培养基无菌灌装验证- 方案

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目 录

1 概述………………………………………………………………………………..…………..3

1.1 本次验证关键生产工艺流程图………………………………………………………..…..4

1.2 验证原理………………………………………………………………………………..…..4

1.3 本次培养基模拟灌装验证涉及的生产线编号……………………………………..……..4

1.4 本次培养基模拟灌装验证计划验证批次数………………………………………..……..4

2 验证目的…………………………………………………………………………………..…..5

3 验证范围和实施时间…………………………………………………………………..……..5

4 验证小组和职责…………………………………………………………………………..…..5

4.1 验证小组………………………………………………………………………………..…..5

4.2各部门职责……………………………………………………………………………...…..6

5 风险评估分析表…………………………………………………………………………..…..7

6 本次验证实施的前提、验证项目的可接受标准以及验证实施前其他准备要求……..…..8

6.1 确保已完成下列验证和确认工作……………………………………………..……..8

6.2 确保以下文件已有草案或生效……………………………………………..………..9

6.3 验证可接受标准………………………………………………………………..……..9

6.4 验证实施前其他准备要求…………………………………………..…………....…10

6.5 配料……………………………………….………………………………….…...….10

6.6除菌过滤………………………………….……………………………………….….11

6.7 洗烘瓶………………...………………….………………………………….…….…11

6.8灌封………………...……………………..………………………………….…….…11

6.8.1 开展最差灌装条件的模拟试验..…………………..……………….…….…12

6.8.1.1 设备模拟维修试验………..…………………………………...….…12

6.8.1.2 模拟现场人员最大控制数..…………………………………...….…12

6.8.1.3 模拟灌装针/管调整、更换事件……………………………...….…12

6.8.1.4 模拟空瓶倒瓶、破瓶等故障事件……………..……………...….…12

6.8.1.5 模拟药液瓶破瓶事件……..…………………………………………12

6.8.1.6 模拟中控抽样处理的过程..…………………………………………13

6.8.2 灌装过程的中间控制..………………………………………………………13

6.8.2.1 人员表面微生物取样..………………………………………………13 TVP-X-X-X 共 33 页 第 2 页

6.8.2.2 沉降菌的动态监测..…………………………………………………13

6.8.2.3操作完成后对关键设备表面取样..…………………………….……13

6.8.3 所有进入无菌区人员均应登记进出时间..…………………………………13

6.9 灯检检查..……………………………………………………………………………13

6.10 培养..………………………………………………………..………………………13

6.11 培养基阳性对照试验..………………………………………..……………………14

7 可能的偏差或漏项的处理..…………………………………………………………………14

8 再验证周期..…………………………………………………………………………………15

9 附件..…………………………………………………………………………………………15

附件1《培训记录》..…………………………………….…..….…….…………………18

附件2《确认相关验证和确认工作》..………………….….….….….…………………19

附件3《确认相关文件》..………………………………………….……………………20

附件4《培养基信息确认表》..……………………………………….…………………21

附件5《悬浮粒子监测记录》..…………………………………….……………………22

附件6《浮游菌监测记录》..………………………………………………….…………23

附件7《TSB培养基过滤前微生物限度检查》..…………………………………………24

附件8《TSB培养基无菌性检查记录》..…………………………..……………………25

附件9《TSB培养基过滤后微生物生长试验》..…………………………………………26

附件10《沉降菌监测记录》..……………………………………………………………27

附件11《表面微生物监测记录》..………………………………………………………28

附件12《安瓿瓶无菌检查记录》..………………………………………………………29

附件13《人员进出无菌区登记台账》..…………………………………………………30

附件14《培养基灌封试验产品培养过程温湿度记录》..………………………………31

附件15《模拟灌封样品培养最终结果记录》..…………………………………………34

附件16《培养基微生物阳性对照培养结果》..…………………………………………37

附件17《培养基模拟灌装批生产记录》..…………………………….…………………40

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1 概述

按照化学药品注射剂技术指导原则以及2X0版GMP相关要求，最终灭菌小容量注射剂产品的灭菌工艺的F0值一般要求不小于8分钟（湿热灭菌），以便确保达到SAL≤10-6。但目前本公司小容量注射剂车间的部分产品[如XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX等]，其灭菌工艺无法达到F0≥8。此部分品种当时批准的注册工艺均是采用XXXXXXXXXXXXXXX的灭菌方法，以达到产品无菌保证要求。

按SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。为了进一步确保本公司生产的F0值＜8的产品质量安全，特决定对此类产品进行培养基模拟灌装验证试验，即无菌生产工艺可靠性验证。无菌生产工艺是目前制药领域中最难的工艺之一，而确保产品无菌是该工艺最大的难点。

实践证明，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。目前本公司正常生产的常规品种中（灭菌工艺F0值＜8），其中规格XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。经对上述不同规格产品进行质量风险评估后认为，本公司生产的XXXXXXXXXXX注射液其灌装时间最长，且其辅助灭菌的F0值最低。除此之外，XXXXX注射液配制用的原辅料最多，且投料先后顺序及原辅料相互反应都有严格要求，包括其配制过程的工艺控制要求也较高，如XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX，最终导致所需的配制操作时间最长，也是本次培养基模拟灌装验证选择其进行参照品种的原因。因此，本次验证将以培养基模拟XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX生产工艺，进行无菌灌装验证是最具代表性的。

1.1 本次验证关键生产工艺流程图

部门： 题目：培养基模拟灌装验证方案

编号：

起草人： 日期：

审阅：

日期： 审核：

日期： 批准：

日期： 执行：

日期： TVP-X-X-X 共 33 页 第 4 页

1.2 验证原理

将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查其微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证应进行菌种分析并深入调查细菌污染源，确认并解决可能造成失败的原因后，应重新进行相关验证工作。

1.3 本次培养基模拟灌装验证涉及的生产线编号

本公司目前共XXXXXXXXXXXXXXXXXXX。

1.4 本次培养基模拟灌装验证计划验证批次数

按2X0版GMP附录1要求，对该生产线进行培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。

2 验证目的

2.1 通过本次培养基模拟灌装验证，确认小容量注射剂洗灌封生产线XXX采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； X级背景 A级背景 一般区 干热灭菌 工器具清洗和灭菌 配 料 称 量

灯 检 灌 封 除菌过滤 安瓿的清洗 TVP-X-X-X 共 33 页 第 5 页

2.2 通过本次培养基模拟灌装验证，确认洁净区内无菌工艺操作相关人员培训及操作效果，进一步降低无菌操作人员的因不当操作引发的无菌风险；

2.3 通过本次培养基模拟灌装验证，确认该无菌灌装生产线符合现行GMP法规要求。

3 验证范围和实施时间

3.1 验证范围：本公司小容量注射剂洗灌封生产线XXX；

3.2 计划验证实施时间：计划于XXXXX底连续开展三个批次培养基模拟灌装验证。

4 验证小组和职责

4.1 验证小组

根据验证的内容和验证管理文件要求，特成立专门验证小组，该验证小组成员详见下表：

姓名 职务 职责

生产技术部总监 验证小组组长，负责验证文件的审阅和工作总体安排和实施，组织调查和处理验证过程中出现的异常情况

生产技术副部长 提供验证过程中相关技术支持，参与验证异常情况调查工作

工程部 负责车间设备、仪器检查，协助验证活动确保其顺利完成

车间主任 安排车间岗位人员配合验证工作的实施，对验证过程的异常情况进行协助调查。

车间工艺员 产品观察与统计、记录整理

配料岗位人员 负责配料操作和除菌过滤以及前处理清洁、灭菌操作并记录

洗瓶岗位人员 负责洗瓶和安瓿灭菌操作并记录

灌封岗位人员 负责灌封操作并记录

灯检岗位人员 负责灯检操作

维修员 负责验证过程中设备的维修工作，参与验证模拟维修活动

QX主管 负责验证相关检验工作和检验数据收集统计工作，参与验证过程异常情况调查工作，负责验证结束后培养基的灭活处理工作

QX副部长 负责验证文件的审核，协调验证相关检验工作，参与验证异常情况调查处理