癌肿瘤遗传学精品

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但是，癌细胞群体受内外环境的影响 而处于不断的变异之中，这就决定了各癌 细胞核型的多样性。其结果，同一肿瘤各 个细胞的核型常常不完全相同，不仅如此， 不同核型的细胞生存、繁殖能力不同，有 的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成 增殖优势，因此，细胞群体处于选择之中。 这种类似物种进化的过程，称为克隆演化 （clone evolution）。
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I 型神经纤维瘤（NF1）
患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤 维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的‘牛奶咖 啡斑’，腋窝有广泛的雀斑，（少数）患 者有恶变倾向性。NFI发生与NF1肿瘤抑制 基因密切相关，NF1 Gene 定位于17q11.2 （NF1 Gene 突变/缺失） 。
此外，基底细胞痣综合征，恶性黑色素 瘤等也属于遗传性肿瘤。
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如何揭示肿瘤发生的遗传机制呢？ 遗传学家与临床肿瘤学家们从（群体、 细胞、生化、免疫）遗传学和分子遗传学 不同角度探讨肿瘤与遗传的关系，就逐渐 形成了一门新学科——癌分子遗传学。 简言之，就是应用遗传学的基本原理、 方法研究肿瘤的发生、发展与遗传的关系 及规律，揭示肿瘤发生机理。
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2、癌与肿瘤的概念
单细胞生物为了生长，必须对环境 的变化产生反应，细胞为了营养的来源 和生长、分裂，与周围的细胞竞争，直 至营养供应被耗尽。
进化创造了多细胞生物——多细胞 机体，高等生物。
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从受精卵开始 →多细胞机体 （ 繁殖后代）
多细胞共同协作 （ 信号传导机制进化了，细
胞生长、分化，得以协调， 执行生物学功能）
2)细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结 缔组织包围；
3）生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭 破坏性,不发生远处转移。
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1）恶性肿瘤的特征（异形性与周围组织 相差大、显著）
a）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组 织包围；
b）生长速度快，侵袭和 破坏周围正常 组织；向远处转移和播散，
c) 形成 继发性肿瘤。
病表现为全
染色体自发断裂
血细胞减少
增高
转变为白血病
又称先天性全
血细胞减少
②Bloom 综合征 四射体、SCE 比 易患肿瘤、
患者身材矮小， 正常人高10倍、 或白血病
对日光敏感,
各种类型染色体
面部血管扩张性 畸变
红斑
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疾病
染色体异常
易患肿瘤
③毛细血管扩张性 染色体断裂、14/14 Ly细胞白血病
检测，杂合个体（正常组织）有活性与无 活性的嵌合体，肿瘤组织中是单一形式， 既阳性/阴性。
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正常组织
肿瘤组织
XA Xa
XA失活
Xa失活
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例 如:
子宫纤维肌瘤（一种常见的良 性子宫平滑肌瘤）研究表明，在G6-P-D杂合子女性中，每一个子宫 纤维肌瘤仅表达A型或a型的G-6-PD，从不同时表达两种，提示每个 肿瘤可能起源于单个细胞。

某些肿瘤是按孟德尔方式遗传
的，亦即单基因的异常决定的，它们
通常以常染色体显性遗传方式传递，
常为双侧性，多发性，发病早于散发
型，具有不同程度的恶变倾向。如：
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家族性结肠息肉（FPC）
患者表现为青少年时结肠和直肠 有多发性息肉，继发性恶变，90%未 经治疗的患者死于结肠癌。该病称为 遗传性癌前病变。FPC Gene定位于 5q21（癌基因突变）。
如:胚胎发育早期，X染色体随机失活，女性就细 胞的组成上具有两种不同的X染色体的嵌合体。
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XAXa
XA Xa
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例如：G6PD（葡萄糖6磷酸酶）位于 X染色体上的基因。
野生型在一条染色体上（XA） 杂合子个体
突变型在另一条染色上（Xa） 根据G6PD 活性，应用细胞化学染色方法
1、肿瘤的家族聚集现象
①癌家族（ Cancer family ） 是指一个家系中 恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，肿瘤按 常染色体显性方式遗传。
典型的癌家族——G家族：历经80余年（1895～ 1976），5次调查，传7代共10个支系，842名 后裔中分析，符合常染色体显性遗传特点：I、 双亲之一是患者；II、同胞中1/2发病，男女 发病几率均等；III、连续传递；Ⅳ、双亲无 病后代则不发病。
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②、干系（stem）和众数（modal number）
在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的 克隆，就构成干系。
干系的染色体数目称众数。
干系以外有时还存在一些非主导地位的克 隆，称为旁系（side line）
条件改变

干系
旁系
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2、肿瘤染色体数目异常 （Tumor chromosome number aberration ）
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一、癌分子遗传学概述
1、概念
每一个正常细胞中有一种特殊的排 列可以抑制细胞分裂，… 假定存在一些 抑制分裂的染色体，它的丢失将引起肿 瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定 还存在促进分裂的染色体， …当受到某 种刺激激活时，细胞就发生分裂… ，由 此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖 的趋势，是由于促进分裂的染色体的持 久优势所致。
Cancer Molecular Genetics
China Medical University Department of Medical Genetics
Li fucai
2005.10
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Cancer（Tumor） Molecular Genetics
一、癌分子遗传学概述 二、癌发生的遗传因素 三、癌的染色体异常 四、癌发生的基因控制 五、癌的多阶段演化 六、端粒和端粒酶
还有一些肿瘤既有遗传性的也有散发的。如：
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视网膜母细胞瘤
眼球、视网膜的恶性肿瘤，随血液循 环转移，侵入颅内引起死亡。
遗传型
散发型
显性遗传 生殖C 突变 散发 （两次
体C 突变
体C突变）
发病年龄早（2岁前就诊） 发病晚
双侧、多瘤
单侧 、单瘤

40%
60%
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神经母细胞瘤
常见于儿童的恶性[胚胎瘤，起源 于神经 脊，并发N纤维瘤、N节瘤、嗜铬细胞瘤等。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 化学因素 肺癌
黄曲霉素 肝癌Leabharlann 亚硝胺各种消化道肿瘤
生物因素 某些病毒（DNA、RNA） 动物 肿瘤。
某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病）
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然而，尽管人们都接触各种致癌因子， 并不一定都发生肿瘤，这表明，肿瘤的发 生是环境因素和遗传因素共同决定的。
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细胞水平看：
组织培养中的正常细胞需要外源性生长因子， 使得细胞得以增殖。它们具有明显的接触抑制， 所以，一旦细胞生长成单形层，增殖停止。与此 相反，培养的癌细胞有一些或全部下列的特征： 1）减少对生长因子的需求。 2）丧失接触抑制，所以细胞倾向于堆积和形成 集落（病灶） 3）具有无限期分裂的能力，既细胞永生化 4）不依赖锚定生长，具在软琼脂中生长的能力。
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4、染色体不稳定综合征
染色体是遗传物质（gene）的载体。
某些隐性遗传病患者有全身性染色体 容易断裂或对紫外线特别敏感的特点，这 表明肿瘤与染色体不稳定性之间有某种联 系，这一类疾病称为染色体不稳定综合征。

例 如：
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疾病
染色体异常
易患肿瘤
①Fanconi 贫血 单体断裂、裂隙、
儿童期的骨髓疾 双着丝粒、
共济失调 表现小脑 易位、DNA 修复能力 淋巴瘤、网
性共济失调
下降
织细胞瘤等
④着色性干皮病 （xp）对Uv 敏感、皮疹、色 素沉着
染色体自发断裂 DNA修复酶缺乏
血管瘤、基底 细胞癌等肿瘤
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三、肿瘤的染色体异常
肿瘤细胞遗传学研究表明：几乎所有肿瘤 细胞都有染色体异常，因之染色体异常被认为 是癌细胞的特征，也说明了肿瘤与遗传的关 系。
引用一个哲学观点，“外因是变化的条 件，内因是变化的根椐，外因通过内因而 起作用”。
环境因素只有改变遗传物质(DNA/RNA)的结 构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。
对于不同的个体/不同的肿瘤，环境因素与 遗传因素对其作用的大小各异。
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二、肿瘤发生中的遗传因素
许多事实都说明遗传因素在肿瘤发生中的作用 如：
发病率： 13.3 : 3 : 0.4 （居住在新加坡）
移居到美国的华人比美国人高34倍。 ②黑人易患Ewing 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌。 日本妇女乳腺癌比白人少，但松果体瘤却比其
它民族高10倍。 提示：不同种族的差异主要是遗传差异，这种
差异在肿瘤发生种起作用——遗传因素的作用。
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3、遗传性肿瘤
1、基本概念
①克隆演化：研究表明，大多数肿瘤都有染色 体异常，同一种肿瘤细胞的染色体常发生有许 多共同的异常表现，它们都来源于一个共同的 突变细胞，这可以 用肿瘤发生的单克隆学说 来解释 。
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单克隆学说
癌蛋白 基因突变
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肿瘤单克隆起源证据：
体细胞突变和克隆选择模式判定，肿瘤在组成上是 单克隆。在女性X连锁基因分析提供了首要证据。
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总之，突变影响整个Gene组的稳定性， 使细胞增殖优势-----形成肿瘤。
3、癌发生的环境因素
所有生物生存于自然界中和环境有着 千丝万缕的联系，密不可分，人们所处 的环境之中有：
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Uv
过量
物理因素 电离辐射
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。

遗传型

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发病早