铁死亡调控机制与肿瘤发生与治疗的研究进展

铁死亡与肿瘤的研究进展马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚【摘要】肿瘤发展至中晚期,预后较差,常采用以手术切除为主,术后辅以放、化疗的综合治疗.化疗药物抑癌机制主要是干预癌细胞的生长,诱导癌细胞的死亡,目前研究发现部分患者对针对细胞凋亡所研制的抗肿瘤药物出现凋亡逃逸及化疗耐受,于是设想,是否存在其它形式的细胞死亡,来克服肿瘤细胞耐药?2012年在研究erastin杀死RAS突变的肿瘤细胞作用机制时发现一种铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡,其主要是细胞内\"铁\"依赖脂质氧自由基异常增高、氧化还原稳态失衡而致.该文就细胞铁死亡的定义和特点,所参与的通路及铁死亡在肿瘤演变中发挥的作用进行综述.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2018(034)011【总页数】5页(P1247-1251)【关键词】肿瘤;铁死亡;Fe2+;线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道;谷氨酸/胱氨酸转运体;谷胱甘肽氧化还原酶;文献综述【作者】马志红;廉猛;苏才丽;王茹;张红;房居高;刘红刚【作者单位】首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730;河北省承德市中心医院耳鼻咽喉科,承德 067000;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科,北京 100730;首都医科大学附属北京同仁医院病理科,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R730逃避细胞死亡是癌细胞的重要特点之一，从最为熟知的细胞凋亡或到其它新形式的细胞死亡均对肿瘤的发生、发展起重要作用。

对细胞死亡通路的精细研究，逐渐揭示细胞死亡的主要分子机制及生化特点，为癌症治疗提供一系列可能的靶点。

铁死亡在多发性骨髓瘤中作用的研究进展*韩炯萍1， 方泽浩1， 封蔚莹2△（1绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000；2浙江省绍兴市人民医院血液科，浙江 绍兴 312000）Progress in role of ferroptosis in multiple myelomaHAN Jiongping 1， FANG Zehao 1， FENG Weiying 2△（1School of Medicine ， Shaoxing University ， Shaoxing 312000， China ； 2Department of Hematology ，Shaoxing People's Hospital ， Shaoxing 312000， China ）［ABSTRACT ］ Multiple myeloma （MM ） is an incurable hematological malignancy characterized by the prolifera⁃tion of clonal plasma cells. High relapse rate and acquired drug resistance remain key challenges for MM. Therefore ， it is necessary to find new therapeutic targets and prognostic biomarkers for MM. Ferroptosis is a new type of iron -dependent programmed cell death ， which can inhibit tumor. Recent studies have suggested that targeted induction of ferroptosis in MM cells through iron metabolism ， lipid metabolism and other pathways can effectively inhibit the growth and proliferation of MM cells. In addition ， ferroptosis -related genes are of great significance for the prognosis of MM. This review summariz⁃es the progress of ferroptosis in MM.［关键词］ 多发性骨髓瘤；铁死亡；信号通路［KEY WORDS ］ multiple myeloma ； ferroptosis ； signaling pathway［中图分类号］ R733.3； R363； R589 ［文献标志码］ Adoi ： 10.3969/j.issn.1000-4718.2024.04.022多发性骨髓瘤（multiple myeloma ， MM ）是一种克隆性浆细胞疾病，是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤。

ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０２１．０１．０２０收稿日期：２０２０－０５－１１基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：８１７００５５６）；河南省重点研发与推广专项（科技攻关）项目（编号：２０２１０２３１０１２６）；河南省医学科技攻关计划联合共建项目（编号：ＬＨＧＪ２０１９１３４２）。

作者简介：罗羽田（１９９４－），男，河南鹤壁人，硕士研究生在读，研究方向：腹腔镜肝癌切除的临床与基础。

通信作者：王建国（１９６４－），男，河南卫辉人，硕士，教授，主任医师研究方向：肝胆疾病；Ｅ ｍｉａｌ：Ｗａｎｇｊｉａｎｇｕｏ５７７７＠１６３．ｃｏｍ欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉。

本文引用：罗羽田，李世朋，徐红伟，等：铁死亡在肝癌中的调控机制及作用研究进展［Ｊ］．新乡医学院学报，２０２１，３８（１）：９１ ９６．ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０２１．０１．０２０．【综述】铁死亡在肝癌中的调控机制及作用研究进展罗羽田，李世朋，徐红伟，王　迎，王建国（新乡医学院第一附属医院肝胆外科，河南　卫辉　４５３１００）摘要：　原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，其复发率、致死率较高，且缺乏有效治疗手段。

目前，原发性肝癌的治疗以手术为主，辅助术后放射治疗、化学治疗以及中药治疗。

索拉非尼是唯一获批的一线治疗中晚期原发性肝癌药物，可提高患者的生存率，但其出现的不良反应以及后期的耐药性依然导致患者预后不良。

肝癌诊治水平依赖于对肝癌发展的研究，从分子水平进行早期干预已经成为临床研究的重点。

铁死亡是近年来新发现的一种依赖铁的细胞死亡形式，主要与铁所依赖的脂质过氧化代谢相关，其参与了细胞氧化损伤的发展及氧化还原的失衡，在肿瘤的发生、发展、多重耐药等方面具有重要意义。

本文就铁死亡在肝癌中的调控机制、信号通路及作用的研究进展进行综述。

２０２１年㊀３月第４１卷㊀第３期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＭａｒｃｈ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.３收稿日期:２０２０￣０２￣２９㊀㊀修回日期:２０２０￣０６￣３０基金项目:山东中医药大学附属医院高层次引进人才项目(２０１９)ꎻ山东省医药卫生科技发展计划项目(２０１９ＷＳ５８１)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｚｅｔａｏｃｈｅｎ２００７＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)０３￣０４４２￣０６短篇综述㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展徐㊀飞ꎬ陈维达ꎬ郭溟浩ꎬ陈泽涛∗(山东中医药大学附属医院老年医学科ꎬ山东济南２５００１４)摘要:铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化㊁活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式ꎬ在形态和生化水平上都不同于细胞凋亡㊁坏死和自噬ꎮ它在肺癌发生发展中发挥重要作用ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡成为抗肺癌治疗的新策略ꎮ本文对铁死亡发生过程中铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢㊁脂质代谢的主要调节机制和在肺癌发生发展㊁化疗药物耐药㊁放疗抵抗与免疫治疗中的作用分别进行阐述ꎬ以期加深对铁死亡的认识ꎬ为肺癌的临床治疗提供新方向和新思路ꎮ关键词:细胞程序性死亡ꎻ铁死亡ꎻ生化过程ꎻ肺肿瘤ꎻ肺癌治疗中图分类号:Ｒ７３４ ２㊀㊀文献标志码:ＡＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙＸＵＦｅｉꎬＣＨＥＮＷｅｉ￣ｄａꎬＧＵＯＭｉｎｇ￣ｈａｏꎬＣＨＥＮＺｅ￣ｔａｏ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅꎬｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓａｎｅｗｌｙｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｒｏｎｄｅｐｅｎｄ￣ｅｎｔｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍａｐｏｐｔｏｓｉｓꎬｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｆｉｎｄｉｎｇｓ.Ｉｔｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｓｏｉｎｄｕｃｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｅｍｓｔｏｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒａｎｔｉ￣ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓ:ｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｓｏｆｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬａｍｉｎｏａｃｉｄａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍꎻｉｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎꎬｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍ￣ｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎬｉｎｏｒｄｅｒｔｏｕｐｄａｔｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｈｕｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈꎻｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓꎻｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎻｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌(ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＬＣ)是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一ꎬ其高发病率㊁高病死率成为世界关注的焦点ꎮ然而ꎬ传统的治疗手段以及分子靶向药物㊁肿瘤免疫疗法并没有为晚期或复发患者带来理想的利益ꎮ面对上述治疗困境ꎬ进一步探究肺癌的发生发展机制ꎬ发现新的治疗靶点ꎬ寻找有效的治疗方法与药物ꎬ是肺癌研究领域亟需解决的问题ꎮ既往根据细胞形态ꎬ将细胞死亡分为３种类型:凋亡(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)㊁自噬(ａｕｔｏｐｈａｇｙ)和细胞坏死(ｎｅｃ￣ｒｏｓｉｓ)ꎮ２０１２年ꎬ一种铁依赖性的脂质过氧化损伤徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展导致的新型非凋亡细胞死亡模式被提出ꎬ命名为 铁死亡 (ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ)[１]ꎮ它本质上是由膜脂修复酶 谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ꎬＧＰＸ４)活性失效㊁细胞内脂质过氧化物代谢障碍㊁铁依赖的脂质活性氧自由基(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)大量累积所致的细胞死亡ꎬ在形态学㊁遗传学㊁生化特征上与凋亡㊁坏死㊁自噬具有显著差异[１]ꎮ在形态学上ꎬ铁死亡主要表现为线粒体体积缩小㊁线粒体膜密度增加㊁线粒体嵴减少甚至消失㊁外膜破裂ꎬ而无细胞核浓缩㊁染色质边缘化[１]ꎮ与正常细胞相比ꎬ肿瘤细胞对铁需求量增加ꎬＲＯＳ水平明显升高ꎬ正是这种对铁的高依赖性和高水平ＲＯＳꎬ使得肿瘤细胞更容易发生铁死亡[１]ꎮ因此ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡成为一种新型的抗肺癌治疗策略ꎮ本文将对铁死亡调节机制㊁铁死亡与肺癌的关系作一综述ꎬ以期为肺癌的治疗提供理论基础ꎮ１㊀铁死亡的调节机制铁代谢㊁氨基酸和谷胱甘肽代谢以及脂质代谢是铁死亡的３大生化过程ꎮ１ １㊀铁代谢铁在食物中主要以Ｆｅ３＋形式存在ꎬ经肠道铁还原酶如细胞色素Ｂ㊁血红素加氧酶１(ＨＯ￣１)等还原成Ｆｅ２＋ꎬ并在二价金属转运蛋白１(ｄｉｖａｌｅｎｔｍｅｔａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１ꎬＤＭＴ１)的作用下转运至小肠上皮细胞(ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌꎬＩＥＣ)ꎬ被ＩＥＣ吸收[２]ꎮ在铁死亡过程中ＤＭＴ１表达上调[２]ꎮＩＥＣ所吸收的铁(Ｆｅ２＋)在膜铁转运蛋白(ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ１ꎬＦＰＮ１)的作用下被运输至细胞外ꎬ并在肠细胞基地外侧被多铜氧化酶蛋白氧化为Ｆｅ３＋ꎬ与转铁蛋白(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎꎬＴＦ)结合形成ＴＦ￣Ｆｅ３＋复合物ꎬ经血液循环ꎬ运输至各组织与脏器[２]ꎮ循环中的ＴＦ￣Ｆｅ３＋与细胞膜表面上的转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１)结合ꎬ经胞吞作用进入细胞ꎬＦｅ３＋被释放ꎬ继而被前列腺六跨膜表皮抗原３(ｓｉｘ￣ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ３ꎬＳＴＥＡＰ３)还原为Ｆｅ２＋ꎬ经ＤＭＴ１进入细胞质[２￣３](图１)ꎮ细胞质中的Ｆｅ２＋称为不稳定铁池ꎬ具有代谢活性ꎬ在多种生物功能中发挥作用ꎬ如凋亡㊁坏死㊁铁死亡等ꎮ当细胞内铁过载和抗氧化能力不足时ꎬ游离的Ｆｅ２＋ꎬ一方面ꎬ通过芬顿反应直接催化脂质过氧化物ꎬ产生大量羟自由基ꎬ激起强烈的氧化应激反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡[２]ꎻ另一方面ꎬ作为辅助因子ꎬ增强各种代谢酶(如ＬＯＸ家族脂氧合酶㊁ＰＤＨ１)活性ꎬ促进脂质ＲＯＳ的生成[２]ꎮ因此ꎬ铁是铁死亡的必要元素ꎬ铁代谢是铁死亡的必要过程ꎮ１ ２㊀氨基酸和谷胱甘肽代谢谷氨酸/胱氨酸转运体ｓｙｓｔｅｍＸｃ－ꎬ作为跨膜蛋白ꎬ由两个亚基组成 轻链ＳＬＣ７Ａ１１(也称为ｘＣＴ)和重链ＳＬＣ３Ａ２(也称为ＣＤ９８)[１](图１)ꎮｘＣＴ为其主要功能亚基ꎬ由ＳＬＣ７Ａ１１基因编码合成ꎬ对胱氨酸和谷氨酸有高度的特异性ꎬ负责主要的转运活动ꎻＳＬＣ３Ａ２ꎬ主要作为伴侣蛋白ꎬ维持ｘＣＴ蛋白的稳定性ꎮＳｙｓｔｅｍＸｃ－调控着胞外胱氨酸和胞内谷氨酸以１ʒ１比例交换进出细胞[１]ꎮ谷氨酸(ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄꎬＧｌｕ)㊁半胱氨酸(ｃｙｓｔｅｉｎｅꎬＣｙｓ)和甘氨酸(ｇｌｙｃｉｎｅꎬＧｌｙ)在谷氨酸￣半胱氨酸连接酶(ｇｌｕｔａｍａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅｌｉｇａｓｅꎬＧＣＬ)和谷胱甘肽合成酶(ｇｌｕｔａｍｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅꎬＧＳＳ)的催化下ꎬ生成还原型谷胱甘肽(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅꎬＧＳＨ)(图１)ꎮ谷胱甘肽过氧化物酶(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅｓꎬＧＰＸｓ)是一种进化上高度保守的酶ꎬ以ＧＳＨ为辅助因子ꎬ将过氧化物(如Ｒ￣ＯＯＨ)还原为相应的醇(如Ｒ￣ＯＨ)ꎬ从而限制铁依赖的有毒自由基的形成(如Ｒ￣Ｏ )ꎬ抑制脂质ＲＯＳ的生成[１](图１)ꎮＧＰＸ４是铁死亡中最核心的调控因子ꎬ胞内ＧＳＨ含量直接影响ＧＰＸ４酶活性ꎮ１ ３㊀脂质代谢脂质过氧化是指自由基或非自由基等氧化剂从多不饱和脂肪酸(ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓꎬＰＵＦＡｓ)的二烯丙基亚甲基群中获取一个不稳定的氢原子ꎬ通过氧化作用生成大量脂质过氧化自由基和过氧化氢的过程[４]ꎮ细胞内ＰＵＦＡｓ的含量决定着细胞脂质过氧化程度以及对铁死亡的敏感性ꎮ细胞经铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ处理后ꎬＰＵＦＡｓ花生四烯酸等和ＰＵＦＡ衍生物烟油酸盐等含量明显减少[５]ꎮ许多参与调控脂肪酸合成的因子和信号分子ꎬ如谷氨酰胺分解反应㊁柠檬酸合成酶和乙酰辅酶Ａ羧化酶等脂氧合酶ꎬ通过介导脂质氧化参与调控铁死亡过程[６]ꎮ酯酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４(ａｃｙｌ￣ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｌｏｎｇ￣ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４ꎬＡＣＳＬ４)是３４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１４１(３)图１㊀铁死亡调节机制示意图Ｆｉｇ１㊀Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ铁死亡脂质代谢的助力者ꎮ一方面ꎬＡＣＳＬ４和磷脂胆碱酰基转移酶３(ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌｔｒａｎｓ￣ｆｅｒａｓｅ３ꎬＬＰＣＡＴ３)将游离的长链多不饱和脂肪酸活化ꎬ促进溶血卵磷脂转换为卵磷脂ꎬ参与氧化细胞膜磷脂质的合成ꎬ进而介导铁死亡过程[７]ꎻ另一方面ꎬＡＣＳＬ４将花生四烯酸辅酶Ａ酯化成酰基辅酶Ａ(ｃｏ￣ｅｎｚｙｍｅＡꎬＣｏＡ)ꎬ用于脂肪酸氧化和铁死亡所需多不饱和脂肪酸的生物合成[７]ꎮＣｏＡ的缺失使得脂质过氧化底物减少ꎬ铁死亡程度下降[７]ꎮ在ＰＵＦＡｓ相关的磷脂质中ꎬ含有花生四烯酸(ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌꎬＡＡ)或肾上腺酸(ａｄｒｅｎｏｙｌꎬＡｄＡ)的磷脂酰乙醇胺(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓꎬＰＥｓ)ꎬ是铁死亡中脂质氧化作用的关键底物ꎬ能够被１５￣脂氧合酶(１５￣ＬＯＸ)氧化生成脂质过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)ꎬ促进铁死亡[８]ꎮ当ＡＣＳＬ４基因敲除或功能抑制时ꎬＡＡ或ＡｄＡ酯化过程受阻ꎬ细胞内脂质过氧化物产生减少ꎬ铁死亡被抑制[７]ꎮ２㊀铁死亡与肺癌的关系２ １㊀铁死亡与肺癌发生发展２ １ １㊀铁离子:流行病学和实验室研究证实ꎬ铁超载与肺癌的发生发展有关ꎬ高铁摄入量与肺癌风险之间存在显著正相关性ꎮ一项临床试验数据表明ꎬ肺癌患者的血清铁㊁铁蛋白㊁总铁结合力明显高于健康对照组ꎬ血清铁浓度越高ꎬ患肺癌风险越大[９]ꎮ与之结果一致的是ꎬ台湾一项研究对２０１８年至２００９年３０９４４３名的招募时ꎬ非肿瘤人群进行中位随访时间为７ ０７年的随访ꎬ其中８０６０例确诊肿瘤ꎬ３０６６例因肿瘤死亡ꎬ高血清铁(>１２０μｇ/ｄＬ)增加了恶性肿瘤的发病与死亡风险ꎬ且与肿瘤发病率与病死率成正相关[１０]ꎮ大量基础研究表明ꎬ过量的铁会诱发凋亡㊁坏死和铁死亡[３]ꎮ铁死亡诱导剂ｅｒａｓｔｉｎ促进ＲＯＳ的累积和细胞死亡ꎬ外源性铁显著增强ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡ꎬ而铁离子螯合剂(ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅꎬＤＦＯ)能够逆转ｅｒａｓｔｉｎ所引起的细胞死亡现象[１]ꎮ在裸鼠肺癌肿瘤模型中ꎬ过表达转铁蛋白受体１(ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＴＦＲ１加快肺癌细胞对铁的吸收速度ꎬ促进肿瘤生长ꎬ缩短小鼠生存期[１１]ꎮ热休克蛋白Ｂ１(ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎＢ１ꎬＨＳＰＢ１)通过抑制ＴＦＲ１循环ꎬ降低细胞内铁离子浓度ꎻＨＳＰＢ１的失活有助于铁的积累ꎬ促进ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肿瘤细胞铁死亡[１２]ꎮ值得一提的是ꎬ虽然铁４４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展可以通过芬顿反应促进脂类ＲＯＳ生成ꎬ但其他途径(如Ｈ２Ｏ２)造成的ＲＯＳ累积并不会引起铁死亡ꎮ因此ꎬ铁在铁死亡中的作用机制和应用方面的许多问题仍然没有答案ꎮ２ １ ２㊀ＳＬＣ７Ａ１１:ＳＬＣ７Ａ１１为一种潜在的肺癌生物标志物ꎬ与癌旁组织相比ꎬＳＬＣ７Ａ１１在ＮＳＣＬＣ组织中高表达ꎬ与生存期成负相关[１３]ꎮ在体内外ꎬＳＬＣ７Ａ１１均能促进肺癌细胞的增值与转移ꎬ敲减ＳＬＣ７Ａ１１可逆转上述现象[１３]ꎮ在人肺腺癌细胞系Ａ５４９中ꎬＳＬＣ７Ａ１１通过介导胱氨酸摄取帮助肺癌细胞在细胞应激下重建氧化还原稳态ꎬ减少ＲＯＳ的生成ꎬ具有促进肿瘤的作用ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ干扰敲低ＳＬＣ７Ａ１１表达ꎬ降低细胞内ＧＳＨ含量ꎬ抑制Ａ５４９细胞增殖[１３]ꎮ在ＫＡＲＳ突变型肺腺癌患者中ꎬＳＬＣ７Ａ１１高表达ꎬ与肺癌进展呈正相关[１４]ꎮ与之对应的是ꎬ在ＫＡＲＳ突变的肺腺癌细胞系中ꎬ胞内胱氨酸㊁ＧＳＨ含量较高ꎮ敲除ＳＬＣ７Ａ１１基因或阻断ＳＬＣ７Ａ１１功能ꎬ能够降低胞内胱氨酸摄取㊁抑制细胞内ＧＳＨ的生物合成ꎬ在体外显著抑制肿瘤生长与转移㊁延长小鼠生存期ꎬ在体内选择性杀伤ＫＡＲＳ突变的肺癌细胞[１４]ꎮＫＡＲＳ突变型肺腺癌细胞对ＳＬＣ７Ａ１１的缺失更为敏感ꎬ这为ＫＡＲＳ突变肺癌的治疗带来希望ꎮ２ １ ３㊀ＧＰＸ４:ＧＰＸ４在癌组织中的表达高于正常组织ꎬ与肺癌ＴＮＭ分期㊁淋巴转移和远处转移成正相关ꎬ与患者预后㊁生存期呈负相关ꎻ肺癌细胞系亦呈现ＧＰＸ４高表达状态[１５]ꎮ过表达ＧＰＸ４能够促进肺癌细胞增殖ꎬ抵抗铁死亡ꎻ反之ꎬｓｉＲＮＡ敲减ＧＰＸ４表达或ＲＳＬ３抑制ＧＰＸ４活性ꎬ抑制Ｈ１２９９㊁Ａ５４９和ＮＣＩ￣Ｈ４６０细胞增殖㊁迁移㊁侵袭ꎬ而铁死亡抑制剂ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ￣１(Ｆｅｒ￣１)可逆转上述现象[１５]ꎮ这意味着抑制ＧＰＸ４能够诱导肺癌细胞发生铁死亡ꎬ靶向ＧＰＸ４可能是一种新的肺癌治疗模式ꎮ２ １ ４㊀ＦＳＰ１:ＦＳＰ１是一种独立于经典ＧＰＸ４信号通路的铁死亡抑制因子和非线粒体ＣｏＱ抗氧化剂系统的关键成分[１６]ꎮ当肺癌细胞ＧＰＸ４基因缺失时ꎬＦＳＰ１被豆蔻酰化修饰ꎬ利用ＮＡＤ(Ｐ)Ｈ还原ＣｏＱ１０ꎬ生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂(ｒａｄｉｃａｌ￣ｔｒａｐｐｉｎｇａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓꎬＲＴＡ)阻止脂质过氧化ꎬ从而抑制铁死亡[１６]ꎮＦＳＰ１表达水平越高ꎬ肺癌细胞铁死亡抵抗程度越大ꎬ而ＦＳＰ１抑制剂(ｉＦＳＰ１)可逆转ＦＳＰ１所致的铁死亡抵抗ꎬ增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ促进肺癌细胞发生铁死亡[１６]ꎮ目前ꎬ对于ＦＳＰ１的研究还处于萌芽阶段ꎬ后续还需进一步研究ꎮ２ ２㊀铁死亡与化疗药物耐药顺铂(ｃｉｓｐｌａｔｉｎꎬＤＤＰ)通过促进脂质过氧化ꎬ升高ＭＤＡ㊁ＲＯＳꎬ促进ＨＯ￣１和ＮＱＯ￣１的表达ꎬ诱导肺癌细胞铁死亡ꎬ而这一过程可被Ｆｅｒ￣１所抑制[１７]ꎮＮｒｆ２/ｘＣＴ通路的激活是ＮＳＣＬＣ细胞耐顺铂的主要机制之一ꎮＥｒａｓｔｉｎ和索拉菲尼通过抑制Ｎｒｆ２下游靶基因ｘＣＴ的表达ꎬ耗竭ＧＳＨꎬ诱发铁死亡ꎬ降低细胞活性ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞对顺铂的敏感性[１８]ꎮ相反ꎬ过表达ＳＬＣ７Ａ１１增强肺癌细胞对顺铂的耐药性[１８]ꎮ将ＳＬＣ７Ａ１１的表达与１４００种候选抗癌药物的效力联系起来ꎬ其中ꎬ与３９种药物药效呈正相关ꎬ与２９６种药物药效呈负相关ꎬ提示ＳＬＣ７Ａ１１可作为谷胱甘肽介导的抗癌药物耐药性的预测因子ꎬ预测多种化学药物敏感性[１９]ꎮ与Ａ５４９细胞相比ꎬＡ５４９￣ＤＤＰ细胞(Ａ５４９顺铂耐药株)高表达ＧＰＸ４[２０]ꎮ抑制ＧＰＸ４可增强顺铂的细胞毒性作用ꎻ反之ꎬ过表达ＧＰＸ４导致顺铂细胞毒性减弱[２０]ꎮ与单纯顺铂或ＧＰＸ４特异性抑制剂ＲＳＬ３治疗相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３显著抑制了Ｈ１２９９和Ａ５４９细胞活性㊁迁移与侵袭ꎬＭＤＡ㊁ＲＯＳ㊁脂质过氧化物含量升高ꎬ提示ＲＳＬ３可增强顺铂的敏感性[２０￣２１]ꎮ此外ꎬ铁自噬被证实促进癌细胞铁死亡ꎮ在这一过程中ꎬ铁蛋白降解ꎬ铁离子从内涵体释放到细胞质内不稳定的铁池中ꎬ从动态铁池释放的过量的铁通过芬顿反应ꎬ产生大量的ＲＯＳꎬ诱发铁死亡ꎮ顺铂处理肺癌细胞所引起的细胞内铁离子浓度㊁ＭＤＡ和ＲＯＳ含量升高㊁铁蛋白(ｆｅｒｒｉｔｉｎ１ꎬＦＴＨ１)表达下降ꎬ被自噬抑制剂３￣ＭＡ所逆转ꎬ提示顺铂能够诱发铁自噬[２０]ꎮ在体外ꎬ与顺铂组相比ꎬ顺铂联合ＲＳＬ３组ＦＴＨ１水平下降ꎬ自噬标志物ＬＣ３ＢⅡ/ＬＣ３ＢⅠ比值升高㊁Ｐ６２蛋白水平下降ꎬ细胞内铁离子浓度和ＭＤＡ含量增加[２０]ꎮ总之ꎬ上述现象表明ꎬ顺铂能够通过介导铁自噬ꎬ诱发铁死亡ꎮ２ ３㊀铁死亡与放疗抵抗经放射治疗(ｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎꎬＩＲꎻ简称放疗)处理后ꎬＮＳＣＬＣ细胞ＲＯＳ含量升高ꎬＡＣＳＬ４㊁ＳＬＣ７Ａ１１㊁５４４基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１ ４１(３)ＧＰＸ４表达升高ꎬ线粒体缩小ꎬ膜密度增强ꎬ为典型的铁死亡形态学特征ꎻ铁死亡抑制剂Ｆｅｒ￣１可逆转ＩＲ所引起的细胞死亡ꎬ提高ＮＳＣＬＣ细胞活性[２２]ꎮ采用ＣＲＩＳＰＲ/Ｃａｓ９技术沉默Ｈ４６０和Ａ５４９细胞中ＡＣＳＬ４表达后ꎬＡＣＳＬ４的缺失显著减弱了ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的肺癌细胞铁死亡ꎬ促进放疗抵抗[２２]ꎮ过表达ＳＬＣ７Ａ１１或ＧＰＸ４基因削弱ＩＲ所诱导的脂质过氧化反应ꎬ降低铁死亡标志基因ＰＴＧＳ２的表达ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强ＮＳＣＬＣ细胞的放疗抵抗性[２２]ꎮ与正常ＮＳＣＬＣ细胞相比较ꎬＧＰＸ４在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中表达明显升高[２３]ꎮＲＮＡ干扰技术沉默ＧＰＸ４后ꎬ放疗抵抗性Ａ５４９(Ａ５４９￣Ｒ)和Ｈ４６０(Ｈ４６０￣Ｒ)对铁死亡的敏感性增强[２３]ꎮ因此ꎬ铁死亡激活剂ｅｒａｓｔｉｎ能够增强Ａ５４９￣Ｒ和Ｈ４６０￣Ｒ细胞对放疗的敏感性ꎬ降低ＮＳＣＬＣ细胞对放疗的耐药性ꎬ促进细胞死亡ꎻ反之ꎬ铁死亡抑制剂ＤＦＯ可部分 挽救 ｅｒａｓｔｉｎ所诱导的细胞死亡[２３]ꎮＭｉｃｒｏＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)是一种非编码ＲＮＡꎬ参与调控多种癌基因表达ꎬ在放疗抵抗性ＮＳＣＬＣ细胞中ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ表达升高ꎬｍｉＲ￣７￣５ｐ通过下调线粒体铁转运蛋白ꎬ降低Ｆｅ２＋浓度ꎬ减弱芬顿反应ꎬ降低细胞内ＲＯＳ含量ꎬ抑制铁死亡ꎬ增强细胞放射抵抗性[２４]ꎮ２ ４㊀铁死亡与免疫治疗Ｔ细胞介导的细胞免疫在肿瘤发生发展中过程中发挥重要作用ꎮ在免疫治疗过程中活化的ＣＤ８＋Ｔ细胞能够增强肿瘤细胞内铁死亡特异性的脂质过氧化反应ꎻ反之ꎬ铁死亡的激活有助于免疫治疗的抗肿瘤效果[２５]ꎮＣＤ８＋Ｔ细胞释放的ＩＦＮ￣γ下的表达ꎬ抑制胱氨酸的摄取ꎬ促进脂质过氧化和铁死亡[２５]ꎮ耗竭胞内胱氨酸或阻断ＰＤ￣Ｌ１免疫检查点ꎬ显著增强Ｔ细胞介导的抗肿瘤免疫ꎬ诱导肿瘤细胞铁死亡[２５]ꎮ同时ꎬ临床数据显示ꎬ在黑色素患者中ꎬ胱氨酸相关转运蛋白ＳＬＣ７Ａ１１和ＳＬＣ３Ａ２的表达与ＣＤ８＋Ｔ细胞的数量㊁ＩＦＮ￣γ的表达水平以及患者的预后成负相关[２５]ꎮ虽然目前针对肺癌ꎬＴ细胞与铁死亡的关系未明确指出ꎬ但是ꎬ不难发现Ｔ细胞促进肿瘤细胞铁死亡是一种潜在的治疗方法ꎬ有助于增强免疫治疗疗效ꎮ３㊀总结铁死亡ꎬ作为一种新发现的细胞死亡形式ꎬ在肿瘤治疗中表现出独特的优势和巨大的潜力ꎮ许多侵袭性和抗药性的癌细胞对铁死亡的敏感性ꎬ以及美国ＦＤＡ批准六甲蜜胺(ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ)㊁索拉菲尼(ｓｏｒ￣ａｆｅｎｉｂ)㊁二氧化硅纳米颗粒(ｓｉｌｉｃａｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ)作为铁死亡诱导剂用于肿瘤治疗ꎬ这使得人们对铁死亡的治疗潜力产生了很高的期望ꎮ虽然ꎬ近年来铁死亡相关研究取得了巨大的进展ꎬ但仍有一些悬而未决的问题有待解决ꎬ如铁死亡中ＲＯＳ的特殊性㊁铁死亡在免疫治疗中的具体作用等ꎮ此外ꎬ不同组织间细胞对铁死亡的敏感性存在很大的差异ꎬ对铁死亡诱导剂索拉菲尼㊁ｅｒａｓｔｉｎ等敏感性也具有显著的个体间差异ꎮ因此ꎬ寻找能够反映细胞㊁个体对铁死亡敏感性的生物指标㊁发现新的铁死亡诱导剂ꎬ对于提高对铁死亡相关疾病的认识㊁肺癌诊疗水平具有重要意义ꎮ铁死亡将成为肿瘤治疗的一种新策略ꎬ打破目前肺癌治疗的瓶颈ꎬ为肺癌患者带来利益ꎮ参考文献:[１]ＤｉｘｏｎＳＪꎬＬｅｍｂｅｒｇＫＭꎬＬａｍｐｒｅｃｈｔＭＲꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｎｉｒｏｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｏｒｍｏｆｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９:１０６０￣１０７２.[２]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＭａｎｚＤＨꎬＰａｕｌＢＴꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＮｕｔｒꎬ２０１８ꎬ３８:９７￣１２５.[３]ＴｏｒｔｉＳＶꎬＴｏｒｔｉＦＭ.Ｉｒｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒ:ｍｏｒｅｏｒｅｔｏｂｅｍｉｎｅｄ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１３ꎬ１３:３４２￣３５５. [４]ＳｔｏｃｋｗｅｌｌＢＲꎬＦｒｉｅｄｍａｎｎＡＪꎬＢａｙｉｒＨꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｒｏｐｔｏ￣ｓｉｓ:ａｒｅｇｕｌａｔｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｎｅｘｕｓｌｉｎｋｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｒｅｄｏｘｂｉｏｌｏｇｙꎬａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１７１:２７３￣２８５.[５]ＬｉＣꎬＤｅｎｇＸꎬＺｈａｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｃｔｉｖａｔｏｒｓｆｏｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２:２６６￣２７５.[６]ＧａｏＭꎬＭｏｎｉａｎＰꎬＱｕａｄｒｉＮꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｇｕｌａｔｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１５ꎬ５９:２９８￣３０８.[７]ＤｏｌｌＳꎬＰｒｏｎｅｔｈＢꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬｅｔａｌ.ＡＣＳＬ４ｄｉｃｔａｔｅｓ６４４徐飞㊀铁死亡调控机制及在肺癌治疗中的研究进展ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｓｈａｐｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ１３:９１￣９８. [８]ＳｔｏｙａｎｏｖｓｋｙＤＡꎬＴｙｕｒｉｎａＹＹꎬＳｈｒｉｖａｓｔａｖａＩꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ:ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｎ￣ｚｙｍａｔｉｃｏｒｒａｎｄｏｍｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎ?[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１３３:１５３￣１６１.[９]ＳｕｋｉｅｎｎｉｃｋｉＧＭꎬＭａｒｃｉｎｉａｋＷꎬＭｕｓｚｙńｓｋａＭꎬｅｔａｌ.Ｉｒｏｎｌｅｖｅｌｓꎬｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｒｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｎｔｉｏｘｉｄａ￣ｔｉｖｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４:１￣１３.[１０]ＷｅｎＣＰꎬＬｅｅＪＨꎬＴａｉＹＰꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｓｅｒｕｍｉｒｏｎｉｓａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１４ꎬ７４:６５８９￣６５９７.[１１]ＣａｉＪꎬＧｕＢꎬＣａｏＦꎬｅｔａｌ.Ａｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ￣ｔａｒｇｅｔｍａｇｎｅｔｉｃ/ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｄｕａｌ￣ｍｏｄｅｐｒｏｂｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｄｉ￣ａｇｎｏｓｉｓｏｆｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７:４００４７￣４００５９.[１２]ＳｕｎＸꎬＯｕＺꎬＸｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＨＳＰＢ１ａｓａｎｏｖｅｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４:５６１７￣５６２５.[１３]ＪｉＸꎬＱｉａｎＪꎬＲａｈｍａｎＳＭＪꎬｅｔａｌ.ｘＣＴ(ＳＬＣ７Ａ１１)￣ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７:５００７￣５０１９.[１４]ＨｕＫꎬＬｉＫꎬＬｖＪꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＳＬＣ７Ａ１１/ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｘｉｓｃａｕｓｅｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｌｅｔｈａｌｉｔｙｉｎＫＲＡＳ￣ｍｕｔａｎｔｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０２０ꎬ１３０:１７５２￣１７６６.[１５]ＬａｉＹꎬＺｈａｎｇＺꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.ＳＴＹＫ１/ＮＯＫｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１９:６５９￣６６６.[１６]ＤｏｌｌＳꎬＦｒｅｉｔａｓＦＰꎬＳｈａｈＲꎬｅｔａｌ.ＦＳＰ１ｉｓａｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５７５:６９３￣６９８.[１７]ＳａｔｏＭꎬＫｕｓｕｍｉＲꎬＨａｍａｓｈｉｍａＳꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｒｅｒａｓｔｉｎｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙｉｎｈｉｂｉｔｓｓｙｓｔｅｍｘｃ￣ａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８:１￣９.[１８]ＬｉＹꎬＹａｎＨꎬＸｕＸꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎ/ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｄｕｃｅｓｃｉｓ￣ｐｌａｔｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｒｆ２/ｘＣＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０２０ꎬ１９:３２３￣３３３.[１９]ＨｕａｎｇＹꎬＤａｉＺꎬＢａｒｂａｃｉｏｒｕＣꎬｅｔａｌ.Ｃｙｓｔｉｎｅ￣ｇｌｕｔａｍａｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＳＬＣ７Ａ１１ｉｎｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｈｅ￣ｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５:７４４６￣７４５４. [２０]ＺｈａｎｇＸꎬＳｕｉＳꎬＷａｎｇＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏ￣ｐｅｌｌａｎｔｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ｉｎｄｕｃｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ２３５:３４２５￣３４３７.[２１]ＬｉｕＱꎬＷａｎｇＫ.ＴｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｉｍｐａｉｒｉｎｇＳＴＡＴ３/Ｎｒｆ２/ＧＰｘ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔꎬ２０１９ꎬ４３:１２４５￣１２５６.[２２]ＬｅｉＧꎬＺｈａｎｇＹꎬＫｏｐｐｕｌａＰꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０２０ꎬ３０:１４６￣１６２.[２３]ＰａｎＸꎬＬｉｎＺꎬＪｉａｎｇＤꎬｅｔａｌ.Ｅｒａｓｔｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｒａｄｉｏｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＮＳＣＬＣｃｅｌｌｓｐａｒｔｉａｌｌｙｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇＧＰＸ４￣ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１７:３００１￣３００８. [２４]ＴｏｍｉｔａＫꎬＦｕｋｕｍｏｔｏＭꎬＩｔｏｈＫꎬｅｔａｌ.ＭｉＲ￣７￣５ｐｉｓａｋｅｙｆａｃｔｏｒｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｓｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＦｅ(２＋)ｃｏｎｔｅｎｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｒａｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１８:７１２￣７１８. [２５]ＷａｎｇＷꎬＧｒｅｅｎＭꎬＣｈｏｉＪＥꎬｅｔａｌ.ＣＤ８(＋)Ｔｃｅｌｌｓｒｅｇ￣ｕｌａｔｅｔｕｍｏｕｒｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６９:２７０￣２７４.７４４。

2023-11-07CATALOGUE目录•引言•铁死亡诱导药物设计•新型铁死亡诱导药物在肿瘤治疗中的探索•新型铁死亡诱导药物的研发与应用前景•结论与展望•参考文献01引言铁死亡是一种新兴的细胞死亡方式，与传统的细胞凋亡、坏死等不同，其特征是铁依赖的氧化应激和脂质过氧化。

在肿瘤治疗中，诱导肿瘤细胞发生铁死亡可能成为一种新型的治疗策略。

尽管目前已有一些铁死亡诱导剂被报道，但它们的作用机制和药效仍需进一步探究，且在临床试验中的效果并不尽如人意。

因此，设计新型的铁死亡诱导药物具有重要意义。

研究背景与意义本研究的目的在于设计并合成一系列新型的铁死亡诱导药物，探究其作用机制及在肿瘤治疗中的效果。

合成新型铁死亡诱导药物的方法包括：通过计算机辅助药物设计方法，筛选出可能作用于铁死亡相关蛋白的小分子化合物；合成这些小分子化合物并对其进行结构优化；对合成的化合物进行细胞和分子水平的药效和作用机制研究。

在细胞和分子水平上，我们将通过荧光染色、流式细胞术、Western blot等方法观察新型铁死亡诱导药物对肿瘤细胞铁死亡的诱导作用，并探究其作用机制。

同时，我们还将通过体内实验评价这些药物对肿瘤治疗的疗效。

研究目的和方法02铁死亡诱导药物设计铁死亡基本原理铁死亡是一种铁依赖性的细胞程序性死亡过程，涉及活性氧（ROS）的生成、脂质过氧化和谷胱甘肽的耗竭等多个环节。

铁死亡在多种疾病中发挥重要作用，包括肿瘤、神经退行性疾病和炎症等。

铁死亡的诱导与调节受到多种因素的影响，包括铁离子的浓度、谷胱甘肽的水平、活性氧的生成以及细胞内脂质过氧化的程度等。

铁死亡诱导药物分类根据作用机制，铁死亡诱导药物可分为直接和间接诱导剂。

直接诱导剂主要包括铁离子螯合剂、抗氧化剂和脂质过氧化抑制剂等。

间接诱导剂则通过调节细胞内信号通路或改变细胞内环境来诱导铁死亡，如一些抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

新型铁死亡诱导药物设计策略基于对铁死亡基本原理和现有铁死亡诱导药物作用机制的理解，可以设计出新型的铁死亡诱导药物。

- 150 -*基金项目：国家自然科学基金项目（82260468）；右江民族医学院附属医院高层次人才项目（R20212602）①右江民族医学院研究生学院　广西　百色　533000②广西壮族自治区人民医院胃肠疝肠瘘外科　广西　南宁　530021③右江民族医学院附属医院普通外科　广西　百色　533000通信作者：黄海舸铁死亡在消化道肿瘤中的研究进展*李广昊①　王晓通②　黄海舸③ 【摘要】　消化道肿瘤是一种常见的恶性肿瘤，对于其治疗和预后的研究一直备受关注。

铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，近年来在消化道肿瘤的研究中逐渐受到重视。

铁死亡是一种不同于细胞凋亡、细胞焦亡及自噬和非程序性坏死相关的细胞死亡过程的一种细胞死亡方式，其在消化道肿瘤中的作用和机制引起了研究人员的广泛兴趣。

铁死亡存在于炎症、缺血再灌注损伤、急性肾损伤及肿瘤中，并在疾病过程中发挥重要作用。

铁死亡在消化道肿瘤中的研究具有重要的临床意义，对于深入了解消化道肿瘤的发病机制、开发新的治疗方法具有重要意义。

因此，本综述旨在对铁死亡在消化道肿瘤中的研究情况进行总结和分析，以期为相关领域的研究提供理论支持。

【关键词】　消化道肿瘤　铁死亡　脂质过氧化　耐药 Research Progress of Ferroptosis in Gastrointestinal Tumors/LI Guanghao, WANG Xiaotong, HUANG Haige. //Medical Innovation of China, 2024, 21(06): 150-154 [Abstract]　Gastrointestinal cancer is a common malignant tumor, and the research on its treatment and prognosis has attracted much attention. As a new type of cell death, ferroptosis has been paid more and more attention in the study of digestive tract tumors in recent years. Ferroptosis is a way of cell death that is different from apoptosis, pyroptosis, autophagy and non-programmed necrosis-related cell death, and its role and mechanism in digestive tract tumors have attracted extensive interest from researchers. Ferroptosis exists in inflammation, ischemia-reperfusion injury, acute kidney injury and tumor, and plays an important role in the process of disease. The study of ferroptosis in digestive tract tumors has important clinical significance, which is of great significance for understanding the pathogenesis of digestive tract tumors and developing new treatment methods. Therefore, this review aims to summarize and analyze the research of ferroptosis in digestive tract tumors, in order to provide theoretical support for the research in related fields. [Key words]　Gastrointestinal cancer　Ferroptosis　Lipid peroxidation　Resistance First-author's address: Graduate School, Youjiang Medical University for Nationalities, Baise 533000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.036 癌症作为全球第二大死亡原因，其死亡病例和新发例数在逐年上升，对人类的期望寿命造成影响，带来严重的疾病负担。

铁死亡调控信号通路以及在相关疾病中的研究进展一、本文概述铁死亡（Ferroptosis）是一种新型细胞死亡方式，其特点在于铁离子依赖性的脂质过氧化反应导致细胞死亡。

自2012年铁死亡概念被首次提出以来，其在生物学领域的研究逐渐深入，尤其在疾病发生机制和治疗策略中的应用前景备受关注。

本文旨在综述铁死亡调控信号通路的研究进展，并探讨其在相关疾病中的作用。

文章将首先简要介绍铁死亡的基本概念和调控机制，然后重点论述铁死亡在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病等领域的研究现状，最后展望铁死亡作为潜在治疗靶点的未来发展方向。

通过本文的阐述，希望能为深入理解铁死亡的生物学意义及其在疾病治疗中的应用提供有益的参考。

二、铁死亡调控信号通路概述铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，其特点在于铁依赖性的脂质过氧化物的积累导致了细胞死亡。

铁死亡调控信号通路的研究对于理解这一死亡方式的机制以及其在相关疾病中的作用具有重要意义。

铁死亡调控信号通路主要包括谷胱甘肽过氧化物酶4（GP4）通路、谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL）通路以及铁代谢相关通路等。

GP4是铁死亡的核心调控因子，其活性受到多种因素的影响。

当GP4的活性被抑制时，细胞内的脂质过氧化物无法被有效清除，从而导致铁死亡的发生。

GCL是谷胱甘肽合成的关键酶，其活性直接影响细胞内谷胱甘肽的含量，进而影响GP4的活性，从而调控铁死亡的发生。

除了GP4和GCL通路外，铁代谢相关通路也是铁死亡调控的重要部分。

铁是铁死亡过程中脂质过氧化物产生所必需的，因此铁代谢的平衡对于铁死亡的调控至关重要。

铁摄入、储存、转运和利用等过程中的多种蛋白和分子都参与了铁死亡的调控。

近年来，对铁死亡调控信号通路的研究不断深入，不仅揭示了铁死亡的分子机制，也为相关疾病的治疗提供了新的思路和方法。

未来，随着研究的进一步深入，铁死亡调控信号通路及其在相关疾病中的作用将得到更深入的理解。

三、铁死亡调控信号通路在相关疾病中的研究进展近年来，随着对铁死亡机制的深入研究，科学家们逐渐发现这一独特的细胞死亡方式在许多疾病的发生和发展中扮演着关键角色。

中国医学科学院学报ACTA ACADEMIAE MEDICINAE SINICAEVol .45No .4　647　基金项目:国家自然科学基金(82003160)·综　述·铁死亡相关机制及其在恶性肿瘤中的研究进展王新峰,姚宇欣,王　攀中国医学科学院　北京协和医学院　国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/肿瘤医院胸外科,北京100021通信作者:王　攀　电话:010⁃87788863,电子邮件:wangpan@摘要:铁死亡是一种细胞程序性死亡,在起始条件、发生机制、分子特征等方面均与其他细胞程序性死亡,如凋亡、自噬、坏死、焦亡等有明显差别。

围绕磷脂氢过氧化物的合成与代谢,氧化损伤和抗氧化保护的平衡是铁死亡调控机制的核心。

在恶性肿瘤中,抗氧化保护相关通路上调抑制细胞铁死亡的发生,促进肿瘤细胞在氧化应激环境中存活,并对药物产生耐受。

本文总结铁死亡主要特征和相关调控机制,并梳理铁死亡在恶性肿瘤中的研究进展及在肿瘤耐药中的机制,为深入研究恶性肿瘤发生和发展提供新思路,给抗肿瘤治疗提供新靶点。

关键词:铁死亡;恶性肿瘤;铁累积;脂质过氧化;抗氧化机制中图分类号:R730.23 文献标志码:A 文章编号:1000⁃503X(2023)04⁃0647⁃08DOI :10.3881/j.issn.1000⁃503X.15379Ferroptosis :Mechanism and Role in Malignant TumorsWANG Xinfeng,YAO Yuxin,WANG PanDepartment of Thoracic Surgery,National Cancer Center /National Clinical Research Center forCancer /Cancer Hospital,CAMS and PUMC,Beijing 100021,ChinaCorresponding author:WANG Pan　Tel:010⁃87788863,E⁃mail:wangpan@ABSTRACT :Ferroptosis is a new type of programmed cell death different from other cell death pathwayssuch as apoptosis,autophagy,necrosis,and pyroptosis in terms of initiation,mechanisms,and molecular characteristics.As the accumulation of phospholipid hydroperoxides is the hallmark of ferroptosis,the balance be⁃tween oxidative damage and antioxidant defense is critical to the regulatory mechanism of ferroptosis.In cancer,the upregulation of antioxidant defense pathways can inhibit ferroptosis,thereby promoting cancer cells to survive the oxidative stress and develop drug resistance.This review systematically introduces the main features and regu⁃latory mechanisms of ferroptosis.In addition,we summarize the role of ferroptosis in the progression and drug re⁃sistance of malignant tumors,providing novel implications for further research on the pathogenesis of malignanttumors and discovery of new targets for anti⁃cancer therapy.Key words :ferroptosis;malignant tumor;iron accumulation;lipid peroxidation;antioxidant mechanismActa Acad Med Sin ,2023,45(4):647⁃654恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要因素之一[1⁃2]。