肺癌纵隔淋巴结转移研究进展【摘要】肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。
已经证实，肺癌患者的淋巴结转移情况，尤其是纵隔淋巴结是否受累在很大程度上影响患者的治疗方案和预后。
研究发现，（1）肺癌纵隔淋巴结经典转移途径是从肺门淋巴结（N1）转移至同侧纵隔淋巴结（N2），而后至对侧纵隔淋巴结及胸腔外淋巴结（N3）。
但同时又存在纵隔淋巴结跳跃转移途径，即某些肺癌患者纵隔淋巴结有转移，而肺门淋巴结阴性。
此类患者的手术预后好于N1、N2淋巴结均为阳性的肺癌患者。
（2）对于单个淋巴结而言，发现其转移是一个动态过程：从微小转移逐步进展为整体转移，而后为被膜外侵犯。
多数文献报道纵隔淋巴结被膜外侵犯时患者预后不佳，但亦有不支持的文献报告。
（3）关于纵隔淋巴结肉眼外观与镜下转移的关系，相关报道较少，但总体观点是肉眼外观对镜下是否转移的预测价值较低。
【关键词】肺癌纵隔淋巴结淋巴结跳跃性转移淋巴结微小转移淋巴结被膜外侵犯肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，并已经成为目前人类癌症死因的主要原因。
在全球范围内，北美和欧洲的发病率最高，我国的发病率处于中等水平【1】。
随着我国总人口数量的增加，老龄化问题的加剧，肺癌已经成为我国近年来发病死亡最常见，发病增幅最大的恶性肿瘤之一。
所以，对于肺癌的预防和控制有其重大的意义。
近年来，针对肺癌治疗手段不断出现。
肺癌的个体化，综合化治疗已经被人们广泛认可和接受。
但是肺癌患者的整体预后并没有明显的提高。
在美国，肺癌的5年生存率大约波动在15%【1】。
相比之下，我国的生存率则更低。
在包括手术、化疗、放疗以及生物治疗在内现有肺癌治疗手段中，手术的治疗效果以及患者的获益最为可靠。
国外资料表明：上世纪60年代，肺癌手术后患者5年生存率仅为23%，而到了上世纪90年代，I、II期NSCLC患者手术治疗后5年生存率分别为64.6%和41.2%，并明显高于其他治疗方法【2】。
因此，对于能接受手术治疗的患者，首选以手术为主的综合治疗。
Pearson【3】对比了上世纪中叶与后叶行手术治疗的两组肺癌患者，发现后者生存率提高与手术技术更新的关系不大，而主要获益于更准确的肺癌分期，进而选择最合适的病人进行手术，使手术风险降到最低，使得手术收益达到最大。
如今，TNM分期已经成为肺癌患者治疗手段、预后分析的重要参考依据【4】。
Weder【4】同时指出，在TNM分期中，最能影响TNM分期准确性的，便是淋巴结转移状态--N分期，而其中纵隔淋巴结（N2）是否受累极大的影响着患者治疗方案以及预后情况。
所以，肺癌患者N2淋巴结是否受累是临床医师重点关注的问题之一。
1 肺癌TNM分期及胸廓内肺脏淋巴结分布Naruke等人【5】在1978年，根据已掌握的肺脏淋巴引流的途径，绘制了胸廓内肺脏淋巴结分布图，并第一次运用了解剖学的标志来标记这些淋巴结的具体位置【6】。
此后，这张淋巴结分布图不断被修改完善。
直到1997年，Mountain CF【7】绘制了最新的肺脏肺内及纵隔淋巴结分布图（图1）。
同年，国际抗癌联盟根据肿瘤的大小（T），淋巴结转移情况（N），和有无远处转移（M），制定了新版的肺癌TNM分期（图2）。
这张胸廓内肺脏淋巴结分布图为肺癌淋巴结分布制定了统一的定位标准，使准确的肺癌TNM分期成为了可能，为肺癌患者的规范化治疗创造了必要条件。
2 肺癌的纵隔淋巴结转移2.1 肺癌淋巴结的经典转移途径Mountain将肺癌的胸内淋巴结分为14站，其中14和13站为肺内淋巴结，12~10站为肺门淋巴结，9~1为纵隔淋巴结。
基于此分站情况，国内外学者认为肺癌胸内的淋巴结引流途径是有规律可循的【8、9】：即从原发肿瘤出发，首先蔓延至肺内淋巴结（intrapleural lymph nodes），然后转移到肺门淋巴结（N1）。
接下来至同侧纵隔淋巴结，并且遵循从靠近肺门的纵隔淋巴结起，逐渐转移到远处的纵隔淋巴结（N2）。
随着病情进展，对侧的纵隔淋巴结以及胸腔外淋巴结（extrathoracic lymph nodes）也会被受累（N3）。
这称之为经典的肺癌淋巴结转移途径理论。
根据此理论，可以推测，不同部位的肺癌，受累的纵隔淋巴结也不同。
国内外已有相关文献从不同角度支持上述推论。
Robert J【10】报告：右肺上叶肺癌最常见侵犯4R，右肺中叶及下叶肺癌最常累及4R和第7站淋巴结，左肺上叶肺癌最多侵犯第6站淋巴结，而左肺下叶肺癌患者最多转移至第7站淋巴结。
国内学者的观察则认为：围绕肺门或是肺根部的11、10、7、5、4站淋巴结的转移频度比远离肺门部的9、6、8、3、2、1站高。
【11】图1 Mountain修改的胸廓内肺脏淋巴结分布图（本图源自【5】）1、最上纵隔；2、气管旁上；3、血管前和气管后；4、气管旁下（包括奇静脉淋巴结）；5、主动脉下（主-肺动脉窗）；6、主动脉（升主动脉或膈神经）旁；7、隆突下；8、食管旁（隆突水平下）；9、下肺韧带旁；10、肺门；11、叶间；12、叶内；13、段内；14、亚段内图2 1997年UICC新修订的肺癌TNM分期（本图源于Townsend: Sabiston Textbook of Surgery, 18th ed）2.2 肺癌纵隔淋巴结的跳跃性转移按照上述的经典理论，当患者纵隔淋巴结转移时，就意味着N1淋巴结亦被侵犯。
但是，人们发现，有部分肺癌患者纵隔淋巴结有转移，而同时肺门淋巴结未见到转移病灶。
这就是所谓的肺癌淋巴结的跳跃性N2转移（Skip metastasis）。
不同的文献对跳跃性N2转移发生率的报告不同，约占到非小细胞肺癌手术患者的17%~81%【12-15】。
由此可见，淋巴结的跳跃性N2转移是肺癌淋巴结转移中很常见的现象。
关于跳跃性N2转移的机制，目前尚不清楚。
有学者认为跳跃性N2转移的发生与肿瘤的生物学行为以及基因有关，与其病理学类型无关【9】。
此外，Schinkel C等人【15】观察到某些患者肺段胸膜下淋巴管可直接汇集到纵隔淋巴结，因此推测：淋巴引流途径的个体差异也可能是发生跳跃性N2转移的原因之一。
至于对跳跃性N2转移的预后观察，人们普遍认为这类患者的预后要较经典的由N1转移到N2的患者预后为好。
国外一项观察实验数据表明【12】：在经过纵隔淋巴结廓清术后，跳跃性N2转移患者5年生存率为35%，明显高于非跳跃性转移患者的12.7%。
这可能与跳跃性N2转移患者的实际受累纵隔淋巴结组较少有关。
国内最近的临床实验观察到：不同部位的肺癌发生跳跃性N2转移时，受累的淋巴结不同【16】。
肺上叶肿瘤跳跃性N2转移多位于第4组或第5组淋巴结，肺下叶肿瘤则多跳跃转移至第7组或第8组淋巴结。
因此，在行肺癌的纵隔淋巴结清扫时，应该考虑到跳跃性N2转移的可能，注意清除相关纵隔淋巴结以明确诊断。
2.3 肺癌淋巴结的微小转移与被膜外侵犯当淋巴结发生转移时，通常首先在包膜内的输入淋巴管和包膜下窦出现肿瘤组织；随后小梁旁窦和髓窦中亦可见到肿瘤细胞；并逐渐扩散至淋巴结实质内，在实质内形成大小不等的肿瘤组织团块，并与周围正常淋巴组织相杂；继而整个淋巴结被侵犯，最后淋巴结被膜被累及，肿瘤突破淋巴结向周围组织扩散。
因此可以推测，从一个正常的淋巴结发展为转移性淋巴结，不仅是一个时间上的积累过程，更是一个质变的过程。
为了体现这一动态过程，将整个淋巴结被侵犯之前的状态称之为淋巴结结内的微小转移（lymph node micrometastasis），而当发生肿瘤突破淋巴结被膜向周围组织转移时，我们称之为被膜外侵犯（extracapsular spread 或extranodal extension）。
2.3.1 肺癌淋巴结微小转移(A) 定义：淋巴结微小转移是指在淋巴结内小于2mm的转移病灶【6】。
通常，这些淋巴结内的转移病灶可以被常规HE染色以及免疫组化的方法被检测出。
临床上常用的试剂是Ber-Ep4。
Ber-Ep4与上皮细胞表面的34和49KD的两组糖蛋白相互作用，但不与包括淋巴组织在内的间叶组织发生作用【17】。
与常规的HE染色相比，Ber-Ep4有更高的准确率【18】，因此是检测淋巴结内微小转移灶的良好试剂。
国内研究报道【19】：淋巴结中微小转移灶多表现为在淋巴细胞普遍蓝染的背景中单个或少数几个或一群Ber-Ep4染色阳性的细胞（棕黄色），分布于淋巴结的淋巴窦、被膜下或淋巴结内的淋巴管网中。
(B) 临床意义：在很早以前，人们就认识到相当数量的淋巴结阴性的肺癌患者早年就发生其他部位的转移，存活期很短。
而淋巴结微小转移灶的发现在一定程度上可以解释上述现象。
Passlick B【20】等人观察到：肺癌患者中6.2%的常规石蜡切片检查阴性淋巴结中有微小癌细胞转移灶。
这些患者的5年生存率及术后复发转移率与无微小转移灶的患者相比显著下降【21】。
Osaki等人也发现肺癌引流区淋巴结微小转移的患者生存期缩短，是影响预后的独立因子【22】。
(C) 与淋巴结中孤立肿瘤细胞的区别：病理学家在淋巴结中发现一类肿瘤细胞，它们常单独存在或是呈簇分布。
与淋巴结微小转移灶不同的是：这些肿瘤细胞没有与淋巴结间质有作用，而且也没有增殖的潜能。
这些细胞被命名为淋巴结内孤立肿瘤细胞（isolated tumor cells）。
后来的观察表明，这些肿瘤细胞通常小于0.2mm。
孤立肿瘤细胞的发生率依照观察方式的不同，略有差异，一般为20-30%【23】。
与淋巴结微小转移灶一样，孤立肿瘤细胞的出现亦是预后不佳的表现【24】。
(D) 微小转移灶发现率与淋巴结取材方法的关系：如果每个淋巴结只取1个通过中心的层面进行镜下检查的话，那么在一枚直径约5mm的淋巴结中发现随机分布的1mm微小转移灶的概率只有37%。
相反，如果增加取材的层面，就可以增加发现微小转移灶的概率【25】。
2.3.2 肺癌纵隔淋巴结的被膜外侵犯(A) 定义：淋巴结的被膜外侵犯通常是指肿瘤突破了淋巴结被膜，侵犯周围组织。
但是由于病理取材时可能为不完整的淋巴结，所以PHMH Theunissen【26】等人建议，在镜下发现以下三种情况，均可定义为淋巴结被膜外侵犯：a 肿瘤组织突破了淋巴结被膜；b 脂肪组织中有肿瘤组织浸润；c 在静脉腔中发现有肿瘤细胞时。
(B) 临床意义：如上述，当淋巴结中肿瘤成分发生被膜外侵犯时，预示着局部淋巴结转移可能进入晚期。
相关试验也提示，当出现纵隔淋巴结被膜外转移时，肺癌患者的生存率明显下降。
Ishida T等人【27】的数据表明：N2患者合并纵隔淋巴结被膜外侵犯5年生存率为11%，而非淋巴结被膜外侵犯者为34%（P<0.01）。
但也有其他观察提示，纵隔淋巴结被膜外侵犯者生存率可能低于非被膜外侵犯者，但没有达到显著水平。
在M. Riquet等人【28】的观察中，发现淋巴结被膜外侵犯与患者的预后无关。
