CML的发现及其诊治历史

慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。

作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。

随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。

尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。

处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。

[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。

慢粒化疗方案白血病是一种由恶性白血病细胞克隆性增殖引起的血液恶性肿瘤。

而慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）作为一种慢性髓系增生性疾病，在白血病中占比较高的比例。

1990年，兰斯，Gerlinger等首次发现了CML患者出现的一种特殊染色体易位，即BCR-ABL融合基因的存在，这一发现引发了CML治疗的革命性变化。

随着分子生物学和分子遗传学的发展，针对BCR-ABL融合基因的分子靶向药物——酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）的应用改变了CML的治疗策略，不仅使CML的治疗从传统的放疗、化疗发展到分子靶向治疗，更实现了CML的长期生存。

慢粒化疗方案是指在治疗CML患者时，通过使用TKI药物来降低患者的病情进展和相关症状，从而达到控制疾病进展和保持患者生活质量的目的。

慢粒化疗方案通常包括以下几个步骤：1. 诊断和分期评估：对于怀疑患有CML的患者，应进行详细的临床检查和实验室检验，包括血液学、骨髓学、染色体分析等。

通过这些检查，能够明确患者的诊断和疾病分期，从而制定相应的治疗方案。

2. 初次治疗：对于CML的初次治疗，通常选择使用第一代或第二代TKI药物。

其中，伊马替尼（Imatinib）是第一代TKI药物，它通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激酶活性，从而抑制白血病细胞的增殖。

尼洛替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）则是第二代TKI药物，相比于伊马替尼，它们具有更高的疗效和更强的抑制作用。

3. 疗效评估和调整治疗方案：在慢粒化疗方案中，需要根据患者的疗效评估结果来调整治疗方案。

疗效评估主要通过监测患者的血液学和分子生物学指标来进行，例如血象、骨髓象和BCR-ABL基因检测等。

根据评估结果，可以决定是否继续使用当前的治疗药物，或者转换为其他的TKI药物。

4. 治疗延续期管理：在确定有效的TKI治疗方案后，患者需要接受长期的治疗延续期管理。

费城染色体的命名1.引言1.1 概述费城染色体是一种异常染色体，最早于1960年被费城儿童医院的艾贝尔斯和米特尔曼两位科学家发现。

这种染色体异常与一种名为慢性髓性白血病（CML）的血液疾病密切相关。

费城染色体的命名是为了描述其在细胞遗传学中的特征，即在第22对染色体的长臂（q臂）与第9对染色体的短臂（p臂）间的一种互换。

这种互换导致第9号染色体的一部分与第22号染色体的一部分连接在一起，形成了一个新的染色体结构。

因此，这种异常被称为费城染色体。

费城染色体命名的规则基于其被发现的地点，即费城。

这是由于艾贝尔斯和米特尔曼两位科学家在费城进行了对这种异常染色体的详细研究，并且第一次将这一现象与慢性髓性白血病联系起来。

费城染色体的命名规则是一个重要的科学标准，用于确定和描述这种特殊异常染色体的存在。

通过命名规则，科学界能够在相关研究和临床实践中准确地使用和参考费城染色体这一术语。

本文的目的是介绍费城染色体的命名以及其重要性和影响。

在接下来的章节中，我们将探讨费城染色体的发现历程以及命名规则的具体细节，同时也将讨论费城染色体命名在遗传学和医学领域中的重要作用。

1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章分为引言、正文和结论三个部分，分别介绍费城染色体的命名相关内容。

引言部分概述了文章的主题，即费城染色体的命名。

首先，介绍了费城染色体的概念和背景信息，解释了它在遗传学和肿瘤学中的重要性。

然后，说明了本文关注的问题，即费城染色体的命名。

最后，概述了文章的结构，简要提及了正文部分将讨论的主要内容。

正文部分分为两个主要部分：费城染色体的发现和费城染色体的命名规则。

在“费城染色体的发现”部分，将详细介绍费城染色体的历史背景、相关科学家的贡献以及相关实验和研究的发现过程。

在“费城染色体的命名规则”部分，将探讨费城染色体的命名标准和规则，包括命名的依据和命名的具体方法。

这部分将解释为什么费城染色体被命名为“费城染色体”，以及可能存在的其他命名候选。

慢性粒细胞白血病（CML）的诊断和治疗陈宝安主任医师教授东南大学附属中大医院血液科【疾病简介】慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种以外周血中性粒细胞增高并出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高和脾肿大为特征、起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。

本病开始为持续时间较长的慢性期(chronic phase，CP)进而进入时间较短的加速期(accelerate phase, AP)最终演变为急变期(blastic phase, BP)。

白血病细胞有特征性t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成Ph染色体。

电离辐射可以使CML发生率增高。

CML的年发病率约为1/100,000人口，约占成人白血病的15%～20%，男性：女性约为1.4:1。

CML的发病基础是t (9;22)(q34;q11)染色体易位导致位于9q34断裂区的ABL基因与22q11断裂区的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，后者具有极高的蛋白酪氨酸激酶活性，通过改变一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径，如通过激活参与细胞增殖和分化调控的 Ras信号途径，使祖细胞数量增多，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不断扩增。

BCR-ABL的另一种作用机制是通过干扰β1整合素的功能导致CML细胞的细胞粘附功能缺陷，使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。

此外，BCR-ABL通过抑制细胞凋亡可导致髓系细胞不断扩增。

约20％～40%的CML患者确诊时无症状，由查体检查血常规而得以发现。

常见表现有疲劳、劳动力减低、腹部不适和胃部饱胀、体重减轻和多汗。

在进入急变期后一般状况明显变差，伴有严重贫血、血小板减少和显著脾脏肿大的相关症状。

随着治疗方法的进步，现今本病患者的中位生存期已达5～7年。

【诊断要点】CML慢性期诊断不困难。

根据临床表现，凡有不明原因的持续性白细胞数增高、有典型的血象与骨髓象变化、中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低或呈阴性、脾脏肿大、骨髓细胞Ph染色体和/或BCR/ABL融合基因阳性，诊断即可确定。

费城染色体的故事
费城染色体（Philadelphia chromosome）是医学遗传学领域一个标志性发现，它与慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）的发病机制密切相关。

这一名称来源于1960年两位科学家在宾夕法尼亚州费城的研究工作，他们是Peter Nowell和David Hungerford。

故事始于他们对CML患者血液样本中的染色体进行研究时，发现了一个异常的现象：患者的22号染色体的一部分与9号染色体的部分区域发生了交换，形成了一种独特的染色体结构变异，即所谓的“染色体易位”。

具体来说，是9号染色体长臂上的ABL原癌基因与22号染色体长臂上的BCR基因发生断裂后重新连接在一起，形成了BCR-ABL融合基因。

这个BCR-ABL融合基因编码出的蛋白质具有异常高的酪氨酸激酶活性，这导致了细胞增殖信号通路的持续激活，即使在没有正常生长因子刺激的情况下，受此影响的细胞也会无控制地增殖和分化，从而引发了CML的发生和发展。

随后的研究进一步证明了这一染色体改变是CML的根本原因，并且针对这一突变开发出了治疗CML的靶向药物，其中最为著名的便是伊马替尼（Imatinib，商品名为格列卫/Gleevec），这种药物能够有效地抑制BCR-ABL 融合蛋白的活性，从而改善甚至治愈CML患者的生命质量。

格列卫因此被誉为抗癌药物历史上的一个重要里程碑，其研发和应用的故事也被改编成了电影《我不是药神》。