2016WHO 胶质瘤分类解读

胶质瘤分级特点-概述说明以及解释

1.引言

1.1 概述

概述：

胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，起源于神经胶质细胞，占颅内肿瘤的一部分。随着医学技术的不断发展和深入研究，对胶质瘤的认识也日益深化。胶质瘤的分级特点是指根据其病理学表现和生物学特性，将其分为不同的等级，以便为临床诊断和治疗提供参考依据。

在胶质瘤的分级中，常用的标准是根据世界卫生组织（WHO）的分类系统，将胶质瘤分为四个等级：I级、II级、III级和IV级。这些等级主要基于肿瘤的细胞学特征、组织结构、增殖指标以及内分泌功能等方面的差异，从而对胶质瘤的预后和治疗方案进行评估。

胶质瘤分级的意义在于提供了对疾病的更准确的评估和定性。通过对胶质瘤进行分级，医生可以更好地了解肿瘤的生物学特性和难以观察到的病理学特征，从而为患者的诊断和治疗方案提供更科学的依据。不同等级的胶质瘤具有不同的生长方式、扩散能力和预后。因此，对胶质瘤进行准确的分级可以帮助医生更好地了解疾病的发展趋势，选择合适的治疗方法，并对患者的预后做出合理的判断。

本文旨在介绍胶质瘤分级的特点和其在临床实践中的应用。通过对胶质瘤分级标准的解析和相关研究的总结，我们将全面探讨不同胶质瘤分级之间的差异和临床意义，为医学界提供新的研究方向和发展趋势。同时，我们还将展望胶质瘤分级领域未来的研究方向，以期为胶质瘤的治疗和预后评估提供更准确、个体化的指导。

1.2文章结构

1.2 文章结构

本文将按照以下顺序展开对胶质瘤分级特点的探讨：

第二部分：正文

2.1 胶质瘤的定义和分类

这一部分将介绍胶质瘤的基本概念和分类方法。首先，会对胶质瘤的定义进行阐述，包括描述其起源和基本特征。然后，将详细介绍当前胶质瘤的分类方法，如WHO（世界卫生组织）分类系统，根据细胞类型和组织结构将胶质瘤分为不同的亚型。这一部分的目的是为之后的分级特点讨论提供必要的背景知识，并为读者建立起对胶质瘤分类的整体认识。

2016版WHO脑瘤分类和胶质母细胞瘤

2016版WHO脑瘤分类和胶质母细胞瘤

2016脑瘤分类中将胶质母细胞瘤分为：

(1) 胶质母细胞瘤, IDH野生型 (约占90%), 相应于临床上被频繁命名的原发性或从头开始的胶质母细胞瘤，主要见于55岁以上的病人

(2) 胶质母细胞瘤, IDH突变型 (约占10%),相应于曾经命名的继发性胶质母细胞瘤，病人既往常有低级别胶质瘤的病史，通常见于年轻病人

(3) 胶质母细胞瘤, 未分类（NOS），留给那些全部IDH评价未能施行的患者。全部IDH评价的含义并不相同，因为存在着年长的胶质母细胞瘤，年轻病人的胶质瘤， WHO 2级和3级弥漫性胶质瘤。后一种情况在免疫组化条件下非R132H IDH1和IDH2突变型在55岁以上胶质母细胞瘤的近乎缺失，提示IDH测序并不需要在免疫组化R132H IDH1阴性的患者中采用。

新加入的类型如下：

1.上皮样胶质母细胞瘤

新分类中加进了一种胶质母细胞瘤新的变异体——上皮样胶质母细胞瘤（上皮样的）。它将巨细胞胶质母细胞瘤和胶质肉瘤都归结在IDH野生型胶质母细胞瘤的下面。

上皮样胶质母细胞瘤的特点是大的上皮样细胞包含有丰富的嗜酸性的胞浆，囊泡状染色质和显著的核仁（常常酷似黑色素瘤细胞）和不定的杆状细胞（rhabdoidcells）。此瘤多见于儿童和青年，典型者表现为大脑表面或位于间脑实质，常常包含有BRAF V600F突变。

在一组研究中，杆状胶质母细胞瘤和它们的类似物上皮样胶质母细胞瘤，依据INI1表达的缺失而被明显区分。IDH野生型上皮样胶质母细胞瘤常常缺乏传统的成人IDH野生型胶质母细胞瘤的其他分子学特征，例如EGFR扩增和10号染色体缺失。反之，它们却有频繁的ODZ3 半合子缺失。这些病例可以有低级别的前体，通常不一定表现出多形性黄色星形细胞瘤的特征。

图示上皮样的胶质母细胞瘤

尽管神经影像上表现是非特异的，但许多肿瘤位置表浅位置且边界清楚，如在T1像增强之后的表现(a)。组织学上，上皮样的胶质母细胞瘤也会表现出清晰的界限，常常以为是转移癌(b)。这种相像更进一步的被复杂化，肿瘤细胞学特点表现为大的上皮样细胞，含有丰富的嗜酸性胞浆，泡状核和大的黑色素瘤样核仁(c)。通常，小部分肿瘤细胞表现出偏心的细胞核和核旁的与杆状体肿瘤重叠的包涵体（箭头）。一些上皮样的胶质母细胞瘤在周围的组织中表现出其低级别前体的特点，在这个特定的病例中，可见局灶性的多形性黄色星形细胞瘤的特点，包括异乎寻常的巨细胞，尽管缺乏有丝分裂活动，可见许多嗜酸性粒状体和黄变表现的泡状的星形细胞(d)。GFAP的表达常常很有限 (e)，甚至完全是缺如的。相反，S100蛋白表达很强烈(f)，反之，其它黑素瘤的标记典型为阴性。其它神经胶质的标记，例如OLIG2O也可以是阳性的(g)。但是许多肿瘤还是缺乏这个蛋白的。几乎一半的上皮样的胶质母细胞瘤会表达BRAFV600E突变如本例所示(h)。

- 1 - 胶质瘤的分级

胶质瘤是一种原发性脑肿瘤，由神经胶质细胞形成。根据肿瘤的病理学特征和临床表现，胶质瘤可分为四个等级：

一级胶质瘤：这是最低级别的胶质瘤，通常被认为是非恶性肿瘤。这种肿瘤生长缓慢，通常可以通过手术完全切除。一级胶质瘤的预后较好，患者生存率高。

二级胶质瘤：这种肿瘤已经变得更加恶性，其生长速度较快。虽然手术可以去除部分肿瘤，但是很难完全清除，因为它们会扩散到周围组织中。二级胶质瘤的预后相对较好，但患者的生存率比一级胶质瘤要低。

三级胶质瘤：这种肿瘤已经非常恶性，生长速度非常快。手术通常只能去除部分肿瘤，因为它们已经扩散到周围组织中。医生通常会采用化疗和放疗等方法来延长患者的生存期。

四级胶质瘤：这是最高级别的胶质瘤，也被称为恶性胶质母细胞瘤。这种肿瘤非常危险，生长速度非常快。手术只能去除部分肿瘤，而且肿瘤已经扩散到周围组织中。患者的生存期非常短，通常只能延长几个月。医生通常会使用放疗和化疗等方法来延长患者的生存期。

因此，胶质瘤的分级是非常重要的，它有助于医生制定最佳的治疗方案，并预测患者的预后。

胶质瘤病理分类及诊断基础

各位专家，各位老师大家晚上好。先自我介绍一下，我是广东三九脑科医院病理科李海南医生。师从中山大学附属第一医院李智教授学习神经病理。李智教授是我们国内知名的神经病理专家，今天晚上，我把在这一年时间所学的跟大家做一个汇报，并谈谈我的体会，谈不上讲课，仅仅是我们病理跟影像的跨专业的一个交流，讲的不对的，请大家批评指正。今天晚上谈的内容有四个：第一个是胶质瘤2016版WHO的分类，第二，是病理医生在诊断胶质瘤的组织学要素，第三个，是我们诊断胶质瘤常用的免疫组化及分子检测的项目以及结果解读。第四个呢，是我们常见的各型胶质瘤的病理学诊断要点。谈新版WHO分类前，先把背景向大家介绍一下，在去年的六月，中枢神经系统WHO第四版的升级版，应该来说是引起了神经肿瘤界的巨大震动。因为这个升级版颠覆了以前我们很多认识，WHO分类，第三第四版就把分子遗传学写入其中，但没有作为其分类的条件。过去在我们临床工作当中，常常会发现一些这样的情况：明明病理诊断是二级的肿瘤，但是一年或半年就复发了，而有一些我们诊断的四级的肿瘤，患者却活上了五年甚至更长。这种情况让我们临床医生很困惑，病理医生也很困惑。第四版的升级版为了更好地反映肿瘤的生物学行为，就把分子生物学引入了病理分类当中去。新版WHO的分类他的显著特点有哪一些呢？我们说传统的病理学诊断，主要是根据HE的染色镜下形态、电镜、免疫组化染色来分类。但是新版分类就把组织学形态和基因表型整合起来，是种整合诊断模式。因此说，新版WHO分类出来以后，脑肿瘤的病理诊断的是进入了无分子，不诊断的时代。新版的分类当中，大致的结构跟旧版是一样的，但是把毛星、毛粘、管膜下巨细胞瘤和多形黄瘤归入到另外其它星形细胞瘤的目录之下。星形细胞瘤的分类有增有减，ppt里红色的是新增的分类，绿色的是删除的分类。把纤维型星形细胞瘤、原浆型星形细胞瘤、大脑胶质瘤病、少突星形细胞瘤删除了。增加的分类包括上皮样胶质母细胞瘤，弥漫性中线胶质瘤和间变多形黄。除此之外，星形细胞瘤根据是否由IDH基因的突变分为IDH突变型、IDH野生型和NOS，IDH突变型是指肿瘤有IDH1或IDH2的基因突变；IDH野生型，是指没有IDH基因突变；NOS，指的是目前没有条件检测，或者是虽然检测了但是效果不佳，不能够肯定IDH基因突变的情况。下面我们对删除的分类和新增的分类逐个介绍。首先，之所以删除纤维型星形细胞瘤，原浆型细胞瘤，第一、纤维性星形细胞瘤本身就是构成弥漫性细胞瘤的基本成分，因此没有必要再列出来。第二、原浆型星形细胞瘤与其他弥漫性细胞瘤，其实没有实质上的差异。其实更重要的是这两种星形细胞瘤在基因上，没有什么特殊的改变。但是肥胖型细胞瘤依然是保留的，为什么呢？因为是肥胖型星形细胞瘤，更容易地向高级别星形细胞瘤转化，而且它的形态学也比较特征性的表现。而在这这里要提醒大家就是：新版分类对肥胖型星形细胞瘤的定义好像是指IDH突变的星形细胞瘤。如果IDH野生星形细胞瘤，又有大量肥胖型星形细胞的，咱们是就直接把肿瘤归到IDH野生型的星形细胞瘤中，不诊断肥星吗？可能有待进一步探讨。第二个删除的病种，是大脑胶质瘤病，删除它的原因第一、是因为大脑胶质瘤病其实它是一种生长方式，这种生长方式见于各种组织学类型、各种级别的弥漫性胶质瘤。第二、大部分具有大脑胶质瘤病生长方式的星形细胞瘤是是IDH野生型的。这种生产方式，目前没有发现它有区别其它胶质瘤的特殊基因学表型。因此在新版出来后，原来的大脑胶质瘤病就诊断为具有大脑胶质瘤病生长方式的弥漫性胶质瘤。下面再来看删除的少突星形细胞瘤及间变性少突星形细胞瘤。我们说这一个变化，在新版WHO出来以后是大家谈的最多，大家也是知道最多的，同时，这也是这版分类当中最具有代表性的一种变化，我们来看这个示意图：胶质瘤都是由神经祖细胞发生的，然后我们根据他是否具有IDH突变，把它分成两类：没有IDH基因突变的就IDH野生型星形细胞瘤，另外一类具有IDH突变的IDH突变的胶质瘤。肿瘤没有经过IDH基因突变，那可能因BRAF突变、或组蛋白突变、或EGFR突变、或者是TERT突变进展为肿瘤。IDH突变的胶质瘤是我们今天重点要讲的，IDH突变，同时伴有1p/19q共缺失的肿瘤进展为少突胶质细胞瘤，不伴有1p/19q突变则诊断为IDH突变的星形细胞瘤，这部分肿瘤常合并ATRX和P53的突变，与形态的关系不大。分类当中的取消了少突星形细胞瘤。是不是在我们的肿瘤当中去就真的是没有星形细胞瘤跟少突胶质细胞瘤混合存在的情况呢？其实还是有的。但是对这部分肿瘤，在新版WHO分类当中，特别提出来，目前就诊断为少突星形细胞瘤，NOS，他的分子机制有待进一步研究。大部分以前所说的少突星形细胞瘤，其实经过我们的分子检测以后，绝大部分是可以明确分为是少突或者星形。我们介绍新增的几个分类，第一个我们来看上皮样胶质母细胞瘤。上皮样胶质母细胞瘤是一种高级别的星形细胞瘤。它的定义主要是通过镜下形态是定义的，这种肿瘤大部分是由上皮样或横纹肌样的细胞构成，就像图中所示的这些细胞一个一个都是核偏位的，边界很清楚的，胞浆嗜酸性的横纹肌样的细胞，这些细胞都是没有什么粘附性，也就是说细胞与细胞之间一个一个是分开的。但是这些细胞核一般异型性非常大，我们可以看到图中就一个一副图里边我们至少可以看到三个核分裂像。而且这些肿瘤，常常合并有微血管的增生和坏死，它是一个胶质母细胞瘤。上皮样胶质母细胞瘤临床特点，是他发病的年龄相对比较轻，不少是儿童或青年的。常常发生在大脑的表面，比较容易出现脑膜播散，没有其他的的特征特征影像表现。以前诊断伴有横纹肌样特征的胶质母细胞瘤或者横纹肌样胶质母细胞瘤部分病例可能是属于上皮样胶质母细胞瘤，但与上皮样胶质母细胞瘤的也不完全相同。上皮样胶质母细胞瘤常常合并有BRAF-V600E点突变，大概是百分之五十的病例会出现这种基因改变。因为它在形态学和基因表型跟间变性多形性黄色星形细胞瘤，有非常多的重叠的地方，因此有人认为：上皮样胶质母细胞瘤跟间变多形黄，其实是同一个疾病的不同阶段。因此它们两个鉴别起来了，有时候是相当困难的。上皮样胶质母细胞瘤的预后比较差，他的中位生存期那大概是在半年左右。另外一个增加的分类是间变性多形性黄色星形细胞瘤。这个病挺有意思的，因为他在WHO分类当中的，其实他不是第一次出现的。其实他在九三年版的分类当中就出现了，但是后面又被删除了，就把它称之为“具有间变特征的多形性黄色星形细胞瘤”，组织学特点其实标准没有太大的变化，当核分裂数大于5个/10HPF的多形黄，我们就把它诊断为间变多形黄。里边的坏死是可以出现的，但是如果是说坏死周围没有核分裂像的情况，我们不能诊断间变多形黄。间变多形黄好发于年轻人跟儿童，大部分绝大部分在幕上，最常见是发生在颞叶，临床上常常导致癫痫，生长的部位比较表浅而且单发的多，囊性变或者囊变伴有结节是影像学的一个特点。间变多形黄基因学改变的大概有70%的BRAF-V600E基因突变，IDH是野生型的，它跟上皮样胶母是非常难以鉴别的。增加的亚型，还有一个弥漫中线胶质瘤，这个我们在后面病例回顾的时候再一并介绍。下面我们来介绍第二部分内容，我们病理医生在诊断胶质瘤的时候，在显微镜下主要看的内容是什么。中枢神经系统的肿瘤分级是有一到四级。这种分级的依据是主要是有两个方面，第一个那是镜下形态，另外一个那是临床进展，我们讲镜下形态的主要的参数包括三个方面，第一个是细胞的密度，第二个是细胞的异型性和核分裂像，第三个是微血管增生和坏死。我们要观察这几个参数，把它匹配到不同级别的星形细胞瘤当中，我们讲一级主要就是毛星和室管膜下巨与这几个参数关系不太大，他们有自己特征的结构。从II级说起，首先在密度上来讲轻到中度增加，核异形性轻到中度的时候，我们诊断为二级；如果是密度中到重度增加，然后细胞异型性中到重度而且出现核分裂的时候，可能要考虑间变，就是三级的胶质瘤，在胶质瘤的诊断当中，对核分裂出现的数量没有特别的要求。另外还有两个就是微血管增生的坏死，只要出现我们就诊断为四级就是胶母。镜下形态当中呢，我们还有一个构象是组织变性的改变，就是Rosenthal跟嗜酸性小体。这种改变常常出现在毛星里边。在组织学分级里面的还有一个问题要提出的，就是我们常常看见一个肿瘤，其实他在不同的区域是有不同级别的一些构象的，我们是参照它病变最严重的地方来定级的。因为那个地方才是反映肿瘤最真实的生物学行为。我们看第一个参数：密度。密度的变化是相对于正常白质的胶质结构来说的。我们看图一。正常的白质的胶质细胞的排列是比较规则、稀疏的。而且背景当中有比较丰富的致密的胶质纤维。我图2当中的密度轻度增加，细胞也没有什么异形性，排列还算规则，但他的背景只是变得明显疏松，他的原因可能有两个，第一个是肿瘤性的胶质细胞的正常的凸起是比较少或变短了，胶质显得比较稀疏，另外肿瘤常常合并水肿，影像中也可以看得到。这种水肿的会把胶质纤维给撑开，所以我们在镜下看的时候它就变得稀疏的背景。另外如图三还可以形成微囊。图二、图三这种构象，是我们常见的二级星形细胞瘤的形态学表现。第二个参数就是异形性和核分裂像，是一种渐变的特点，我们病理学中讲的间变得是指恶性肿瘤的细胞缺乏分化，代表了肿瘤更有侵袭性。间变型星形细胞瘤首先来看就是密度和增加，伴随出现了就是细胞的大小不一、异形性显著、核分裂多见。但是在核分裂的数量上没有做具体的要求和标准。再看另外两个参数，微血管增生和假栅栏状坏死。出现了微血管增生和假栅栏状坏死，我们就诊断为胶质母细胞瘤。我们看图一箭头所指的就是一个微血管增生，像一个肾小球样的血管内皮增生，这些增生的血管，那可以形成一排，像一堵墙一样，我们就称之为“血管墙”，就如图二。再出现假栅栏状坏死，这种坏死的周围会有肿瘤细胞像栅栏一样围绕坏死组织，这种构象的出现就诊断为四级的胶母。再来看另外一些变性的组织构象，就包括Rosenthal纤维和嗜酸酸性小体，还有的钙化跟粘液变。Rosenthal纤维和嗜酸酸性小体常常同时出现的，它是一种变性的胶质纤维，常出现在生长缓慢的肿瘤或者是胶质反应增生。比如说在毛细胞性星形细胞瘤、节细胞胶质瘤是比较常见的，还有血管病变导致的陈旧性出血，在出血周围的胶质也可以出现，或者是胶质囊肿的胶质周围也可以出现这种变性的胶质纤维。这个时候我们跟毛星鉴别起来困难，我们要综合临床、年龄、发病部位、影像学特点、基因学检测来综合判断。我们有好几个病例都是出现这种情况，不好诊断到底是一个胶质增生还是一个毛星的时候，都会邀请汪主任和外科医生跟我一块讨论后才签发。图二和图三就是钙化和粘液变性，图二的蓝色不规则物质就是钙化组织，常常见于少突、脉络丛组织、星形细胞瘤，这些没有特异性。包括粘液变性也是没有太多的特异性，当然最常见就是毛星，但是在DNET、少突、星形细胞瘤都可以出现的。我们说常用的免疫组化和分子检测，有部分是有相对应。常见的免疫组化那就包括IDH-1，ATRX、P53等等，还有基因检测最常见的也是。IDH、1P/19Q、TERT，MGNT等等，下面我们逐个介绍。第一个就是最常用的IDH和1p/19q。这两个检测，大家非常熟悉的IDH叫异柠檬酸脱氢酶。他的基因突变在成人弥漫性胶质瘤的早期发生，包括IDH1和IDH2的突变。免疫组化的IDH1 R132H的蛋白检测测可在百分之九十以上的IDH突变的患者当中的检测到阳性，因此免疫组化IDH1的检测，可以作为胶质瘤分型的重要依据。就是说IDH1阳性我们就诊断为突变型，如果是IDH1阴性我们基本上可以认为是IDH野生型的。1p/19q共缺失，是一个低级别胶质瘤预后良好和对化疗敏感的主要指标，如果是他同时具IDH突变的时候，那么我们就诊断少突胶质细胞瘤。其实1p/19q的共缺失，基本上都是伴随着IDH突变出现的，罕见IDH野生型的胶质瘤出现1p/19q的共缺失的。1p/19q基因共缺失是诊断少突胶质细胞里的必要条件，目前那1P/19Q检测方法，主要是FISH检测，还没有发现已知对应的蛋白检测项目。如果我们镜下看见是一个胶质瘤，那么我们就会进行IDH的检测，如果IDH阴性，我们就诊断为IDH野生型的星形细胞瘤。如果说IDH阳性，再