慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究

综述慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究陈登榜,代吕霞,赖　雁(成都医学院临床技能中心,成都　610083) 【摘要】　抑郁症属于情感障碍性的常见疾病,并且其发病率不断的增加,已经严重影响了人类的健康和生活质量。

而慢性应激是抑郁症的主要发病诱因,慢性应激抑郁症模型被公认为是研究抑郁症的理想模型。

本文就慢性应激引起抑郁症的神经、内分泌机制作一综述。

【关键词】　慢性应激;抑郁症;神经;内分泌【中图分类号】R 318151 【文献标志码】AN eural and Endocr ine Mechanisms of Depression Induced by Chronic StressCHEN Deng -bang ,D AI L ü-xia ,LAI Y an(Training C en ter o f Clin ical Techniques ,Chengdu Medical Co llege ,Chengdu 610083,China )Abstract :Depress ion is a comm on disease o f emotional d is order.As the incidence of depression increases rapid ly ,it h as already badly affected the human li fe.Chronic stress is the primary inducemen t for depress ion.Chronic mild s tress model is a idea m odel for the s tudy of depress ion.A brief rev iew on neural and end ocrine mechanis ms o f depress ion induced by chronic stress was made in th is paper.K ey w or ds :chronic s tress;depress ion;neural ;endocrine收稿日期 修回日期　5作者简介　陈登榜(6　),男,湖北省十堰市人,硕士,助教,主要从事精神和神经生物方面的研究。

生命体内部环境的稳定是一个复杂的平衡过程的结果。

这个平衡过程受到各种内外因素的不断挑战,这些内外因素包括各种物理的或者心理的刺激,我们叫应激原。

而正常生命体内部环境趋向于稳定的趋势我们叫做内稳态。

相应的,我们把机体在内稳态受到威胁时,为了保持内部平衡产生的一系列适应性反应定义为应激。

适度的应激反应能动员机体非特异适应系统,提高对疾病的抵抗力,而严重或持久的应激则对健康不利,尤其是慢性应激不仅严重影响着人类的身心健康,诱发许多躯体或精神疾病,并参与机体衰老过程。

应激事件可以诱发抑郁症已经得到科学的证实,动物应激模型也被用于模拟抑郁症[1]。

应激和抑郁症之间的联系在很早以前就受到人们关注,特别是在临床水平。

长期暴露到应激性生活事件和抑郁症状的发生发展有密切的联系,这依赖于应激性生活事件的特征以及每个个体对应激事件的反应的心理特征。

应激事件导致神经化学方面的改变可能参与了抑郁障碍的发生,尤其神经内分泌、神经递质和神经可塑性的改变在抑郁障碍的发生中起到十分重要的作用[2]。

以下,我们将对近年来关于这些过程背后的神经、内分泌机制的研究做一综述。

1　应激和适应性反应应激的特征决定了适应性反应应该是急性的,因此,适应的必要作用就是保护机体不会产生系统的过度反应。

如果机体不能在应激结束时候终止反应或者如果暴露到慢性的、不可回避的应激环境中,那么持续的适应性反应可能导致病理生理的改变。

这些改变可能在不同症状中看到,或者与它们结合,可能导致各种障碍,比如各种心理障碍,慢性焦虑障碍以及抑郁症。

对应激的适应性反应的主要成员包括交感神经-肾上腺能-去甲肾上腺能(S N)和边缘系统下丘脑垂体肾上腺(L )系统。

S N 系统包括了肾上腺素(R )和去甲肾上腺素(N )的生物合成和释放,分别由自成都医学院学报JOUR NA L OF CHE NG DU MEDIC AL C OLLEG E2007年第2卷第3-4期2007-10-102007-11-0197-A ----HPA A A A主神经系统(A NS)的交感部分以及中枢神经系统(C NS)的蓝斑(N LC)核团控制。

L-HP A系统包含了边缘结构如扁桃体和海马,它们内部间以及和HP A轴间,分别有密切的联系。

S AN和L-HPA系统也参与了它们之间的正调节,它们中的一个系统的激活也包含了另一个的活化。

另外,应激系统也包含了其他的大脑区域,这些区域都有重要功能如信息的回收,评估过程,情感色彩的设定,反应策略的评估以及恰当的适应性反应的完成。

适应性反应的效果由应激原本身的特征,对其评估的过程以及产生应对策略的结果决定。

相应的,对负性应激存在两种反应模式:一种是主动模式,代表了防御反应,是在被察觉的威胁受到控制的条件下产生的有效的应对,主要以S A N系统的激活为特征。

相反,另一种是被动模式,代表了一个失败的反应,和不能察觉威胁从而不能控制的条件有关,不能应对,或者无助,主要以H PA系统的激活为特征。

因此,因为长期而强烈的暴露到一个可察觉的难以应对或者甚至没有控制能力的应激环境中,导致这个系统的长期激活伴随着系统的持续性活化以及血清皮质醇(C ORT)的持续性增高,将最终导致HP A轴的负反馈调节受损害[3、4]。

2　应激和边缘系统边缘系统包括扣带束、隔区、下丘脑、上丘脑、各种底丘脑核及基底节的一部分和中脑的前部,是与情感有关的大脑皮层互相联络的纤维或中继站[5]。

神经病理学和脑影像学研究发现许多抑郁症患者具有脑损害,这些脑损害能够引起神经细胞轴突侧支的增生、突触增殖和神经通路重组等神经末梢异常再分布。

精神刺激等各种致病因素引起的生理、生化效应使神经突触异常增生、突触间隙变窄以及神经递质分泌异常增多等病理性改变,导致神经信息形成异常和(或)神经信息在异常形成的折返迷路或异常旁路通道上传导,发生多种生理性和病理性神经传导阻滞,在临床上表现出各种类型的神经精神症状[6]。

当各种应激作用于人体时,机体内稳态失衡,而与情绪密切相关的边缘系统,尤其是海马和杏仁核结构最易受到损害,这可能与抑郁的发生有关。

R j[]经过对抑郁症患者尸检发现,海马区神经元大小明显减小,伴发着由神经元和胶质细胞的突起和突触构成神经纤维网的萎缩。

R j[]等认为下丘脑-垂体-肾上腺轴激活以后,促肾上腺皮质释放激素(CRH)表达增强,其作用于垂体靶细胞引起促肾上腺皮质激素水平上升,后者再作用于肾上腺皮质引起糖皮质激素(gluc ocorticoid,G C)升高。

G C主要靶区为海马,海马内G C受体是中枢神经系统内密度最高的部分,当海马受到长期、过量的G C攻击时,细胞内谷氨酸上升而发生中毒、损害,从而抑郁症患者产生认知障碍,动机低下等症状。

还有一些学者的观察与之类似[8],并认为这种损害即使在应激消失后仍能持续多年,最终导致海马容积减少,与此同时临床上其他的研究者也提出通过药物降低体内G C来治疗抑郁症的思路。

G olda pple[9]应用单光子发射计算机断层扫描(PET)检测抑郁症患者认知行为治疗前后局部脑葡萄糖代谢的变化,结果表明治疗后抑郁症患者海马和背侧扣带的代谢水平增加而背侧、腹侧和内侧前额皮质活动减弱;与帕罗西汀治疗后抑郁症患者前额皮质活动增强以及海马和扣带膝下的代谢减弱有明显的不同,从而认为认知行为治疗通过调节边缘系统和皮层区的某些特殊位点的功能来促进症状的改善,且边缘系统代谢的增强以及皮质代谢的减弱可以使我们更好地理解不同治疗策略的不同作用机制。

3　下丘脑-垂体-肾上腺系统下丘脑-垂体-肾上腺(HP A)轴作为神经内分泌免疫网络的枢纽,主要作用是维持人体内环境的稳定,对外界环境的刺激作出生理心理反应,以及适应环境的刺激。

应激反应时,HP A轴功能增强,往往会导致各种身心疾病[10]。

外界应激刺激作用于感觉器官,将刺激信息传递给大脑,再传递给中枢神经系统的下丘脑室旁核,刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)以及神经肽激素。

这种释放受到去甲肾上腺素(NE)的抑制性调节和5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(A ch)等神经递质兴奋性调节[11、12]。

肾上腺素减少时,HPA 轴功能增强。

5-H T、Ach减少时下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)释放减少,HP A轴功能降低,容易出现抑郁、自杀、各种慢性疼痛、强迫行为、焦虑惊恐发作、暴力冲动行为、嗜酒行为、人格障碍等。

5-HT、Ach增多时下丘脑CRF释放增多,轴功能增强。

下丘脑释放的RF及神经肽激素到围绕垂体的门脉毛细血管,通过垂体门脉系统到达脑垂体前叶的促肾上腺皮质区与受体结312成都医学院学报J.C　D　M　C200712(3-4) 陈登榜,等1慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究a k ow ska7a kowska7HPA C合,垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH),通过血液作用于外周器官肾上腺皮质,使其释放糖皮质激素(如考地松,氢化考地松、地塞米松等),对外界刺激作出反应。

从而影响人的愉快、抑郁、恐惧、紧张、愤怒、以及性、饥饿等情绪的表达。

糖皮质激素能够影响整个机体,是机体对应激适应的关键激素[13]。

作为对应激的反应,糖皮质激素表现了广泛的代谢效应,特别是为了适应应激而产生的能量的迅速动员。

因此,内分泌系统通过HP A 轴被C NS调控,两个系统的相互影响提供了一个思想和情感可能调节激素分泌的生理方式[14]。

然而,在慢性应激情况下,HP A轴可能失控,从而导致病理生理的改变,并可能发展成各种类型的精神障碍,比如焦虑障碍和重症抑郁。

4　小结应激是机体受到外界刺激后产生的非特异性适应反应,其主要的特征是下丘脑-垂体-肾上腺轴功能增强。

现代“应激”机制理论认为:应激是使人感到紧张的事件或环境刺激的外部刺激作用下,唤醒人体的内部心理状态。

人体内部对应激源出现解释性、情感性、防御性的应对,从而导致人体通过神经系统及激素系统对应激源产生生理与心理的联合唤醒反应。

其主要特征为机体受到内外环境刺激后发生交感肾上腺髓质及垂体-肾上腺皮质活性增强,如糖皮质激素分泌增多。

超过24h的持续或反复应激称为慢性应激,该状态起因于持久的应激源,主要伴有神经、内分泌、免疫和行为等变化[15]。

心理社会应激被普遍认为是多种临床综合症的重要激发因素,特别是焦虑症和情感性障碍。

就抑郁症而言,它表现出一系列的症状,包括精神症状比如抑郁情绪,快感缺乏,以及某些生物学改变。