第六章 紫杉醇生产工艺

紫杉醇的全合成1. 引言紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，广泛用于治疗多种癌症，如卵巢癌、乳腺癌和肺癌等。

由于其药效显著，紫杉醇的全合成一直是有机化学领域的研究热点之一。

本文将介绍紫杉醇的全合成方法及其反应机理。

2. 紫杉醇的结构与活性紫杉醇分子式为C47H51NO14，是一种天然产物，存在于太平洋西北地区的一种树木——云杉（Taxus brevifolia）。

它具有复杂的三环结构和多个手性中心，这使得它的全合成变得非常具有挑战性。

紫杉醇在体内通过与微管蛋白结合，干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而抑制了肿瘤细胞的生长。

由于其卓越的抗肿瘤活性和广谱性，紫杉醇被广泛应用于临床治疗。

3. 紫杉醇的全合成方法紫杉醇的全合成主要包括两种方法：天然产物提取和人工全合成。

天然产物提取是从云杉树皮中提取紫杉醇，然后经过一系列的分离纯化步骤得到纯品。

但由于云杉生长缓慢且含量较低，这种方法无法满足大规模生产的需求。

人工全合成是通过有机合成化学家们设计并优化一系列反应路径，从简单的起始原料开始，逐步构建紫杉醇的结构。

虽然人工全合成需要多步反应且较为复杂，但它具有高效、可控性强等优点，可以满足大规模生产和结构修饰的需求。

以下将详细介绍几种常用的人工全合成方法：3.1 萘环法萘环法是最早被用于紫杉醇全合成的方法之一。

该方法以苯甲酸（cinnamic acid）为起始原料，经过多步反应构建出萘环结构，并最终与其他碳源进行偶联形成紫杉醇。

3.2 侧链合成法侧链合成法是另一种常用的紫杉醇全合成方法。

该方法以简单的起始原料，通过多步反应逐步引入紫杉醇的侧链结构，并最终形成目标分子。

3.3 环内酯化法环内酯化法是近年来被广泛应用于紫杉醇全合成的方法。

该方法以环内酯为中间体，通过多步反应进行结构修饰，最终得到紫杉醇。

4. 反应机理紫杉醇的全合成涉及多种有机反应，其中一些关键反应包括羟基保护、手性诱导、碳碳键形成等。

紫杉醇的合成紫杉醇的合成一、紫杉醇简介紫杉醇（Paclitaxel），又称为紫杉碱（Taxol），是一种有效的抗癌药物，具有强烈的抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的生长和分裂，是一种非常重要的化学治疗药物。

紫杉醇是一种非细胞膜透性的树脂，有很高的稳定性，广泛用于抗癌治疗、抗病毒以及抗菌药物等多种用途。

二、紫杉醇的合成原理紫杉醇是由多酚类烷酸衍生物（Taxus Baccata）中的紫杉醇类物质合成而来的，它是一种非细胞膜透性的树脂，可以通过稳定和耐受被吸收，具有很高的稳定性。

紫杉醇的合成一般是采用环化、氧化、酯化等多步反应进行，将各种原料进行反应后，用过滤、萃取、分离等技术对反应物进行精炼，最后得到紫杉醇最终产品。

三、紫杉醇的合成过程1. 紫杉酸法合成紫杉酸（taxa-olide）是紫杉醇的中间体，先将紫杉酸利用有机合成的方法合成出来，然后经氧化、酯化反应，可以得到紫杉醇，即Taxol。

2. 根木素法合成根木素（Taxusin）是紫杉醇的起始原料，将根木素经过环化、氧化、酯化等反应可以得到紫杉醇中间体紫杉酸，然后经氧化、酯化反应可以制备出紫杉醇，也可以节省原料成本。

3. 甲酰胺法合成甲酰胺（Acetamide）是紫杉醇的中间体，将甲酰胺经过环化、氧化、酯化等反应，可以得到紫杉醇，即Taxol。

四、紫杉醇的应用1. 抗癌治疗紫杉醇是一种强效的抗癌药物，可用于治疗乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤，其作用机制大概有几个方面，一是抑制癌细胞凋亡，使癌细胞不易死亡；二是抑制细胞分裂、增殖，使癌细胞不易生长繁殖。

2. 抗病毒紫杉醇也可以用于抗病毒，它可以抑制病毒的复制，阻断病毒蛋白的合成，从而达到抑制病毒的作用，对抗病毒性疾病有一定的效果。

3. 抗菌药物紫杉醇也可以用于抗菌药物，它可以抑制细菌的生长，并具有抗菌作用，在药物治疗中也具有重要的应用。

第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯] ，英文化学名称为13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-benmethyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate。

紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。

分子中有11个手性中心和多个取代基团。

分子式为C47H51NO14，分子量为853.92，元素百分比为C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。

紫杉醇难溶于水，易溶于甲醇、二氯甲烷和乙氰等有机溶剂。

图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是在开展紫杉醇半合成研究过程中发现的一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。

多烯紫杉醇的化学名称是5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,10β,13α-六羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2′R,3′S) -N-叔丁氧羰基-3′-苯基异丝氨酸酯]·三水合物，英文化学名称为-13-[(2′R,3′S) -N-carboxyl-3′-phenylisoserine, N-tertbutyl ester, 13-ester with 5β,20-epoxyl-1β,2α,4α,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one-4-acetate-2-benzoate,trihydrate 。

紫杉醇的合成（综述）化学与化工学院 化学101 201008040127 张国文摘要:简要介绍紫杉醇的性质，药性以及几种化学全合成方法。

关键字：抗癌药 紫杉醇 全合成法紫杉醇（paclitaxel ）：分子式:C 47H 51O 14N,分子量:853.906g/mol,半衰期：5.8h 。

结构式：NHOOOO系统名：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R ，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 俗名（别名）：红豆杉醇，紫醇，特素，紫烷素，路泰，泰素等。

发现史：是由美国北卡罗纳州三角研究所的wall博士和wani博士于1967年发现的。

物理性质：白色结晶体粉末，无臭，无味，不溶于水，易溶于氯仿，丙酮等有机溶剂。

用途：抗癌新药，它对难治的晚期的转移性卵巢癌或乳腺癌有良好的抗癌活性，对小细胞和非小细胞癌，恶性黑色素癌，头颈部癌等也有一定活性。

作用机理为促使细胞内形成稳定的微管束，以干扰细胞周期后的G2有丝分裂。

并抑制细胞复制，主要用于治疗晚期卵巢癌和乳腺癌，也用于治疗鳞状细胞癌，头颈部癌和黑色素癌。

药物需求概况：据生物谷网页报道：紫杉醇（包括紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂）2 006年全球销售额为37亿美元，位居抗癌药之首。

另据统计目前紫杉醇的年需求量为600K g,而目前世界年产量为300Kg。

故紫杉醇药物原料目前市场是明显的供不应求。

合成路线： 1.生物合成2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇3.有机化学合成有机合成方法：紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。

其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。

先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。

经20多年的努力,于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。

紫杉醇的人工合成方法:1 植物组织培养植物组织培养利用植物细胞全能性，可利用红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、假种皮、胚等作为外植体进行培养，从而形成大量的提取原料。

目前国内外有很多报道，取得了显著成果。

2 微生物生产Stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌（Taxomyces andreanae）可以在特定的培养基中产生紫杉醇及其相关经合物，但由于目前产量极低，还未能在生产中得到应用。

通过改变培养条件和应用重组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。

由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，人们利用发根农杆菌（Agrobacterium rhizogenes）侵染红豆杉植物外植体诱导生根，通过此培养系统进行紫杉醇生产的尝试，因为这一培养系统无需外援激素、发根生产迅速、遗传性状稳定而受到重视。

积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物，从微生物的合成途径中定位关键酶和克隆相关基因，将比对植物的研究有更大的意义。

3 使用生物工程法来合成利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是使用生物工程手段，培育、筛选出可大量产生紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩充培养，实现在培养基里“无限制地”生产紫杉醇，而无须再去砍伐自然界已所剩无几的红豆杉树。

实例目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种，命名为HQD33，然后利用化学、物理等多种方法多次诱变、优化其基因结构，再利用生物工程的手段进行处理，最终培育构建出在每升培养液中可产出448.52微克紫杉醇的高产菌株。

4 人工半合成为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采集紫杉树树皮造成资源破坏，应将目标瞄向了利用可再生资源进行紫杉醇的生产。

百时美施贵宝公司在充分保证泰素产品质量的前提下，1994年，他们成功地利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇。

其半合成生产方法获得了美国FDA 的批准。

从此，太平洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的持续生产供应也得到了保障。

微生物发酵生产紫杉醇产品介绍及社会价值：紫杉醇是一种二萜类衍生物，是当前公认的广谱、活性强的抗癌药物之一⋯。

紫杉醇最早是wanj等于1971年从短枝红豆杉(7Ikusbreviifolia)树皮中分离得到的。

随后，schiff等证实紫杉醇具有独特的抗癌机制。

随着紫杉醇的临床应用，对其研究也逐渐深入，其主要抗癌机制为抑制肿瘤细胞的微管(Microtllbules)合成，以阻断细胞分裂，致使肿瘤体积逐渐缩小；紫杉醇还可诱导细胞凋亡，另外还有类似脂多糖(IPS)的作用，可调节机体的免疫功能。

目前国际市场上的紫杉醇仍依靠从红豆杉树皮提取及半合成，迄今为止尚未见有第三种形式形成大规模工业化生产的报道。

紫杉醇的工业生产受到了原料和技术两方面的制约，短期内难以突破。

为了解决红豆杉资源短缺与紫杉醇需求量的日益增加的矛盾，人们对生产紫杉醇进行了多方面的研究，包括化学全合成、红豆杉细胞培养及微生物发酵。

微生物发酵法生产紫杉醇因具有明显优势，其研究和开发越来越受到国内外研究学者的广泛关注。

这里提出一种运用基因工程，代谢工程，发酵工程结合的方法生产紫杉醇，该法首先将杉醇纯合成基因克隆至大肠杆菌，让其高产紫杉二烯，再把它流加至高产紫杉醇酵母的发酵罐中，运用代谢工程手段生产紫杉醇。

创新点：运用克隆方法，将合成紫杉二烯的代谢过程酶的结构基因，以及调控系列克隆至大肠杆菌，让其表达，此过程刚被Parayil Kumaran Ajikumar及其同事实现，而运用代谢工程手段让高产紫杉醇酵母利用紫杉二烯这个前体高产紫杉醇，这是没尝试但可行的。

国内外研究：1、分离菌种：最早stierle和strobel等在短叶红豆杉的枝条上分离到一种内生真菌，能够产生紫杉醇，定名为安德列亚霉。

此后，各国学者纷纷开展产紫杉醇内生真菌的分离工作，陆续从西藏红豆杉、云南红豆杉、东北红豆杉、欧洲红豆杉、中国红豆杉中分离到产紫杉醇的内生真菌，其宿主植物几乎涉及红豆杉属的各个种。

第六章紫杉醇的生产工艺6.1 概述6.1.1 紫杉醇类药物1、紫杉醇紫杉醇（Paclitaxel，Taxol®）的化学名称为5β,20-环氧-1β,2α,4α,7β,13α-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-[(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]。

紫杉醇具有复杂的化学结构，属三环二萜类化合物，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成（图6－1）。

分子中有11个手性中心和多个取代基团。

图6－1 紫杉醇的化学结构2、多烯紫杉醇多烯紫杉醇（多西他赛，Docetaxel，Taxotere®，图6－2）是一种紫杉醇类似物，两者仅在母环10位和侧链上3'位上的取代基略有不同。

3、临床应用紫杉醇被誉为是随机筛选药物的成功范例。

紫杉醇具有独特的抗癌机制，其作用靶点是有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。

紫杉醇与β微管蛋白N端第31位氨基酸和217－231位结合，能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，将细胞周期阻断于G2/M期，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。

多烯紫杉醇与紫杉醇有相同的作用机制，但抑制微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力是紫杉醇的两倍。

紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。

1998年和1999年，FDA又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。

2004年FDA批准白蛋白修饰的紫杉醇，降低毒性，提高疗效。

6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线1、天然提取工艺路线紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属（Taxus）植物的树皮中分离得到。

2、生物合成工艺目前，已有前体饲喂、添加诱导子、两相培养等技术在红豆杉细胞培养中相继使用。

在进一步研究紫杉醇的生物合成途径与调控、规模反应器放大规律的基础上，提高生产率，增加经济可行性，使得细胞培养过程被认为是相当有潜力的路线。

⒉紫杉醇的分离工艺红豆杉针叶、树皮、根的采集原料的干燥及研磨初级萃取次级萃取水相（含键合相）有机相色谱纯化纯品紫杉醇图11-4紫杉醇分离纯化工艺紫杉醇的分离纯化工作开展较早，最早的分离巩义市1966年采用400根试管的逆流分配色谱法，从12g太平洋红豆杉树皮中提取了少量紫杉醇，历时两年，这种工艺十分琐碎，收率极低。

随着相关科学技术的不断发展，分离工艺也获得了很大的改进。

一般来说，紫杉醇的分离工艺可以分为粗提和纯化两个阶段，分离纯化过程可用图11-4表示。

⒊紫杉醇粗提工艺粗提阶段的目的在于从原料液中尽可能多的提取目标产物，所得到的物料在进行后续的提纯直至获得纯品。

粗提过程中初级萃取和次级萃取所采用的溶剂不同可以导致除去杂质不同，不同时期研究者对这两个过程的研究结果列于表11-5中。

目前用于提取紫杉醇的最普遍的初级萃取剂是乙醇（甲醇）和水，采用95:5的甲醇和二氯甲烷的混合物，萃取时间35～60min；采用纯甲醇，所需萃取时间则为16～48h。

在大多数情况下还需对甲醇初级萃取物进行次级萃取。

一般是在初级萃取物中加入二氯甲烷和水的混合物，即液-液萃取，该方法可以有效地除去萃取液中50％（质量比）的非紫杉醇烷类物质。

如果采用一个较为复杂的分离体系，发现所有的紫杉醇都在氯仿相中。

次级萃取除了可采用各种有机溶剂进行液-液萃取外，还可以采用固相浸取法和超临界流体萃取法。

这两种方法的共同特点是有机溶剂用量少，减少了环境的污染。

若用枝叶为原料，由于枝叶特别是枝叶中含有许多色素和蜡质，无疑将大大增加紫杉醇的提取分离难度。

这要求首先在甲醇粗提取物中加入低极性溶剂如正已烷以除去此物质，该法可除去红豆杉枝叶中多达72%的可溶于正已烷的杂质。

五、正相色谱过程为核心的紫杉醇分离纯化工艺正相色谱是紫杉醇分离纯化工艺中普遍采用的方法，在早期紫杉醇分离纯化的研究中占有主导地位，至今仍在广泛应用。

在紫杉醇分离纯化过程中，正相色谱的突出优点是固定相价格廉价，用普通的硅胶即可，而且洗脱用流动相多为挥发性很强的有机溶剂，溶剂回收简单、能耗低。

人工合成紫杉醇
人工合成紫杉醇的方法主要包括以下步骤：
1.从植物中提取或制备紫杉醇前体。

2.将紫杉醇前体转化为紫杉醇。

3.对紫杉醇进行纯化和结晶。

4.对纯化后的紫杉醇进行质量检测和控制。

其中，从植物中提取或制备紫杉醇前体的方法包括从短叶紫杉树皮中提取、从其他植物中提取或通过微生物发酵制备等。

将紫杉醇前体转化为紫杉醇的方法包括化学合成、生物转化等方法。

对紫杉醇进行纯化和结晶的方法包括重结晶、色谱分离、膜分离等。

对纯化后的紫杉醇进行质量检测和控制的方法包括化学分析、光谱分析、质谱分析等。

总之，人工合成紫杉醇的方法是一个相对复杂的过程，需要综合考虑多个因素，包括前体的来源、制备方法、转化方法、纯化和结晶方法、质量检测和控制方法等。

在实际操作中，需要选择合适的方法和技术手段，以确保获得高质量的紫杉醇。

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