C I ＧH ６６０(A T C C ４ C R L Ｇ５８１３)细胞系源于前列腺小细胞癌患者淋巴结转移灶,其A R－㊁S Y P ＋㊁C D ５６＋㊁N S E＋,TM P R ２２ＧE R G 基因融合,对雄激素剥夺治疗不敏感[６].P C Ｇ３(A T C C C R L Ｇ１４３５)细胞系源于前列腺癌患者骨转移灶,A R－㊁P S A－㊁C D ４４＋㊁N S E＋㊁C gA＋,P T E N 缺失.２２R V １((A T C C C R L Ｇ２５０５)细胞系源于C WR ２２R 移植瘤反复传代,其A R＋㊁P S A＋,对雄激素敏感,但在缺氧环境中N S E 表达增加,呈现神经突样外观.此外,还有不同实验室人工０９１JM o dU r o l ,V o l ．２５N o ．２F e b ．２０２０建立的恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞株,这些细胞模型可用于体外培养或动物体内移植瘤实验来研究N E P C相关的分子机制.基因工程鼠模型包括T R AM P小鼠㊁p５３P E－/－R b P E－/－小鼠㊁P B C r e４:P t e n f/f:R b１f/f(D K O)小鼠㊁P B C r e４:P t e n f/f:R b１f/f: T r p５３f/f(T K O)小鼠㊁N k x３．１C r e E R T２/＋P t e n f l o x/f l o x T r p５３f l o x/f l o x(N P p５３)小鼠㊁MY C NＧm y r A K T１小鼠和T２ＧC r e＋/＋P t e n f/f L S LＧMY C N＋/＋小鼠,这些小鼠在生长发育过程中最终部分肿瘤细胞会呈现N E P C表型,这些模型可在模式动物水平很好地用于研究N E P C分子机制及靶向药物筛选,特别是可用于研究药物与肿瘤免疫微环境的关系[７].P D X模型有L UＧC A PＧ４９㊁M D AＧP C AＧ１４４㊁W I S HＧP C２等,其优势在于保持了人源肿瘤的细胞异质性㊁结构和分子特征[８].另外,还有L T L３３１ＧL T L３３１R模型,其在去势后可迅速诱导N E P C发生,并可动态模拟和研究P C a腺癌在反复去势后发生N E D的过程和分子机制[９].类器官培养模型目前有M S KＧP C A４㊁OW C M C R P CＧN E,其３D培养体系包含了其代表器官的一些关键特性[１０].这些模型的建立和应用极大地促进了后续N E P C内在机制的研究.２㊀N E P C分子机制２．１㊀N E P C分子学特征㊀目前认为,药物诱导的N E P C细胞获得了如下分子学特征:A R信号通路失活[１１];R B１以及T P５３基因缺失[１２];MY C N扩增;E G R重排[１３];B R N２㊁S O X２㊁P E G１０等上调[１４]; R E S T下调[１５];表观遗传改变,例如D N A甲基转移酶上调及D N A甲基化改变,或E Z H２上调及P c G介导的基因沉默[１６],这些改变可归纳为以下几个方面.２．１．１㊀基因组或遗传学改变㊀目前实验发现的遗传学差异有NMY C原癌基因信号传导途径蛋白㊁肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤相关蛋白(由R B１编码)和细胞肿瘤抗原p５３(由T P５３编码).例如在N E P C 中R B１缺失和T P５３突变或剔除同时发生率约占５０％,而在P C a腺癌中仅１４％.这两种基因一起缺失将引起谱系可塑性改变和N E D的发生.例如在T R AM P小鼠模型中同时R B１和T P５３缺失将引起腺癌发生N E D.同样,在L N C a P/A R细胞系中同时敲除R B１和T P５３可引起细胞对恩杂鲁胺耐药,并使细胞由A R依赖的管腔上皮细胞表型迅速向A R 非依赖的基底细胞表型和N E细胞表型转化,且这种转化可通过恢复R B１和T P５３表达逆转[１７].类似地,在P T E N缺失小鼠中R B１和T P５３缺失,可加速N E D发生和抗雄药物耐药.此外,B e l t r a n等通过在７例N E P C㊁３０例C R P CＧa d e n o和５例良性前列腺增生组织行R N AＧs e q检测,发现N E P C中４０％患者NＧm y c㊁A U R K A基因过表达,而C R P CＧa d e n o仅５％[５].确实,MY C NＧm y r A K T１小鼠亦呈现N E P C 表型.这些结果提示R B１㊁T P５３㊁P T E N缺失, MY C N㊁A U R K A过表达等遗传学改变参与N E P C 发生㊁发展.２．１．２㊀表观遗传调控㊀全基因组测序研究发现,早期P C a与N E P C有着明显的表观遗传差异.在N E P C中,多条涉及肿瘤细胞间粘附㊁发育㊁E MT和干细胞㊁谱系维系的表观遗传学通路失调.目前认为,驱动N E D是通过细胞的表观遗传学实现的,比如D N A甲基化和组蛋白赖氨酸甲基转移酶E Z H２失调等.P o l y c o m b家族基因E Z H２是一种组蛋白Ｇ赖氨酸NＧ甲基转移酶,其通过甲基化H３K２７,继而改变下游不同靶基因表达.因此,E Z H Z表达与P C a 患者的预后和疾病进展密切相关[１８].在L T L３３１P D X神经内分泌转分化模型中,E Z H２和C B X２显著上升.另有实验发现,E Z H Z可以直接作用于MY C N抑制A R信号通路从而促使N E P C发展[１９].除此之外,R E S T在N E P C中发挥核心作用.R E S T 又称神经元限制性沉默元件,是一种基因沉默因子,广泛表示在多能干细胞和神经祖细胞.R E S T表达受其本身m R N A选择性剪接㊁蛋白质泛素Ｇ蛋白酶体途径降解等多种机制调控[２０].在P C a细胞中,体外沉默R E S T可减弱A R活性和使N E标记物表达增加.２．１．３㊀转录调控㊀对比P C a腺癌组织标本,在N E P C患者组织标本中发现多种神经元㊁发育㊁干细胞相关录因子(如B R N２㊁S O X２㊁F O X A２)表达明显改变.S O X２等和E Z H２可以激活多能性网络,以促进细胞发生去分化和可塑性改变.已有实验证实, L N C a P/A R细胞系同时敲除R B１和T P５３基因,而两者双重缺失可特异性上调S O X２和E Z H２表达,继而诱导N E P C表型[１７].此外,在获得性恩杂鲁胺抗性的小鼠模型,发现B R N２可以维持抗性表型,同时发现B R N２介导S O X２表达的调控.值得注意的是,在其他神经内分泌肿瘤中(如小细胞肺癌)B R N２表达也上调了,提示B R N２在介导神经内分泌转化时可能具有保守的作用.已有研究证明,B R N２㊁S O X２与F O X A２结合可以重新编程使成年小鼠成纤维细胞转化为神经祖细胞[２１].值得注意的是,这两个基因还１９１现代泌尿外科杂志㊀㊀２０２０年２月第２５卷第２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o ph t t p ://j m u r o l o g y ．x j t u ．e d u ．c n ;z g m n w k ．c u g ．t o p可以被F O X A ２或H I F １α基因调控.在T R AM P 鼠模型中,发现F O X ２与H I F １α协同诱导N E D [２２].我们前期的研究发现,去雄导致的L N C a P 细胞N E D 伴随着细胞内胆固醇分布的改变,发生显著的轴突末端聚集趋势,但其具体功能及机制尚不清楚[２３].此外,我们还通过基因芯片筛选技术也初步证实,抑癌基因D A B ２I P 缺失可以赋予P C a 细胞N E P C 分子表型和生物学功能,但其下游转录调控机制还有待进一步研究[２４].２．１．４㊀肿瘤微环境影响㊀肿瘤微环境也可以诱使N E P C 的发生进展,例如肿瘤相关成纤维细胞㊁浸润免疫细胞㊁缺氧等均可促进N E D 改变.实验发现,肿瘤巨噬细胞产生白介素Ｇ６(I n t e r l e u k i n Ｇ６,I L Ｇ６),后者在前列腺癌细胞中促进N E D .I L Ｇ６与受体I L Ｇ６R 结合激活J A K s (如J A K １和J A K ２),从而磷酸化S T A T３,这种磷酸化的结果是将激活的S T A T３二聚物转移到细胞核.在细胞核,S T A T３与I S R E S ㊁G A S s一起驱动E M T 相关基因的转录㊁C S C 表型和N E D 改变[２５].另一方面,在乏血供的肿瘤区域,缺氧促进E M T 和N E D ,其中H IF １α与F O X A ２相互作用[２２].２．２㊀N E P C 生物学特点㊀目前认为N E P C 是m C R P C 中最为难治的致死性亚型,该阶段P C a 除了耐药和表达N E 相关的分子标记外,其还呈现高度恶性的特征,包括赋予细胞上皮细胞间质转化(e pi t h e l i a l Ｇm e s Ｇe n c h y m a l t r a n s i t i o n ,E MT )㊁癌干细胞(c a n c e rs t e m c e l l ,C S C )样特性,即在N E P C 细胞中,发现A R 通路抑制的同时发生N E D ㊁E MT 和C S C .实验发现,在L N C a P 细胞过表达E MT 转录因子S N A I １,会使之具有N E 特性,发生了形态改变并且表达N E 指标如C H G A ㊁E N O ２.在L N C a P ＧC ３３神经内分泌细胞中发现S N A I １表达升高,而s i R N A 敲除S N A I １后N E 指标明显降低.此外,E MT 的激活与C S C 表型获得也有关.在P C Ｇ３细胞中过表达P D G F D 可诱导E MT 也获得干细胞特性,干细胞相关标志物如N O T C H １㊁S O X ２㊁O C T ４等表达增高,P C a 细胞的成瘤性增强[６].这些研究结果均证实,E MT ㊁C S C 和N E D 通过信号通路相互交联,共享部分转录因子㊁表观遗传调控因子和细胞表面受体.３㊀N E P C 靶向治疗策略随着上述有关N E P C 分子机制和信号通路的阐明,未来有望针对N E P C 提出崭新的靶向治疗策略.例如可以通过靶向I L Ｇ６ＧS T A T ３信号通路或C S C 相关分子,预防N E P C 的发生,后者包括目前正在研究的A L D H 抑制剂(D i s u l f i r a m )㊁D L L ３单抗(R o v a ＧT ).此外,当前有望成为靶向新药的研究热点有A U R K A 抑制剂㊁B E T 抑制剂(Z E N ００３６９４㊁G S Ｇ５８２９)㊁E Z H ２抑制剂(G S K ２８１６１２６㊁T a z e m e t o s t a t ㊁C P I Ｇ１２０５).其中新药A l i s e r t i b (M L N ８２３７)通过抑制A U R K A 并破坏A U R K A ＧMY C N 复合物从而抑制MY C N 转录[７],目前已进入Ⅱ期临床试验.４㊀总结与展望P C a 细胞显著的可塑性可以为我们提供新的见解,更好地了解新型抗雄药物耐药抵抗的原由和更恶表型的出现.P C a 细胞转变为N E P C 伴随着E MT ㊁干细胞转化㊁细胞重塑.除了细胞本身R B １㊁T P ５３或表观遗传调控因子E Z H ２㊁发育㊁干细胞或神经元相关因子NMY C ㊁P E G １０㊁S O X ２㊁R E S T ㊁B R N ２㊁F O X A ２等改变,肿瘤微环境也起着重要作用(图１).不断探究N E P C 发病机制,可能会有助于改进或变革目前的治疗方式,以便在患者对现有药物耐受后获得崭新的治疗策略,并逐步形成针对不同患者的个体化治疗方案.图１㊀P C a 重塑及去分化为N E P C 的分子机制模式２９１JM o dU r o l ,V o l ．２５N o ．２F e b ．２０２０参考文献:[１]A G G A RWA LR,HU A N GJ,A L UMK A LJ J,e ta l．C l i n i c a l a n d g e n o m i c c h a r a c t e r i z a t i o no f t r e a t m e n tＧe m e r g e n t s m a l lＧc e l l n e u r oＧe n d o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r:am u l t iＧi n s t i t u t i o n a l p r o s p e c t i v e s t u d y[J]．JC l i nO n c o l,２０１８,３６(２４):２４９２Ｇ２５０３．[２]C O R N F O R DP,B E L L MU N TJ,B O L L A M,e t a l．E A UＧE S T R OＧS I O G G u i d e l i n e s o n p r o s t a t ec a n c e r．P a r t I I:t r e a t m e n to f r e l a pＧs i n g,m e t a s t a t i c,a n dc a s t r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．E u r U r o l,２０１７,７１(４):６３０Ｇ６４２．[３]M O T T E T N,B E L L MU N TJ,B O L L A M,e ta l．E A UＧE S T R OＧS I O G G u i d e l i n e s o n p r o s t a t e c a n c e r．P a r t１:S c r e e n i n g,d i a g n o s i s, a n d l o c a l t r e a t m e n tw i t hc u r a t i v e i n t e n t[J]．E u rU r o l,２０１７,７１(４):６１８Ｇ６２９．[４]N I U Y,G U OC,W E NS,e t a l．A D T w i t h a n t i a n d r o g e n s i n p r o sＧt a t e c a n c e r i n d u c e s a d v e r s e e f f e c t o f i n c r e a s i n g r e s i s t a n c e,n e u r oＧe n d o c r i n e d i f f e r e n t i a t i o na n d t u m o rm e t a s t a s i s[J]．C a n c e rL e t t,２０１８,４３９:４７Ｇ５５．[５]B E L T R A N H,P R A N D ID,M O S Q U E R A J M,e ta l．D i v e r g e n t c l o n a le v o l u t i o no fc a s t r a t i o nＧr e s i s t a n tn e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r[J]．N a tM e d,２０１６,２２(３):２９８Ｇ３０５．[６]P U C AL,V L A C H O S T E R G I O SP J,B E L T R A N H．N e u r o e n d oＧc r i n ed i f f e r e n t i a t i o ni n p r o s t a t ec a n c e r:e m e r g i n g b i o l o g y,m o dＧe l s,a n dt h e r a p i e s[J]．C o l dS p r i n g H a r b P e r s p e c t M e d,２０１８,D O I:１０．１１０１/c s h p e r s p e c t．a０３０５９３．[７]A T A L A A．R e:NＧM y c d r i v e s n e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r i nＧi t i a t e d f r o mh u m a n p r o s t a t e e p i t h e l i a l C e l l s[J]．JU r o l,２０１６,１９６(５):１５８４Ｇ１５８５．[８]A P A R I C I O A,T Z E L E P IV,A R A U J OJ C,e t a l．N e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r x e n o g r a f t sw i t h l a r g eＧc e l l a n ds m a l lＧc e l l f e a t u r e s d e r i v e d f r o ma s i n g l e p a t i e n t s t u m o r:m o r p h o l o g i c a l,i m m u n o h i sＧt o c h e m i c a l,a n d g e n ee x p r e s s i o n p r o f i l e s[J]．P r o s t a t e,２０１１,７１(８):８４６Ｇ８５６．[９]L I N D,WY A T T AW,X U E H,e ta l．H i g hf i d e l i t yp a t i e n tＧd eＧr i v e dx e n o g r a f t sf o ra c c e l e r a t i n gp r o s t a t ec a n c e rd i s c o v e r y a n d d r u g d e v e l o p m e n t[J]．C a n c e rR e s,２０１４,７４(４):１２７２Ｇ１２８３．[１０]G A O D,V E L AI,S B O N E R A,e ta l．O r g a n o i dc u l t u r e sd e r i v e d f r o m p a t i e n t sw i t ha d v a n c e d p r o s t a t ec a n c e r[J]．C e l l,２０１４,１５９(１):１７６Ｇ１８７．[１１]W E I S S E N R I E D E RJ S,R E I L L YJ E,N E I G H B O R SJ D,e t a l．I nＧh i b i t i n g g e r a n y l g e r a n y ld i p h o s p h a t es y n t h e s i sr e d u c e s n u c l e a r a n d r o g e n r e c e p t o r s i g n a l i n g a n dn e u r o e n d o c r i n e d i f f e r e n t i a t i o n i n p r o s t a t e c a n c e r c e l lm o d e l s[J]．P r o s t a t e,２０１９,７９(１):２１Ｇ３０．[１２]C H E N R,D O N G X,G L E A V E M．M o l e c u l a rm o d e l f o r n e u r o e nＧd o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r p r o g r e s s i o n[J]．B J UI n t,２０１８,１２２(４):５６０Ｇ５７０．[１３]D A V I E SA H,B E L T R A N H,Z O U B E I D I A．C e l l u l a r p l a s t i c i t y a n d t h e n e u r o e n d o c r i n e p h e n o t y p e i n p r o s t a t e c a n c e r[J]．N a t R e vU r o l,２０１８,１５(５):２７１Ｇ２８６．[１４]B I S H O PJ L,T HA P E R D,V A H I D S,e ta l．T h e m a s t e rn e u r a l t r a n s c r i p t i o nf a c t o r b r n２i s a n a n d r o g e n r e c e p t o rＧs u p p r e s s e d d r i v e r o fn e u r o e n d o c r i n ed i f f e r e n t i a t i o ni n p r o s t a t ec a n c e r[J]．C a n c e rD i s c o v,２０１７,７(１):５４Ｇ７１．[１５]Z H A N G X,C O L E MA NI M,B R OWNL G,e t a l．S R R M４e x p r e sＧs i o na n d t h e l o s so f r e s t a c t i v i t y m a yp r o m o t e t h ee m e r g e n c eo f t h e n e u r o e n d o c r i n e p h e n o t y p ei n c a s t r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．C l i nC a n c e rR e s,２０１５,２１(２０):４６９８Ｇ４７０８．[１６]C L E R M O N TP L,L I N D,C R E A F,e t a l．P o l y c o m bＧm e d i a t e ds iＧl e n c i n g i nn e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t ec a n c e r[J]．C l i nE p i g e n e t i c s,２０１５,７:４０．[１７]MUP,Z H A N G Z,B E N E L L I M,e ta l．S O X２p r o m o t e s l i n e a g e p l a s t i c i t y a n d a n t i a n d r o g e n r e s i s t a n c e i nT P５３Ｇa n dR B１Ｇd e f i c i e n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．S c i e n c e,２０１７,３５５(６３２０):８４Ｇ８８．[１８]X I A N GS,Z O UP,T A N GQ,e t a l．H O T A I RＧm e d i a t e d r e c i p r o c a l r e g u l a t i o no fE Z H２a n dD NM T１c o n t r i b u t e t o p o l y p h y l l i nIＧi nＧh i b i t e d g r o w t h o fc a s t r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t ec a n c e rc e l l si n v i t r o a n d i nv i v o[J]．B i o c h i mB i o p h y sA c t aG e nS u b j,２０１８,１８６２(３):５８９Ｇ５９９．[１９]D A R D E N N EE,B E L T R A N H,B E N E L L I M,e ta l．NＧM y c i nＧd u c e s a ne z h２Ｇm e d i a t e d t r a n s c r i p t i o n a l p r o g r a md r i v i n g n e u r o e nＧd o c r i n e p r o s t a t e c a n c e r[J]．C a n c e rC e l l,２０１６,３０(４):５６３Ｇ５７７．[２０]S A I N I O M,V I S A K O R P IT,T O L O N E N T,e ta l．E x p r e s s i o no f n e u r o e n d o c r i n ed i f f e r e n t i a t i o n m a r k e r s i nl e t h a lm e t a s t a t i cc a sＧt r a t i o nＧr e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r[J]．P a t h o lR e sP r a c t,２０１８,２１４(６):８４８Ｇ８５６．[２１]I S H I I J,S A T O H,S A K A E D A M,e t a l．P O U d o m a i nt r a n s c r i pＧt i o n f a c t o rB R N２i sc r u c i a l f o re x p r e s s i o no fA S C L１,N D１a n d n e u r o e n d o c r i n em a r k e r m o l e c u l e sa n dc e l l g r o w t hi ns m a l lc e l l l u n g c a n c e r[J]．P a t h o l I n t,２０１３,６３(３):１５８Ｇ１６８．[２２]Q I J,N A K A Y AMA K,C A R D I F F R D,e ta l．S i a h２Ｇd e p e n d e n t c o n c e r t e d a c t i v i t y o fH I Fa n dF o x A２r e g u l a t e s f o r m a t i o no f n e uＧr o e n d o c r i n e p h e n o t y p e a n dn e u r o e n d o c r i n e p r o s t a t et u m o r s[J]．C a n c e rC e l l,２０１０,１８(１):２３Ｇ３８．[２３]王蓉,吴开杰,牛刚,等．细胞内胆固醇代谢在前列腺癌神经内分泌转化中的变化及意义[J]．中华男科学杂志,２０１３,１９(３):１９９Ｇ２０４．[２４]Z H O UJ,N I N GZ,WA N GB,e t a l．D A B２I P l o s s c o n f e r s t h e r eＧs i s t a n c e o f p r o s t a t e c a n c e r t o a n d r o g e n d e p r i v a t i o n t h e r a p y t h r o u g ha c t i v a t i n g S T A T３a n di n h i b i t i n g a p o p t o s i s[J]．C e l lD e a t hD i s,２０１５,６:e１９５５．[２５]S C H R O E D E R A,H E R R MA N N A,C H E R R Y H O L M E S G,e t a l．L o s so fa n d r o g e nr e c e p t o re x p r e s s i o n p r o m o t e sas t e mＧl i k e c e l l p h e n o t y p e i n p r o s t a t e c a n c e r t h r o u g hS T A T３s i g n a l i n g[J]．C a n c e rR e s,２０１４,７４(４):１２２７Ｇ１２３７．(编辑㊀何宏灵)３９１现代泌尿外科杂志㊀㊀２０２０年２月第２５卷第２期h t t p://j m u r o l o g y．x j t u．e d u．c n;z g m n w k．c u g．t o p。

前列腺癌内分泌治疗的研究进展【关键词】前列腺癌；内分泌治疗；手术去势；药物去势中图分类号：737.25文献标识码：ADOI：DOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.02.028早在1941年，Huggins和Hodges就发现双侧睾丸切除术可延缓转移性前列腺癌（PCa）的进展。

同时国内有医学者调查了26名清朝太监老人，发现这些老人的前列腺已经完全不能触及，首次证实了PCa对雄激素去势的反应性，奠定了PCa内分泌治疗的理论基础，使得PCa的内分泌治疗在临床上得到广泛应用。

在美国新诊断的PCa患者中约有一半接受内分泌治疗。

目前内分泌治疗已经成为进展期或转移性PCa患者的主要治疗手段，然而内分泌治疗本身并无治愈的效果，是否有延长患者寿命的作用也还在探讨中，因此对PCa 患者选择内分泌治疗时，关于内分泌治疗方案、治疗时机以及治疗中新的临床治疗模式的应用，必须权衡不同治疗方案的利弊以及各种治疗方案对患者生活质量可能造成的影响，综合评估后方能做出合理的决策。

1前列腺癌的流行病学PCa在全世界范围内已经成为一个重要的公共健康问题，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。

PCa的发病率有明显的地理与种族差异，澳大利亚、加勒比海及斯堪的纳维亚地区发病率最高，而亚洲及北非地区发病率较低[1～7]。

在全世界范围内，PCa的发病率在男性所有恶性肿瘤中排第二位[1]。

来自国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）的统计资料显示，美国PCa的发病率已经超过肺癌，成为第一威胁男性生命的恶性肿瘤，国家综合癌症网络（NCCN）估计，美国2014年PCa发病人数达到233 000人，占男性中所有恶性肿瘤的27%，但死亡人数有所下降，从2010年的32 050人降至2014年的29 480人[2]。

在我国，根据国家癌症中心的最新统计数据显示，自2008年起，PCa成为泌尿系生殖系统肿瘤中发病率最高的肿瘤，在男性恶性肿瘤中发病率排在第六位，死亡率排在第九位[6，7]。

•综述•抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展，张能，陈书练，罗旭（遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000）摘要：内分泌治疗是晚期前列腺癌（PCa）的首选治疗方式，但相当一部分患者经内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

PCa CRPC段后雄激素（AR）信号轴的程挥重要作用，以AR信号轴为作用内分泌治疗药物的特点,主要包括细胞色素酶选择性抑制剂（阿比特龙、Orteronel、Galeterone）和AR 拮抗剂（比卡鲁胺、恩杂鲁胺、Apalutamide、Darolutamide）。

阿比特龙和恩杂鲁胺是内分泌治疗药物的主要代表，二者可有效抑制AR信号轴的活性，延长患者的生存期并改善其预后。

阿比特龙和恩杂鲁胺耐药机制的及耐药基因检测为选择用药提的思路，对相关耐药基因的疗耐药性、提物反应性的方法。

阿比特龙和恩杂鲁胺提前用于激素敏感型PCa的疗效良好,但提前用药后一旦出现耐药，将为患者的后续治疗提挑战。

近年来多种内分疗药物并用于CRPC疗男现出良好的抗性及耐受性，选择合适药物、通过检测耐药基因耐药性、纟良反应及制定对应措施用药的重关键词：前列腺癌；抗性;雄激素；内分疗;阿比特龙;恩杂鲁胺doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.35.022中图分类号:R737.25文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）35-0079-04前列腺癌（PCa）性常见的恶性内分物的首选治疗。

在内分疗段,绝大多数患者可达到、血清前列腺特异性抗原（PSA）、骨、尿路梗阻和状、体力状况改善等治疗，但经过18-24月的治疗，患者多为抗性前列腺癌（CRPC）1］。

目前，关于PCa为CRPC 的机制主要包括雄激素（AR）依赖机制、AR旁路信号、AR机制、雄激激活酶下调及各种假说，包括自噬、PCa干细胞、DNA损伤缺陷等，其机制始终AR o内分疗药物的特AR号轴为作用，以阿比特龙和恩杂鲁胺为主要代表，在CRPC的治疗较好疗效。

康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗中晚期前列腺癌效果分析【摘要】本研究旨在探讨康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗在中晚期前列腺癌中的疗效，通过分析康艾注射液在前列腺癌治疗中的作用以及内分泌治疗在前列腺癌中的应用，综合探讨康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗的临床效果和机制。

研究发现，该联合治疗方案可以显著提高患者的生存率和生活质量，减轻患者的症状和疼痛，具有很好的临床应用前景。

未来研究应进一步探讨该治疗方案在不同分子亚型和疗效的潜在影响，为未来个性化治疗提供更多依据。

康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗有望成为中晚期前列腺癌综合治疗的重要策略。

【关键词】前列腺癌、康艾注射液、内分泌治疗、化疗、联合治疗、临床疗效、机制、临床应用、前景展望、研究方向。

1. 引言1.1 研究背景前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增加。

中晚期前列腺癌是指肿瘤已经扩散到前列腺附近组织及远隔器官，常常伴有泌尿系统症状和远隔转移。

治疗中晚期前列腺癌的主要手段包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗等，但是单一治疗效果有限，容易导致药物耐药或者产生严重的副作用，影响患者生活质量。

本研究旨在探讨康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗中晚期前列腺癌的临床疗效，并进一步探讨其可能的作用机制，为临床治疗提供更有效的参考依据。

1.2 研究目的研究目的：本研究旨在探讨康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗对中晚期前列腺癌的临床疗效及机制，评估其在前列腺癌治疗中的应用前景。

具体目的包括：1.评估康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗在中晚期前列腺癌患者中的疗效，包括生存率、疾病进展情况和生活质量等方面的影响。

2.探讨康艾注射液对前列腺癌治疗的作用机制，深入了解其在肿瘤细胞生长、转移和耐药性方面的影响。

3.探讨内分泌治疗在前列腺癌中的应用机制，分析其与康艾注射液辅助化疗的联合效应，为临床治疗提供更加有效的策略和方向。

4.总结研究结果，探讨康艾注射液辅助化疗联合内分泌治疗在中晚期前列腺癌中的效果及临床应用前景，为进一步研究和临床应用提供参考依据。

晚期前列腺癌内分泌治疗的研究进展赵勇严海晨金讯波**(山东大学附属省立医院泌尿微创中心，山东济南250014)前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤 之一,也是西方发达国家男性癌症相关死亡的最 主要原因,在美国前列腺癌是男性发病率最高、死 亡率第二的恶性肿瘤[1]。

虽然在亚洲前列腺癌的 发病率低于欧美国家，但是近年来呈上升趋势，且 增长速度比欧美国家速度更快。

我国目前前列腺 癌发病率也逐年升高，且大部分患者初诊时已经 处于中晚期[2]，内分泌治疗是我国治疗晚期前列 腺癌的主要方法之一。

前列腺癌是雄激素依赖性 肿瘤，自1941年Huggins和Hodges两位教授率先 证实雄激素阻断治疗可以降低前列腺癌的进展以 后，内分泌治疗手段逐渐转变为临床治疗前列腺 癌的重要手段之一。

但几乎所有初始对内分泌治 疗敏感的前列腺癌患者最终都将产生激素抵抗, 即前列腺癌对内分泌治疗不敏感或内分泌治疗反 而促使疾病进展，并最终导致患者死亡。

内分泌 治疗的中位敏感期一般为18 ~ 24个月，仅有少部 分(约8%)患者可保持对内分泌治疗长期敏感。

近年来，前列腺癌的内分泌治疗取得了突破性 进展。

过去内分泌治疗的失败多被认为是由于癌细 胞生长不再依赖雄激素。

但现在的基础研究发现外 源性雄激素被阻断后，前列腺癌细胞内雄激素生物 合成酶逐渐出现过表达，使得肿瘤内雄激素合成增 加，导致肿瘤细胞微环境中雄激素的实际浓度超过 了监测到的浓度，雄激素依然是前列腺癌生长所必 须。

因此，笔者仅以有限的篇幅，针对晚期前列腺癌 内分泌治疗的研究进展做一述评。

1前列腺癌内分泌治疗概念的演变激素抵抗性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer，HRPC)、雄激素非依赖性前列腺癌(androgen- independent prostate cancer,A IPC)及去 性前列腺癌(castration- resistant prostate cancer,CRPC)等几个术 语都用来描述患者对内分泌治疗不敏感，疾病进一步 进展，甚至复发的状态。